Журнал «Актуальная инфектология» Том 8, №4, 2020

1. Тягар пневмококової інфекції в Україні

Streptococcus pneumoniae є причиною понад 318 000 смертей на рік серед дітей віком 1–59 місяців у всьому світі [1]. До впровадження пневмококової вакцини з пневмококом було пов’язано 14,5 млн загальних захворювань і 735 000 випадків смерті дітей, що поставило цю грампозитивну бактерію в число найбільш небезпечних убивць дітей віком до 5 років [2].

Пневмокок є причиною інвазивних інфекцій — септицемії, пневмонії, менінгіту, а також неінвазивних захворювань — середнього отиту, синуситів, бронхіту та багатьох інших.

У 2017 році в Європейському Союзі було зареєстровано 23 886 підтверджених випадків інвазивного пневмококового захворювання (ІПЗ). Показники захворюваності були найвищими у віці 65 років і старше (18,9 випадку на 100 000 населення), потім ідуть діти віком до одного року (14,5 випадку на 100 000 населення). Серед 10 006 випадків ІПЗ з відомим результатом (42 %) у 2017 році 1548 (15 %) мали летальний кінець [3].

Інвазивні захворювання в структурі малюкової смертності в Україні посідають провідне місце. У 2018 році від септицемії померло 20 дітей віком до 1 року (0,6 на 10 тис. живонароджених), від пневмонії — 60 (1,7 на 10 тис. живонароджених), від менінгіту — 9 (0,3 на 10 тис. живонароджених), тобто від інвазивних хвороб померло 89 дітей до одного року (дані Держстату України).

Пневмонія є основною причиною смерті від інфекційних захворювань у дітей до 5 років. За даними ВООЗ, у 2015 р. пневмонія в Україні забрала життя 331 дитини віком до п’яти років, посівши третє місце серед причин смерті в цій віковій категорії. Згідно з даними низки досліджень, Streptococcus pneumoniaе є найбільш поширеним бактеріальним збудником, який викликає пневмонію в дітей віком до 5 років і може бути відповідальним за ≈ 30 % усіх випадків пневмоній [4].

Тобто у 2015 році мінімум 100 дітей віком до п’яти років померли в Україні саме від пневмококової пневмонії.

Кількість летальних випадків унаслідок пневмонії в Україні протягом 2018 року зросла на 23,87 % порівняно з 2017 роком — до 6101. За даними Держстату, у 2018 році в Україні, зокрема, було зареєстровано смертей: 23 — від вірусної пневмонії, 919 — від бактеріальних пневмоній, а також 5095 — від пневмоній, збудник яких не був уточнений. Пневмонія сьогодні: кожні три дні в Україні від пневмонії помирає одна дитина віком до 4 років.

За даними служби статистики, до початку карантину з приводу Covid-19 в Україні щомісяця від хвороб дихальних шляхів помирало близько тисячі людей, з них близько 500 — через гострі респіраторні вірусні інфекції та пневмонії. Так, за даними Держстату, від грипу та пневмонії в січні 2020 року померла 621 особа. У 2019 році від цих хвороб в Україні у січні померли 908 осіб. При цьому, як свідчать дані Держстату за 2019 рік, смертність від пневмонії перевищувала смертність від грипу в 111 разів.

Існують труднощі у встановленні етіології інвазивних захворювань. Для встановлення збудника пневмонії необхідно робити посів крові на стерильність, який у рутинній діагностичній практиці майже не застосовується. Використання недостатньо якісних середовищ для вирощування пневмокока, відсутність можливості застосовувати найбільш інформативні методики, такі як детекція антигенів у реакції латекс-аглютинації, виявлення нуклеїнових кислот пневмокока за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), призводить до отримання занижених даних щодо частоти пневмококової інфекції. Своєчасна діагностика й правильна оцінка пневмококової інфекції залишаються величезною проблемою навіть за наявності високого рівня ресурсів, і це може привести до відстроченого або субоптимального лікування пацієнтів і недооцінки тягаря захворювання [5].

