Резюме
Актуальність. Згідно із сучасними епідеміологічними даними часті респіраторні інфекції посідають провідне місце в структурі дитячої захворюваності в Україні. У програмі комплексної дитячої реабілітації одним з основних заходів є імунореабілітація. Матеріали та методи. Обстежені 108 дітей віком від 1 до 3 років із діагнозом «гостра респіраторна інфекція»: I групу становили 57 дітей, які отримували стандартну терапію відповідно до чинних методичних рекомендацій, ІІ групу — 51 дитина, в лікування яких, окрім стандартної терапії, доданий препарат ОМ-85 у дозуванні 3,5 мг на добу. Визначали рівні Т-лімфоцитів, Т-хелперів, Т-супресорів, NK-клітин, В-лімфоцитів, фагоцитарне число, фагоцитарний індекс, IgG, IgA, IgM до та після застосування препарату ОМ-85. Статистичну обробку одержаних результатів проводили методом варіаційної статистики з використанням комп’ютерних програм Microsoft Office Excel. Результати. Установлено вірогідне підвищення захворюваності на гостру респіраторну інфекцію серед дітей раннього віку в зимово-весняний період та зміни імунологічної реактивності: пригнічення фагоцитарної ланки, дисбаланс у співвідношенні популяцій Т-лімфоцитів, дисімуноглобулінемія. У дітей II групи прояви загальної слабкості зникали на 0,99 доби раніше, кашель — на 1,45 доби, катаральні явища — на 1,23 доби раніше порівняно з хворими І групи (р < 0,05). Після проведеного протокольного лікування спостерігалася позитивна динаміка змін вмісту досліджуваних показників у хворих І групи, проте їх нормалізація не відмічалася. Зі свого боку, доповнення терапії препаратом ОМ-85 сприяло нормалізації фагоцитарної ланки, концентрації CD3+-, CD4+- та CD21+-лімфоцитів, відновленню рівня IgА та IgМ. Висновки. Застосування ОМ-85 у терапії респіраторних інфекцій сприяє скороченню періоду гострої інтоксикації, зниженню ймовірності бактеріальних ускладнень. Клінічна доцільність застосування бактеріальних лізатів пов’язана зі стимуляцією системних механізмів адаптивного і вродженого імунітету.
Актуальность. Согласно современным эпидемиологическим данным частые респираторные инфекции занимают ведущее место в структуре детской заболеваемости в Украине. В программе комплексной детской реабилитации одним из основных мероприятий является иммунореабилитация. Материалы и методы. Обследованы 108 детей в возрасте от 1 года до 3 лет с диагнозом «острая респираторная инфекция»: I группу составили 57 детей, получавших стандартную терапию в соответствии с действующими рекомендациями, II группу — 51 ребенок, в лечение которых, кроме стандартной терапии, добавлен препарат ОМ-85 в дозе 3,5 мг в сутки. Определяли уровни Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, NK-клеток, В-лимфоцитов, фагоцитарное число, фагоцитарный индекс, IgG, IgA, IgM до и после применения препарата ОМ-85. Статистическую обработку полученных результатов проводили методом вариационной статистики с использованием компьютерных программ Microsoft Office Excel. Результаты. Установлены достоверное повышение заболеваемости острой респираторной инфекцией среди детей раннего возраста в зимне-весенний период и изменения иммунологической реактивности: угнетение фагоцитарного звена, дисбаланс в соотношении популяций Т-лимфоцитов, дисиммуноглобулинемия. У детей II группы проявления общей слабости исчезали на 0,99 суток раньше, кашель — на 1,45 суток, катаральные явления — на 1,23 суток раньше по сравнению с больными I группы (р < 0,05). После проведенного протокольного лечения наблюдалась положительная динамика изменений содержания изучаемых показателей у больных I группы, однако их нормализация не отмечалась. В свою очередь, дополнение терапии препаратом ОМ-85 способствовало нормализации фагоцитарного звена, концентрации CD3+-, CD4+- и CD21+-лимфоцитов, восстановлению уровня IgА и IgМ. Выводы. Применение ОМ-85 в терапии респираторных инфекций способствует сокращению периода острой интоксикации, снижению вероятности бактериальных осложнений. Клиническая целесообразность применения бактериальных лизатов связана со стимуляцией системных механизмов адаптивного и врожденного иммунитета.
