Мобильная версия

Журнал «Актуальная инфектология» Том 6, №1, 2018

Використання розчину для оральної регідратації (оральної регідратаційної солі) з додаванням пробіотичного штаму для лікування дітей із гострою інфекційною патологією

Авторы: Крамарьов С.О., Закордонець Л.В., Євтушенко В.В.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Инфекционные заболевания

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. На тлі гострої інфекційної патології в дітей існує ймовірність розвитку дегідратації, для ліквідації якої можливо використовувати розчини для оральної регідратації (оральна регідратаційна сіль — ОРС). При призначенні антибактеріальної терапії в 11–40 % дітей спостерігається антибіотик-асоційована діарея (ААД). Для профілактики розвитку ААД рекомендують застосовувати пробіотичні препарати. Мета: вивчити ефективність та переносимість розчину для оральної регідратації (Регідрон Біо) для підтримання водно-електролітного балансу та запобігання дисбіотичним порушенням у дітей із гострими інфекційними захворюваннями. Матеріали та методи. Було проведено спостереження за 60 дітьми віком від 3 до 14 років, які перебували на стаціонарному лікуванні на клінічній базі кафедри дитячих інфекційних хвороб НМУ ім. О.О. Богомольця й отримували антибактеріальну терапію. Основну групу становили 30 дітей, яким у комплексній терапії призначався розчин ОРС Регідрон Біо. Групу порівняння становили 30 дітей, які отримували стандартну терапію й компенсація втрат рідини яким проводилась традиційними засобами (чай, питна вода тощо). Результати. Серед симптомів зневоднення найчастіше виявлялись спрага та сухість слизових оболонок, які були присутні в 40–63 % хворих при надходженні до стаціонару. Відновлення водно-електролітного балансу за рахунок введення води та основних мінеральних речовин забезпечує швидке зникнення симптомів дегідратації. Діарея на тлі застосування антибактеріальної терапії спостерігалась у 10,0 % хворих, додаткове введення пробіотичного штаму Lactobacillus rhamnosus GG запобігало розвитку цього ускладнення. Висновки. Застосування оральної регідратаційної терапії препаратом ОРС Регідрон Біо є ефективним засобом корекції водно-електролітних порушень при гострих інфекційних захворюваннях у дітей. Наявність у складі ОРС Регідрон Біо пробіотичного штаму Lactobacillus rhamnosus GG дозволяє застосовувати його для профілактики ААД у дітей, які отримують антибіотики при інфекційних діареях.

Актуальность. На фоне острой инфекционной патологии у детей существует вероятность развития дегидратации, для ликвидации которой можно использовать растворы для оральной регидратации (оральная регидратационная соль — ОРС). При назначении антибактериальной терапии у 11–40 % детей наблюдается антибиотик-ассоциированная диарея (ААД). Для профилактики развития ААД рекомендуют применять пробиотические препараты. Цель: изучить эффективность и переносимость раствора для оральной регидратации (Регидрон Био) для поддержания водно-электролитного баланса и предупреждения дисбиотических нарушений у детей с острыми инфекционными заболеваниями. Материалы и методы. Проведено наблюдение за 60 детьми в возрасте от 3 до 14 лет, находившимися на стационарном лечении на клинической базе кафедры детских инфекционных болезней НМУ им. А.А. Богомольца и получавшими антибактериальную терапию. Основную группу составили 30 детей, которым в комплексной терапии назначался раствор ОРС Регидрон Био. Группу сравнения составили 30 детей, получавших стандартную терапию, компенсация потерь жидкости у которых проводилась традиционными средствами (чай, питьевая вода и т.д.). Результаты. Среди симптомов обезвоживания чаще всего выявлялись жажда и сухость слизистых оболочек, которые наблюдались у 40–63 % больных при поступлении в стационар. Восстановление водно-электролитного баланса за счет введения воды и основных минеральных веществ обеспечивает быстрое исчезновение симптомов дегидратации. Диарея на фоне применения антибактериальной терапии наблюдалась у 10,0 % больных, дополнительное введение пробиотического штамма Lactobacillus rhamnosus GG предупреждало развитие этого осложнения. Выводы. Применение оральной регидратационной терапии препаратом ОРС Регидрон Био является эффективным средством коррекции водно-электролитных нарушений при острых инфекционных заболеваниях у детей. Наличие в составе ОРС Регидрон Био пробиотического штамма Lactobacillus rhamnosus GG позволяет применять его для профилактики ААД у детей, получающих антибиотики для лечения острых инфекционных заболеваний.