Найбільш доступним матеріалом для дослідження збудника є ліквор. Єдине дослідження, що дало змогу отримати реальні дані про частоту пневмококових менінгітів, було проведене за технічної підтримки PATH у 2002–2004 роках у дітей віком до 5 років у місті Києві [6]. В Україні у 2002–2004 рр. були проведені дослідження з вивчення частоти й етіології гнійних менінгітів у київській популяції дітей віком до 5 років. Ці популяційні дослідження були підтримані американською організацією PATH, щоб можна було екстраполювати отримані дані на інші регіони України й сусідні країни. Усі лікарні, у які могли госпіталізуватися київські діти з підозрою на менінгіт (їх у Києві чотири), були оснащені сучасними середовищами для вирощування культур, транспортними середо–вищами. Для верифікації збудника застосовувалися методи латекс-аглютинації і ПЛР. У 2002 році, коли була найбільша розшифровка етіології менінгітів, у київській популяції дітей віком до 5 років частота пневмококових менінгітів становила 11,3 випадку на 100 000 дітей віком до 5 років. Для порівняння: у 1999 р. до дослідження PATH частота пневмококових менінгітів за пасивним епіднаглядом була 0,9 на 100 тис. Середня частота пневмококових менінгітів у країнах Західної Європи серед дітей віком до 2 років становила 8,7 випадку на 100 тис. дитячого населення [7]. У CША до впровадження в медичну практику кон’югованої пневмококової вакцини частота пневмококових менінгітів у дітей віком до 2 років становила 10,2 випадку на 100 тис. дітей [8].

В Україні летальність від бактеріальних менінгітів найвища в дітей віком 0–1 міс. — 52,17 %, у дітей 1–12 місяців вона становить 21,71 %, 1–3 роки — 5,88 % [9].

Результати популяційних досліджень можна екстраполювати на інші регіони й Україну в цілому. Знаючи кількість дітей до 5 років в Україні, а це приблизно 2 500 000 (1 431 595 — у 2018 р.), можна підрахувати щорічну кількість пневмококових менінгітів. Тобто в Україні в дітей віком до 5 років може бути від 156 до 282 випадків пневмококових менінгітів щорічно.

Якщо взяти для розрахунків частоту інвазивних пневмококових захворювань у дітей віком до 5 років і співвідношення пневмококових менінгітів і пневмококових пневмоній, що становить 1 : 2,3, як це наведено у звіті ВООЗ за 2017 рік у країнах ЄС [10], то частота пневмококових пневмоній в Україні становитиме в цій віковій групі 391 (170 × 2,3 = 391) випадок щорічно, а загальна кількість ІПЗ становитиме 918 (170 × 5,4 = 918) випадків щорічно (64,1 на 100 тисяч дітей до 5 років при загальній кількості дітей до 5 років 1 431 595 у 2018 р.).

Серотиповий склад ліквору дітей віком до 5 років, хворих на пневмококовий менінгіт, з трьох дозорних областей України було досліджено в рамках програми ВООЗ (бактеріологічна референс-лабораторія ЦГЗ МОЗ України).

Серед серотипів, які виділялися з ліквору дітей віком до 5 років, хворих на пневмококовий менінгіт, майже 80 % (79,4 %) були такими, що входять до складу пневмококової кон’югованої вакцини (ПКВ) 13. Найчастіше виділялися серотипи 23F, 19F, 18, 14, 6A/B і 4, високоінвазивний штам — 6А/В. У 2014 році тільки 20,6 % невакцинальних серотипів пневмококів були причиною менінгіту в дітей [11]. У країнах ЄС після введення ПКВ у 2013–2017 роках зросла частота невакцинних штамів пневмококів при ІПЗ у дітей до 5 років — із 63 до 76 %, тобто на 13 % [12]. Якщо гіпотетично припустити таку зміну в серотипах без вакцинації в Україні, то при менінгітах вакцинальні серотипи ще будуть актуальними в 66 % випадків. Тому навіть при такій гіпотетичній ситуації можна очікувати зниження пневмококових менінгітів на 66 % при введенні універсальної вакцинації проти пневмокока.

Отже, інвазивні пневмококові хвороби в Україні мають велику поширеність і відзначаються високою смертністю, особливо в дітей до 5 років, що покладає значний тягар на систему охорони здоров’я.

2. Пневмококова колонізація

Пневмококова колонізація є необхідною передумовою передачі й розвитку пневмококової інфекції. Глобальна поширеність колонізації S.pneumoniae до введення вакцинації оцінюється від 10 до 85 % у дітей < 5 років і від 4 до 45 % — у дорослих [13–15].

В Україні у 2012 році було проведено дослідження носоглоткового носійства пневмококів у здорових дітей. Бралися так звані мазки із зіву в здорових дітей віком до 2 років у двох поліклініках міста –Києва. З 264 узятих зразків Str.pneumoniae був виділений лише в 4,5 % [16].