Background. According to current epidemiological data, frequent respiratory infections occupy a leading position in the structure of childhood morbidity in Ukraine. The program of comprehensive children rehabilitation includes immune rehabilitation as the main measurement. Materials and methods. One-hundred and eight children aged from 1 to 3 years were diagnosed with an acute respiratory infection (АRI): the first group consisted of 57 children receiving standard therapy according to the current guidelines, the second group consisted of 51 children whose therapy was added with the drug OM-85 at a dosage of 3.5 mg per day. The levels of T-lymphocytes, T-helpers, T-suppressors, NK cells, B-lymphocytes, phagocytic index, phagocytic number, IgG, IgA, IgM were determined before and after administration of OM-85. Statistical processing of the obtained results was performed by the method of variation statistics using computer programs Microsoft Office Excel. Results. The study revealed a significant increase in the incidence of ARI among young children in winter and spring and changes in immunological reactivity such as suppression of phagocytic link, imbalance in the ratio of T-lymphocyte populations, dysimmunoglobulinemia. In children of group II, manifestations of general weakness disappeared 0.99 days earlier, cough — 1.45 days, catarrhal phenomena — 1.23 days earlier compared to the patients of group I (p < 0.05). After the protocol treatment, there was a positive dynamics in the content of the studied parameters in patients of group I, but their normalization did not occur. Besides, supplementation with OM-85 therapy contributed to the normalization of the phagocytic level, the concentration of CD3+, CD4+ and CD21+ lymphocytes, the restoration of IgA and IgM levels. Conclusions. The use of OM-85 in the treatment of respiratory infections contributes to reducing the period of acute intoxication, reducing the likelihood of bacterial complications. Clinical feasibility of bacterial lysates is associated with stimulation of systemic mechanisms of adaptive and innate immunity.
Вступ
Згідно із сучасними епідеміологічними даними часті респіраторні, вірусні та вірусно-бактеріальні захворювання посідають провідне місце в структурі дитячої захворюваності в Україні [1, 2]. Гострі респіраторні інфекції (ГРІ), включаючи риніт, назофарингіт, тонзиліт та отит, посідають лідируючі позиції серед дитячих захворювань у всьому світі та становлять 88 % від загальної респіраторної інфекції [3]. Це можна пов’язати з тим, що на сьогодні відомо близько 300 збудників ГРІ з урахуванням окремих серотипів, при цьому до 90 % всіх захворювань у дітей викликають респіраторні віруси [4].
У кожній віковій когорті є діти, які відрізняються від однолітків значно більш високим рівнем респіраторної захворюваності. За даними різних авторів, діти з частими респіраторними інфекціями становлять 14–18 % від загальної популяції дитячого населення, хоча деякі називають більш високі цифри — до 40 % і навіть 50 %, що, ймовірно, пов’язано з неоднозначністю критеріїв оцінки [5, 6].
Серед причин, що сприяють розвитку вказаної патології в дітей, особливе місце посідають індивідуальні та вікові особливості імунітету. У зв’язку з цим у програмі комплексної дитячої реабілітації на всіх етапах відновного лікування одним з основних заходів є імунореабілітація [7, 8]. Актуальність рекурентних (часто повторюваних) респіраторних інфекцій у дітей пояснюється тим, що, крім медичних, ця проблема має і соціально-економічні аспекти. Часті ГРІ призводять до значних матеріальних втрат, негативно позначаються на соціальній та педагогічній адаптації дітей, погіршують психоемоційний клімат у родині та якість життя загалом. Рекурентні респіраторні інфекції, особливо в ранньому дитячому віці — до початку активної соціалізації, вимагають виключення різноманітної спадкової, вродженої або набутої патології (муковісцидоз, вади розвитку бронхолегеневої, серцево-судинної систем, лор-органів, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, первинні імунодефіцити). У світовому масштабі рецидивні ГРІ у дітей створюють труднощі для сімей пацієнтів і ставлять серйозні завдання перед лікарями [9]. Ці захворювання характеризуються симптомами загальної інтоксикації і переважним ураженням слизових оболонок дихальних шляхів.
