Журнал «Актуальная инфектология» Том 6, №5, 2018

Актуальность. Лечебные вмешательства с аналогами нуклеотидов/нуклеозидов приводили к развитию квазиспецифических мутаций в гене и снижению эффективности лечения в результате резистентности к противовирусным препаратам. Появление одних новых  мутантных штаммов тормозит развитие вируса, а других, наоборот, усиливает.

Цель: изучить эффективность лечения вирусного гепатита В новыми препаратами с учетом мутаций в гене вируса.

Материалы и методы. Сделан обзор литературы в отношении эффективности лечения вирусного гепатита В новыми препаратами с учетом мутаций в гене вируса.

Результаты. Известный как самый маленький человеческий вирус, вирус гепатита B (ДНК HBV) является прототипным членом семейства Hepadnoviridea. Когда вирус заражает восприимчивую клетку, геномная ДНК переносится в ядро клетки и превращается в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (cccDNA) клеткой-хозяином. Географическое распределение HBV имеет 6 основных генотипов (от A до H), отличающихся друг от друга. Было доказано, что существуют связи между генотипическими различиями и клиническими картинами, ассоциированные с HBV. Генотип C чаще встречается по сравнению с генотипом B у пациентов с циррозом, тогда как спонтанная сероконверсия HBeAg чаще встречается при генотипе B по сравнению с генотипом C. Скорости мутации гепаднавирусов оцениваются примерно как 2 × 10⁴ базовых изменений на один регион в год. Этот показатель в 100 раз больше, чем других ДНК-вирусов, до 1000 раз меньше, чем вирусов РНК. Коэффициенты мутаций различаются в зависимости от генотипических различий. Некоторые мутации создают проблемы для увеличения роста вируса, а другие, наоборот, обеспечивают его. Появление новых мутантных штаммов, которые развиваются в результате длительного лечения нуклеот(з)идными аналогами, вызывает структурные изменения в HBsAg.

Устойчивость к противовирусным препаратам может развиваться из-за не менее пяти различных причин:

1. Скорость вирусной репликации.

2. Скорость вирусной мутации.

3. Восприимчивость антивирусных препаратов к мутации в стволовой области.

4. Избирательное действие лекарственных средств.

5. Приемлемость области репликации.

У лиц с высокой вирусной нагрузкой (10¹¹–10¹²) каждый день наблюдается до 50 % новых репликаций. По этой причине вполне вероятно, что лекарственно устойчивые квазивиды присутствуют во время заражения до начала лечения.

Лечебные вмешательства с аналогами нуклеотидов/нуклеозидов приводили к выбору квазиспецифических мутаций в гене и снижению эффективности лечения в результате резистентности к противовирусным препаратам. Длительное лечение ламивудином показало резистентность к ламивудину до 30 % в конце первого года и до 70 % в конце четвертого года. В отличие от ламивудина резистентность к адефовиру дипивоксилу (ADV) была меньше: в начале лечения — 0,8–3 % и приблизительно 6 % — на 48, 96 и 144-й неделях. Резистентность к энтековиру наблюдалась в случаях, устойчивых к ламивудину, и сообщалось о мутации полимеразы HBV на уровне rtT184G (домен B), rtS202I (домен C) и rtM250V (домен D). Эти мутации, которые вызывают резистентность к ламивудину, могут снижать эффективность ламивудина в 20–100 раз. Длительное лечение ламивудином приводит к росту мутантных штаммов-квазивидов и снижению эффективности лечения в результате нарастания резистентности к противовирусным препаратам. В связи с тем, что у штаммов, устойчивых к ламивудину, не наблюдается перекрестная резистентность к адефовиру, со временем встал вопрос о замене лечения с ламивудином на адефовир или добавлении адефовира к лечению.

Энтекавир и тенофовир оказывают мощное и селективное ингибирующее действие на все функции полимеразы HBV. Несмотря на то, что они могут быстро подавлять устойчивые к ламивудину штаммы, развитие резистентных штаммов к ним со временем приводит к снижению эффективности лечения.

Выводы. Наличие мутаций, устойчивых к этим лекарствам, требует новых лекарств для лечения. Ученые пытаются преодолеть проблемы с резистентностью к лекарствам, возникшие в связи с развитием мутагенных штаммов, с помощью новых противовирусных препаратов, таких как тенофовир алафенамид. Возможно, в будущем лечение хронических инфекций HBV будет состоять из комбинаций тройных/квадратурных нуклеот(з)идных аналогов или комбинаций интерферона и двойного/тройного нуклеот(з)ида.