Background. Dehydration may be present in children with acute infectious pathology, for elimination of which we can use oral rehydration solutions (oral rehydration salts). When antibiotic therapy is prescribed, about 11–40 % of children have antibiotic-associated diarrhea (AAD). To prevent the development of AAD, it is recommended to use probiotic drugs. Purpose of the study: to examine the efficacy and tolerability of the oral rehydration solution (Rehydron Bio) to maintain the water-electrolyte balance and prevent dysbiotic disorders in children with acute infectious diseases. Materials and methods. The study involved 60 children aged 3 to 14 years old with acute infectious diseases, who underwent in-patient treatment at the clinical basis of the department of children’s infectious diseases of Bogomolets NMU and received antibacterial therapy. The main group consisted of 30 children, who received Rehydron Bio as a part of comprehensive therapy. The comparison group included 30 children, who received standard therapy and were compensated for fluid loss by traditional means (tea, drinking water, etc.). Results. Among dehydration symptoms, the most often ones were the thirst and dryness of the mucous membranes, which were detected in 40–63 % of patients during the first day after hospitalization. The restoration of water-electrolyte balance due to the introduction of water and basic mineral substances ensures the rapid disappearance of dehydration symptoms. The AAD was detected in 10.0 % of patients in comparison group, the additional introduction of the probiotic strain Lactobacillus rhamnosus GG prevented the development of this complication. Conclusions. Oral rehydration with Rehydron Bio is an effective therapy of water-electrolyte disturbances in children with acute infectious diseases. The presence in Rehydron Bio of probiotic strain Lactobacillus rhamnosus GG allows it to be used to prevent AAD in children with acute infectious diseases.

Ключевые слова

дегідратація; антибіотик-асоційована діарея; діти

дегидратация; антибиотик-ассоциированная диарея; дети

dehydration; antibiotic-associated diarrhea; children

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2312-413x.6.1.2018.125632

Вступ

Для лікування дітей із гострою інфекційною патологією часто доводиться застосовувати антибактеріальні препарати. Окрім беззаперечної переваги, антибіотики мають і низку побічних реакцій (алергічних, токсичних), викликають порушення мікробіоценозу тощо. Є дані про зв’язок застосування антибіотиків у дітей раннього віку з розвитком ожиріння [1] та астми [2] в майбутньому. Однією з найчастіших побічних реакцій антибіотикотерапії є антибіотик-асоційована діарея (ААД), що реєструється в 11–40 % дітей [3]. ААД — це діарея, що проявляється на тлі вживання антибіотиків або протягом 2 місяців після їх відміни при виключенні інших можливих чинників [4]. Ризик розвитку ААД у дітей вищий, ніж у дорослих [5]. Для профілактики розвитку ААД рекомендують застосовувати пробіотичні препарати. В одному з останніх метааналізів, до якого включили дані 17 рандомізованих досліджень з вивчення ефективності пробіотиків для профілактики ААД у амбулаторних пацієнтів (n = 3631), вставлено, що ризик розвитку ААД при вживанні пробіотиків знижувався з 17,7 до 8,0 % [6]. На сьогодні лише два пробіотичні штами мають доведену ефективність та безпечність: Lactobacillus rhamnosus LGG і Saccharomyces boulardii [3, 4, 6]. Доведено, що пробіотичні препарати зміцнюють епітеліальний бар’єр, конкурують за місця адгезії з патогенними мікроорганізмами, синтезують антимікробні сполуки, модулюють імунну систему [7, 8], з чим і пов’язують їх ефективність для профілактики розвитку ААД.

Одним із частих проявів гострих інфекційних захворювань є лихоманка. При недостатньому надхо–дженні рідини у хворих із лихоманкою може розвинутись дегідратація. Клінічно цей синдром проявляється спрагою, сухістю слизових оболонок, зниженням тургору шкіри, западанням очних яблук, зменшенням частоти сечовипускань, а в тяжких випадках — проявами дегідратаційного шоку [9–11]. Для профілактики та корекції цих ускладнень лікарі часто рекомендують прийом значної кількості рідини під час хвороби [9, 10, 12]. Проте до цього часу оптимальна кількість рідини та її склад залишаються невизначеними [9, 12]. Крім того, відомо, що при інфекційних захворюваннях різної етіології, які супроводжуються лихоманкою, існує ймовірність розвитку синдрому неадекватної продукції антидіуретичного гормону, що в поєднанні з прийомом значної кількості рідини може призводити до гіпонатріємії й водної інтоксикації [9].

Для регідратаційної терапії, зокрема у хворих з гострими кишковими інфекціями, широко використовуються розчини для оральної регідратації (оральна регідратаційна сіль — ОРС) [13]. У табл. 1 поданий хімічний склад одного з таких препаратів — Регідрону Біо.

Ці препарати компенсують втрати не тільки рідини, але й життєво важливих електролітів, таких як натрій, калій, а також глюкози. Їх застосування може бути корисним для відновлення водно-електролітного балансу, запобігання гіпонатріємії та відновлення енергетичного обміну в дітей із лихоманкою на тлі гострої інфекційної патології.

Також до складу Регідрону Біо входять ліофілізовані бактерії Lactobacillus rhamnosus GG (1 • 10⁹ КУО), які мають доведену ефективність для профілактики розвитку ААД.