Імунологічна незрілість й екологічні чинники (наприклад, часті соціальні контакти, забруднення навколишнього середовища тощо) піддають дітей підвищеному ризику рецидивів ГРІ. Заходи для пацієнтів й освіта батьків, а також активна імунізація за наявності вакцин відіграють певну роль у профілактиці ГРІ та її наслідків [10–12]. Однак труднощі, пов’язані зі зміною поведінки і відсутністю вакцин проти більшості патогенних організмів, відповідальних за розвиток ГРІ, створюють потребу в інших профілактичних стратегіях. Ефективна профілактика та лікування ГРІ залишаються найвищим пріоритетом у всьому світі [13, 14]. Доклінічні та клінічні дані підкреслюють обґрунтування використання й ефективність підходів, орієнтованих на імунітет, включаючи цільові імунізації та неспецифічну імуномодуляцію при профілактиці та лікуванні рецидивуючих ГРІ [15]. Види імунотерапії розподіляються:
1) за особливостями лікування різних захворювань:
— імунотерапія захворювань із підвищеною імунореактивністю;
— імунокорекція первинних і вторинних імунодефіцитів;
— імунотерапія пухлин і лімфопроліферативних захворювань;
— імунотерапія посттрансплантаційних реакцій;
— імунокорекція порушень репродукції;
2) за дією на різні ланки імунітету:
— місцева, загальна, комбінована, монотерапія;
3) за механізмом дії:
— специфічна, неспецифічна;
4) за видом впливу на імунну систему:
— активна, пасивна.
На сьогодні використовують такі критерії для визначення контингенту часто хворіючих дітей залежно від віку дітей (Альбіцький В.Ю., Баранов А.А., 1986 [16]) (число гострих і загострень хронічних захворювань протягом року): до 1 року — 4 рази і більше, від 1 до 3 років — 6 разів і більше, від 3 до 4 років — 5 разів і більше, від 4 до 5 років — 4 рази і більше, від 6 років і старше — 3 рази і більше.
Доведено можливість контролю респіраторних інфекцій за допомогою методів, заснованих на неспецифічній модуляції імунних реакцій [17]. Продемонстрована ефективність бактеріальних лізатів, що лежить в основі їх рекомендації як безпечних засобів неспецифічної профілактики ГРІ у часто хворіючих дітей і дорослих [18].
Бактеріальні лізати існують у вигляді механічно фракціонованих частинок або хімічно зруйнованих ліофілізованих клітин, отриманих із патогенних штамів бактерій, відповідальних за інфекції дихальних шляхів. Найбільш дослідженим та часто використовуваним бактеріальним лізатом є препарат ОМ-85, що становить собою ліофілізовані екстракти збудників ГРІ: Haemophilus influenzae, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.
Матеріали та методи
Обстежені 108 дітей віком від 1 до 3 років із діагнозом «гострі респіраторні інфекції». Залежно від схеми лікування всі діти були розподілені на дві групи: І групу становили 57 дітей, які отримували стандартну терапію відповідно до чинних методичних рекомендацій (жарознижуючі, протикашльові засоби, деконгестанти, зрошення слизової носа, аерозолі для місцевого застосування, протизапальні краплі в ніс без системної антибактеріальної терапії), ІІ групу — 51 дитина, в лікування яких, окрім стандартної терапії, доданий препарат ОМ-85 у дозуванні 3,5 мг на добу під контролем педіатра або сімейного лікаря). В обох групах переважали ГРІ та ринофарингіт, питома вага бронхіту і синуситів була незначною. ОМ-85 діти отримували за стандартною схемою з 1–3-го дня захворювання вранці натще. У разі гострого бронхіту препарат призначався відразу після діагностики захворювання, а не з початку респіраторної інфекції. При гострому бронхіті одночасно застосовувалася антибактеріальна терапія (амоксицилін) із 4–7-го дня захворювання. Групу порівняння становили 20 практично здорових дітей, репрезентативних за віком і статтю.
Критеріями включення дітей у дослідження були:
— наявність типових клінічних проявів ГРІ;
— вік дітей від 1 до 3 років.
Критеріями виключення з дослідження були:
— обтяжений алергічний анамнез;
— прийом антибіотиків вдома;
— прийом імуномодулюючих та противірусних препаратів;
— наявність супутньої патології.