У 2013–2014 рр. було проведено масштабне дослідження назофарингеального носійства пневмокока в 1000 здорових дітей віком від 6 місяців до 5 років із 46 населених пунктів України: 26 міст/смт, 20 сіл, 3 будинки дитини. Особливістю дослідження було отримання зразків з носоглотки шляхом глибокого мазка, тобто з місця локалізації S.pneumoniae при носійстві. Медичні сестри, які брали участь у дослідженні, пройшли спеціальний тренінг. Для визначення S.pneumoniae використовувався культуральний метод і ПЛР. Культуральним методом виявлено носійство пневмокока у 21,7 % здорових дітей перших 5 років життя, методом ПЛР — у 54,7 % [17]. Соціальна активність дітей істотно впливає на частоту назофарингеального носійства пневмокока [15]. У 95,6 % обстежених із будинків дитини визначено назофарингеальне носійство S.pneumoniae [17].

S.pneumoniae, як відомо, має капсулу, і за її антигенами розрізняють 90 серотипів. Сучасні кон’ю–говані вакцини проти пневмокока містять поки що не більше ніж 13 антигенних серотипів. Тому важливо знати, які серотипи пневмокока циркулюють у країні й наскільки буде ефективною вакцинація. В Україні проведено єдине дослідження із серотипування пневмококів, виділених при назофарингеальному носійстві в здорових дітей до 5-річного віку у 2013–2014 рр. (n = 240) [18]. Безкапсульні штами пневмокока при носійстві визначалися у 12,5 % осіб. Серед капсульних серотипів вакцинальні серотипи пневмокока визначалися при носійстві в «домашніх» дітей у 51,2 % випадків. Найбільш частими були серотипи 6А/В (14,2 %), 19F (13,8 %) і 14 (10,4 %). Майже в 50 % (47,5 %) «домашніх» дітей була колонізація інвазивними серотипами (що викликали менінгіт). Серед вихованців будинків дитини при назофарингеальному носійстві пневмокока у 87,7 % визначалися вакцинальні серотипи. Переважав серотип 19F (59,6 %), за ним — 6А/В (19,3 %), причому в 68,5 % була колонізація інвазивними серотипами [17].

У період формування резистентності збудників інфекцій до антибіотиків усе частіше виникають проблеми в лікуванні. Відомо, що саме назофарингеальне носійство є основним місцем селекції резистентних штамів. У 2013–2014 рр. були перевірені щодо резистентності до антибіотиків ізоляти пневмококів (n = 180), виділені з носоглотки здорових дітей віком до 5 років із 46 населених пунктів України. Використовувалися сучасні методики визначення чутливості пневмококів до антибіотиків: метод серійних розведень з визначенням мінімальної інгібуючої (пригнічувальної) концентрації і диско-дифузійний метод. Оцінка проводилася за стандартами СLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, USA) і EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) [19].

Ізоляти з носоглотки в Україні показали стійкість до ципрофлоксацину (100 %), ко-тримоксазолу (48 %), еритроміцину (33 %), азитроміцину (33 %), амоксициліну/клавуланату (R і I, 33 %), пеніциліну (20 %) і цефуроксиму (12 %). 35 % були мультирезистентними, серотипи 14, 19F, 6A/B і 23F були найбільш стійкими [20, 21]. У всьому світі велика частина стійкості до антибіотиків зустрічається в серотипах 6А, 6В, 9В, 14, 15А, 19А, 19F і 23F, хоча показники стійкості варіюють географічно [22].

3. Ефекти вакцинації

На сьогодні 28 держав — членів ЄС запровадили кон’юговані вакцини до звичайних національних програм імунізації [23]. Станом на 2018 р. 10-валентні (PCV10) і 13-валентні (PCV13) пневмококові вакцини, які замінили 7-валентну версію у 2011 році, впроваджені в 143 країнах світу. В Україні пневмококова вакцинація належить до рекомендованих щеплень і проводиться за станом здоров’я.

У країнах, де була впроваджена універсальна вакцинація, у період із 2000 по 2015 рік було відзначено зниження смертності від пневмококової інфекції серед дітей віком до 5 років на 51 % [1]. При вакцинації дітей у США у дітей віком до 2 років відбулося 100% зниження кількості випадків інвазивних пневмококових захворювань, викликаних серотипами PCV13 [24]. Захворюваність на середній отит, особливо складні випадки, також знизилася на 78 % після введення PCV7 і PCV13 [25].

Крім того, протягом 2 років після введення PCV13 у США спостерігалося зниження ІПЗ на 47 % у дорослих віком 65 років. Аналогічно в Данії відбулося зниження на 21 % ІПЗ у всього населення після введення PCV13, 30-денна смертність, пов’язана з ІПЗ, знизилася на 28 %, в основному через зниження смертності серед невакцинованих верств населення [26].