Визначення імунологічного статусу здійснювалося в імунологічній лабораторії обласної дитячої клінічної лікарні м. Чернівців на імуноферментному аналізаторі Stat Fax 303 Plus. Для оцінювання рівня Т- і В-лімфоцитів та їх субпопуляцій використовували метод імунофлуоресценції з моноклональними антитілами. Фагоцитарну активність нейтрофілів визначали за допомогою світлового мікроскопа за здатністю нейтрофілів поглинати латекс-частинки. Вміст імуноглобулінів класів A, M, G у сироватці крові визначали загальноприйнятим методом радіальної імунодифузії в агарі за G. Mancini et al. Статистичну обробку одержаних результатів проводили методом варіаційної статистики з використанням комп’ютерних програм Microsoft Office Excel, адаптованих для медико-біологічних досліджень. Для досліджуваних показників визначали середнє арифметичне (М), середню похибку середнього арифметичного (m) та оцінку вірогідності показників (р). Імовірність розходжень визначали за допомогою параметричного критерію Стьюдента (t-розподіл). При t = 1,96 (p < 0,05) різниця між показниками вважалася значущою за кількості спостережень більше ніж 30 та при t ≥ 2,0 (p < 0,05) — при n < 30. Перевірку статистичних гіпотез та вірогідність відмінностей проводили за допомогою критерію χ2 на рівні значущості р < 0,05 та застосовували критерій Пірсона.
Усі дослідження проводили за письмової згоди батьків дітей згідно з вимогами закону України «Про лікарські засоби» (1996 р.), ст. 7, 8, 12; документами ІСН GСP (2008 р.), GLР (2002 р.).
Результати
Розподіл дітей за статтю та нозологічною формою ГРІ наведений у табл. 1 та 2 відповідно.
Установлено вірогідне підвищення захворюваності на ГРІ серед дітей раннього віку в зимово-весняний період (81,56 ± 2,67 %, р < 0,001) порівняно з іншими порами року, вірогідної різниці між групами не було виявлено (рис. 1).
Клінічна ефективність досліджуваного препарату оцінювалася за такими параметрами, як тривалість періоду інтоксикації (фебрильна температура, зниження апетиту, погане самопочуття, порушення сну), терміни одужання (виписка в дитячий дошкільний заклад), ускладнення захворювання. Аналіз результатів лікування наведений на рис. 2.
Оцінювання динаміки клінічних симптомів у дітей ІІ групи показало, що прояви загальної слабкості зникали на 0,99 доби раніше, кашель — на 1,45 доби, катаральні явища — на 1,23 доби раніше порівняно з хворими І групи (р < 0,05).
Отже, включення в схему лікування дітей із ГРІ ОМ-85 покращало клінічні показники перебігу хвороби. У жодному разі призначення ОМ-85 побічних ефектів, пов’язаних із прийомом препарату, зареєстровано не було.
Показники загального аналізу крові дітей до початку лікування подані в табл. 3.
У результаті вивчення стану імунітету в дітей раннього віку, хворих на ГРІ, було встановлено порушення імунологічної реактивності, що проявлялося пригніченням фагоцитарної ланки, дисбалансом у співвідношенні популяцій Т-лімфоцитів, дисімуноглобулінемією.
Після проведеного протокольного лікування спостерігалися позитивні зміни вмісту досліджуваних показників у хворих І групи, проте їх нормалізація не відмічалася. Зі свого боку, доповнення терапії препаратом ОМ-85 сприяло нормалізації фагоцитарної ланки в дітей ІІ групи (табл. 4).
Після застосування модифікованої схеми лікування в пацієнтів ІІ групи спостерігалася нормалізація концентрації CD3+-, CD4+- та CD21+-лімфоцитів, показники яких не відрізнялися від даних практично здорових дітей (р > 0,05). Гуморальна ланка імунітету в пацієнтів ІІ групи на лікування препаратом ОМ-85 реагувала вірогідним відновленням рівня IgА та IgМ (р < 0,01).
Таким чином, при включенні до комплексу лікувальних заходів ОМ-85 відбувалася поступова нормалізація і навіть повне відновлення деяких показників імунного статусу, що можна пояснити впливом препарату на фізіологічні особливості перебігу запального процесу.