У країнах із високим рівнем доходу, включно з країнами Європи й Північної Америки, регулярне введення пневмококової кон’югованої вакцини дітям швидко зменшило кількість інвазивних пневмококових захворювань, спричинених вакцинальними серотипами [27–30], і випадків носійства [29].

Нещодавня публікація показала, що захворюваність на ІПЗ, спричинені будь-яким серотипом, у дітей віком до п’яти років зменшилася на 47 % порівняно з періодом до введення PCV10/13 [31]. Крім того, вакцинація немовлят і дітей молодшого віку привела до непрямого захисту літніх людей, зменшення носоглоткового носійства й передачі бактерії в дітей, що сприяє зниженню захворюваності й смертності в старших вікових групах [32]. Ще одна нещодавня публікація з проєкту SpIDnet показала зниження на 9 % числа випадків ІПЗ у дорослих віком ≥ 65 років через п’ять років після введення вакцинації PCV10/13 у дітей [33]. Було підтверджено, що «стадний» імунітет від імунізації дітей PCV13 справив більш значний вплив, ніж безпосередня вакцинація дорослих, у США [34].

Після впровадження кон’югованих вакцин спостерігалися випадки заміни серотипів на невакцинні, хоча показники загальної захворюваності на інвазивну пневмококову інфекцію після впровадження ПКВ залишалися невисокими [35].

Активний нагляд за бактеріальними інвазивними захворюваннями показав зниження загальних ІПЗ і ІПЗ PCV13 на 61 і 87 % відповідно серед дітей віком < 5 років у Північній Америці після введення PCV13. Аналогічні тенденції спостерігалися серед старших вікових груп. У даний час заміна серотипу, мабуть, не є основною проблемою в США [32]. Результати досліджень в інших регіонах різко контрастують з даними зі США, де серйозною проблемою є пневмококова інфекція, викликана серотипами не-PCV13. Європейська мережа з інвазивних хвороб Streptococcus pneumoniae, (SpIDnet), що включає 10 європейських країн із різними графіками імунізації дітей, продемонструвала значне збільшення серотипів не-PCV — на 84 % після впровадження PCV у Європі [36].

У Сполученому Королівстві (Великій Британії) спостерігалося зниження показників ІПЗ і ІПЗ типу PCV13, що компенсувалося значним збільшенням серотипів не-PCV13, особливо з 2013 року [37].

У нещодавній статті автори досліджували потенційні фактори, що можуть пояснювати спостережувані відмінності у впливі PCV13 на захворювання, викликані невакцинними серотипами, в США, Великій Британії і Європі. До них належать методи епіднагляду, фактори ризику для населення, динаміка передачі й еволюція патогенів [38].

У цілому екологія пневмокока продовжує розвиватися, при цьому заміна серотипу спостерігається в більшості, але не в усіх країнах. Подальші дослідження для розуміння біологічної основи персистенції і відбору серотипу необхідні для інформування розробників майбутніх вакцин і програм вакцинації. Уже розпочаті розробки пневмококових кон’югованих вакцин із більш широкою валентністю: PCV15 [39] і PCV24 [40].

У жодній країні, де проводиться універсальна вакцинація дітей проти пневмокока, не ставиться питання про її припинення.

Оджал і його колеги використовували динамічні моделі передачі й економічний аналіз, щоб показати, що продовження застосування PCV дозволить запобігти 15 355 випадкам смертей у Кенії в період між 2022 і 2032 рр., що обійдеться в 15,6 млн дол. США на рік. Отже, продовження використання PCV буде економічно ефективним для країни. Це дослідження з Кенії важливе для розуміння потенційного впливу PCV в умовах країн з низьким рівнем доходу і прийняття відповідних рішень [41].

Висновки

Аналіз доказових досліджень показав:

1. В Україні спостерігається значне поширення інвазивних пневмококових захворювань із високою смертністю в дітей віком до 5 років, особливо до одного року, що не має тенденції до зниження.

2. Виявлена висока частота носійства пневмококів у дітей до 5 років, причому циркулюють мультирезистентні до антибіотиків та інвазивні серотипи.

3. Вакцинальні серотипи (ПКВ13) пневмокока зустрічаються при носійстві з частотою від 54,7 % (діти із сімей) до 95,6 % (діти з будинків дитини) і 79,4 % при менінгітах, що дає підстави очікувати на високу ефективність універсальної вакцинації.

4. Значний тягар пневмококової інфекції в Україні обґрунтовує введення вакцинації проти пневмокока в Національний календар щеплень за віком.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.