Обговорення
Висока захворюваність на ГРІ серед дітей, значна ймовірність розвитку ускладнень і летальних результатів, великі витрати на лікування відносять проблему оптимальної терапії ГРІ до числа найбільш актуальних завдань педіатрії.
Одним із найбільш перспективних методів імунопрофілактики та імунотерапії респіраторних інфекцій вважається застосування бактеріальних лізатів. Найбільш часто використовуваним бактеріальним лізатом на сьогодні є препарат ОМ-85 (бронхо-мунал, бронхо-ваксом) [19–21]. Він належить до добре вивчених препаратів із доведеною в рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях ефективністю та найбільш безпечних як у дітей, так і в дорослих. Варто констатувати найвищий рівень доказовості (А) і ступінь рекомендацій (Іа) щодо профілактичного застосування цього імуномодулятора [22].
Особливий інтерес викликають результати досліджень, які присвячені лікувальним ефектам ОМ-85. Так, у численних дослідженнях із вивчення тривалості ГРІ при використанні ОМ-85 відображена тенденція до зниження тривалості захворювання в середньому на 3 дні [23–25], що збігається з результатами наших досліджень. Ми також, як й інші автори [24, 26], прихильні до призначення ОМ-85 з перших днів ГРІ, коли необхідна швидка стимуляція протидії інфекційній хворобі. Це актуально ще й з причини того, що початок дії адаптивних складових фармакологічної дії ОМ-85 стартує на 4–5-й день від початку прийому, що збігається зі стадією захворювання, коли існує найбільш високий ризик розвитку вторинних бактеріальних інфекцій.
При вивченні механізму дії бактеріальних лізатів було відзначено їх виражений вплив на імунну систему. Установлено чіткий ефект посилення адаптивної імунної відповіді протягом декількох місяців [27]. Деякі дослідники відносять ці лікарські засоби до бактеріальних імуномодуляторів, які не формують тривалу імунну пам’ять [28]. В інших дослідженнях показано, що після проведення профілактичного курсу бактеріальним лізатом спостерігалося істотне підвищення як відносного, так й абсолютного вмісту CD3+, CD4+ на тлі нормалізації імунорегуляторного індексу, яке поєднувалося з вірогідним підвищенням концентрації IgA і IgG [29, 30]. Зазначався вірогідний перерозподіл вмісту субкласів імуноглобуліну G — збільшення вмісту G1 і зменшення G3, G4 у сироватці крові.
У дослідженні з вивчення впливу ОМ-85 на рівень секреторного імуноглобуліну в слині й імуноглобулінів у крові, що включав 12 добровольців, концентрація IgA у слині підвищувалася на 100 % після перших 10 днів прийому препарату і поверталася до початкового рівня через 1 міс. У волонтерів, які повторили курс ОМ-85, підвищена концентрація IgA в слині зберігалася як мінімум протягом 100 днів. Рівень IgG і IgM у крові підвищувався після прийому ОМ-85 на 50–100 % від вихідного і зберігався як мінімум протягом 149 днів [5]. Посилення вироблення IgA і секреторного IgA (SIgA) зумовлено стимуляцією Toll-подібних рецепторів дендритних клітин, які здійснюють презентацію антигенів імунокомпетентним клітинам, що призводить до викиду протизапальних цитокінів та активації диференціювання T-хелперів (Тh) із продукцією антитіл B-лімфоцитами. Специфічні антитіла класу sIgA просторово роз’єднують патогени і рецептори епітеліоцитів слизової оболонки респіраторного тракту [31, 32].
В експериментальному дослідженні у тварин на тлі лікування препаратом ОМ-85 із перших днів гострого респіраторного захворювання збільшувалося вироблення антитіл (IgA в бронхіальному секреті), знижувалося вірусне навантаження і зменшувалася бактеріємія, при цьому перебіг захворювання був менш тяжким після бактеріального інфікування [33]. У цьому дослідженні доведена ефективність ОМ-85 щодо як вірусів, так і бактерій, що викликають ускладнення.
Отже, наші дослідження та результати досліджень інших авторів свідчать, що пероральний прийом ОМ-85 призводить до активації адаптивного імунітету, що забезпечує системний ефект лікування.
Однак з урахуванням даних окремих досліджень, які вказують на виникнення ускладнень, для дослідження ефективності та безпеки препарату необхідні нові міжнародні багатоцентрові клінічні випробування.
Висновки
Результати застосування ОМ-85 у дітей із гострими респіраторними захворюваннями свідчать про високу ефективність і безпеку бактеріальних лізатів. Застосування ОМ-85 в терапії респіраторних інфекцій сприяє скороченню періоду гострої інтоксикації, зниженню ймовірності бактеріальних ускладнень. Клінічна доцільність застосування бактеріальних лізатів пов’язана зі стимуляцією системних механізмів адаптивного і вродженого імунітету.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Pechinka A.M., Dzeman M.I. Acute respiratory diseases: questions of clinical diagnostic and treatment (lecture). Ukrainian Medical Journal. 2010. 5(79). Р. 95-103.
2. Сміян О.І., Бинда Т.П., Дмітрова Є.В., Сухарєва В.А. Сучасні етіопатогенетичні та клініко-діагностичні особливості перебігу гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей. Журнал клінічних та експериментальних медичних досліджень. 2013. 1(3). С. 321-328.
3. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance. http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance-and-consumption/antimicrobial_resistance/Pages/index.aspx. Accessed: November 1, 2016.
4. Shen K., Yang Y., Wang T. et al. Diagnosis, treatment, and prevention of 2019 novel coronavirus infection in children: experts’ consensus statement. World J. Pediatr. 2020. https://doi.org/10.1007/s12519-020-00343-7.
5. Schaad U.B., Esposito S., Razi C.H. Diagnosis and management of recurrent respiratory tract infections in children: a practical guide. Arch. Pediatr. Infect. Dis. 2016. 4. e31039. doi:10.5812/pedinfect.31039.
6. Grief S.N. Upper respiratory infections. Prim. Care. 2013. 40. Р. 757-770. doi: 10.1016/j.pop.2013.06.004.
7. Toivonen L., Karppinen S., Schuez-Havupalo L. et al. Burden of Recurrent Respiratory Tract Infections in Children: A Prospective Cohort Study. Pediatr Infect Dis. J. 2016 Dec. 35(12). e362-e369. doi: 10.1097/INF.0000000000001304.
8. Yin J., Xu B., Zeng X., Shen K. Broncho-Vaxom in pediatric recurrent respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis. Int. Immunopharmacol. 2018. 54. Р. 198-209. doi: 10.1097/INF.0000000000001304.
9. Koatz A.M., Coe N.A., Ciceran A., Alter A.J. Clinical and immunological benefits of OM-85 bacterial lysate in patients with allergic rhinitis, asthma, and COPD and recurrent respiratory infections. Lung. 2016. 194. Р. 687-697. doi: 10.1007/s00408-016-9880-5.
10. Dang A.T., Pasquali C., Ludigs K., Guarda G. OM-85 is an immunomodulator of interferon-beta production and inflammasome activity. Sci. Rep. 2017. 7. 43844. doi: 10.1038/srep43844.
11. Kearney S.C., Dziekiewicz M., Feleszko W. Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2015. 114. Р. 364-369. doi: 10.1016/j.anai.2015.02.008.
12. Hryniewicz W. Rekomendacje postepowania w pozaszpitalnych zakazeniach ukladu oddechowego. 2016. http://www.antybiotyki. edu.pl/pdf/Rekomendacje2016.pdf. Accessed: October 8, 2018.
13. American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. Tonsillitis. http://www.entnet.org/content/tonsillitis. Accessed: October 8, 2018.
14. Тapiainen T., Aittoniemi J., Immonen J. et al. Finnish guidelines for the treatment of laryngitis, wheezing bronchitis and bronchiolitis in children. Acta Paediatr. 2016. 105. Р. 44-49. doi: 10.1111/apa.13162.
15. Rossi G.A., Bessler W., Ballarini S. et al. Evidence that a primary antiviral stimulation of the immune response by OM-85 reduces susceptibility to a secondary respiratory bacterial infection in mice. Ital. J. Pediatr. 2018. 44. Р. 112. https://doi.org/10.1186/s13052-018-0569-7.
16. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты, пути оздоровления. Саратов: Медицина, 1986. 345 c.
17. Esposito S., Soto-Martinez M.E., Feleszko W., Jones M.H., Shen K.L., Schaad U.B. Nonspecific immunomodulators for recurrent respiratory tract infections, wheezing and asthma in children: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2018. 18(3). Р. 198-209. doi: 10.1097/ACI.0000000000000433.
18. Chen J., Zhou Y., Nie J. et al. Bacterial lysate for the prevention of chronic rhinosinusitis recurrence in children. J. Laryngol. Otol. 2017. 131. Р. 523-528. doi: 10.1017/S0022215117000524.
19. Bitar M.A., Saade R. The role of OM-85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children. Sovremennaya pediatriya. 2015. 6(70). Р. 25-29. doi: 10.1016/j.ijporl.2013.01.009.
20. Dang A.T., Pasquali C., Ludigs K., Guarda G. OM-85 is an immunomodulator of interferon-β production and inflammasome activity. Sci. Rep. 2017. 7. 43844. doi: 10.1038/srep43844.
21. Luan H., Zhang Q., Wang L. et al. OM-85-BV induced the productions of IL-1 beta, IL-6, and TNF-alpha via TLR4-and TLR2-mediated ERK1/2/NF-kappa B pathway in RAW264.7 cells. J. Interfer. Cytok. Res. 2014. 34. Р. 526-536. doi: 10.1089/jir.2013.0077.
22. Калюжин О.В. ОМ-85 в профилактике/лечении респираторных инфекций и обострений хронических заболеваний легких: критерии выбора, механизмы и доказательства. Лечащий врач. 2018. 3. Р. 77-82.
23. Del-Rio-Navarro B.E., Espinosa-Rosales F.J., Flenady V., Sienra-Mongen J.J.L. Cochrane Review: Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Evidence Based Child Health. 2012. 7. Р. 629-717. doi:10.1002/ebch.1833.
24. Schaad U.B. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections:a systematic review. World J. Pediatr. 2010. 6(1). Р. 5-12. doi: 10.1007/s12519-010-0001-x.
25. De Benedetto F., Sevieri G. Prevention of respiratory tract infections with bacterial lysate OM-85 bronchomunal in children and adults: a state of the art. Multidisciplin Respir. Med. 2013. 8(1). Р. 33. doi: 10.1186/2049-6958-8-33.
26. Razi C.H., Harmancı K., Abacı A., Özdemir O. et al. Kattacks in preschool children. J. Allergy ClinImmunol. 2010. 126(4). Р. 763-769. doi: 10.1016/j.jaci.2010.07.
27. Manolova V., Flace A., Jeandet P., Bessler W.C., Pasquali C. Biomarkers induced by the mmunomodulatory bacterial extract OM-85: 10.4172/2155-9899.1000494.
28. Zaplatnikov A.L., Leonidovich A., Girina A.A. et al. Polyvalent mechanical bacterial lysate in children with recurrent infections of the respiratory system: using experience, efficacy and safety. Pediatriya Zhurnal im GN Speranskogo. 2016. 95. Р. 96-101.
29. Lu Y., Li Y., Xu L. et al. Bacterial lysate increases the percentage of natural killer T cells in peripheral blood and alleviates asthma in children. Pharmacology. 2015. 95. Р. 139-144. doi: 10.1159/000377683.
30. Bartkowiak-Emeryk M. The influence of polyvalent mechanical bacterial lysate on immunological parameters in asthmatic children. European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress 17–21 June 2017, Helsinki (Abstract 0078).
31. Simon A.K., Hollander G.A., McMichael A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc. Biol. Sci. 2015. 282. 20143085. doi: 10.1098/rspb.2014.3085.
32. Дронов И.А., Денисова А.Р. Бактериальный лизат ОМ-85: вопросы эффективности у детей и потенциальная роль в сдерживании роста антимикробной резистентности. Вопросы практической педиатрии. 2019. 14(1). С. 76-83. doi: 10.20953/1817-7646-2019-1-76-83.
33. Rodrigues A., Gualdi L.P., de Souza R.G. et al. Bacterial extract (OM-85) with human-equivalent doses does not inhibit the development of asthma in a murine model. Allergol. Immunopathol. 2016. 44. С. 504-511. doi: 10.1016/j.aller.2016.04.010.
/21.jpg)
/21_2.jpg)
/22.jpg)
/23.jpg)