Мета дослідження: вивчення ефективності та переносимості розчину для оральної регідратації (Регідрон Біо) для підтримання водно-електролітного балансу, корекції вуглеводного обміну та запобігання дисбіотичним порушенням у дітей із гострими інфекційними захворюваннями.

Матеріали та методи

Дизайн дослідження: просте контрольоване проспективне постреєстраційне.

До дослідження були залучені діти, які отримували антибактеріальну терапію для лікування гострої інфекційної патології бактеріальної етіології. Дослідження проводилось на клінічній базі кафедри дитячих інфекційних хвороб НМУ ім. О.О. Богомольця.

Критерії включення в дослідження:

— діти з гострими інфекційними захворюваннями, яким призначається антибактеріальна терапія;

— задокументована аксилярна температура понад 38 °С у день госпіталізації;

— вік хворих від 3 до 18 років життя.

Критерії виключення з дослідження:

— стан хворого потребував проведення внутріш–ньовенної інфузійної терапії;

— інфекційна діарея;

— вживання пробіотичних препаратів на момент госпіталізації;

— тривалість перебування в стаціонарі менше від 48 годин;

— наявність супутньої патології ендокринної, серцево-судинної та інших систем, що могли вплинути на результати дослідження;

— призначення діуретичних препаратів чи інших медикаментозних засобів, що впливають на водно-електролітний баланс.

Методом простої рандомізації діти були поділені на дві групи. Основну групу становили 30 дітей, яким у комплексній терапії для підтримання водно-електролітного балансу призначався розчин ОРС (Регідрон Біо). Групу порівняння становили 30 дітей, які отримували стандартну терапію і компенсація втрат рідини у яких проводилась традиційними засобами (чай, питна вода тощо). Стандартна терапія проводилась згідно з чинними протоколами діагностики й лікування, затвердженими МОЗ України [14]. Добову потребу в рідині розраховували, зважаючи на фізіологічну потребу та компенсацію патологічних втрат рідини, пов’язаних з гіпертермією (додатково 10 % рідини на кожен 1 °С вище від 37 °С) [11]. Об’єм розчину Регідрон Біо розраховували відповідно до інструкції виробника (табл. 2).

Протягом 72 годин від моменту госпіталізації в обох групах щоденно проводилась оцінка клінічних симптомів захворювання: температури, гіперемії слизової ротоглотки. Прояви дегідратації оцінювались за такими клінічними ознаками, як спрага, сухість слизових оболонок, тургор шкіри, западання очних яблук, кількість сечовипускань на добу. Кількість та характер випорожнень оцінювали протягом усього терміну перебування хворих у стаціонарі. Аксилярна температура (середній показник ранішньої та вечірньої планової термометрії), кількість сечовипускань та випорожнень протягом доби реєструвались у вигляді абсолютних показників; здуття живота, сухість слизових оболонок оцінювались у балах: 0 — симптом відсутній; 1 — виражений незначно; 2 — виражений помірно; 3 — значно виражений. Тургор шкіри оцінювався за швидкістю розправлення шкірної складки: 0 — миттєве розправлення; 1 — розправлення до 2 секунд; 2 — понад 2 секунди [15]. Наявність западання очних яблук оцінювалась як 1 бал, відсутність — 0 балів.

Статистична обробка результатів проводилась за допомогою статистичного пакета Statsoft Statistica 6.0. Для порівняння кількісних показників використовували, t-тест, для порядкових та дискретних — тест хі-квадрат, точний критерій Фішера.

Результати

У дослідження було включено 60 дітей. Основні демографічні показники та нозологічна структура пацієнтів обох груп дослідження наведені в табл. 3.

Суттєвої різниці за віковою та статевою структурою між основною групою та групою порівняння не було (p > 0,05). В обох групах переважну більшість становили діти дошкільного віку (75 % в основній групі та 80 % у групі порівняння). Більшість пацієнтів як в основній групі, так і в групі порівняння — хлопчики.

За основними діагнозами пацієнти розподілялись так: у більшості хворих було діагностовано гострий лакунарний тонзилофарингіт (43,3 % в основній і 50,0 % — у групі порівняння), інфекційний мононуклеоз (53,3 і 50,0 % відповідно), пневмонія — в одного хворого (3,3 %) в основній групі. Захворювання в усіх дітей супроводжувалось лихоманкою.

Клінічна симптоматика хворих подана в табл. 4.

У всіх хворих на момент надходження спостерігалось підвищення температури тіла. Середній показник в основній групі становив 38,9 °С, у групі порівняння — 39,0 °С. На другий день спостереження в основній групі підвищена температура тіла (> 37,0 °С) відмічалась у 21 (70,0 %) хворих, у групі порівняння — у 20 (66,7 %). На третій день у більшості пацієнтів основної групи (20/66,7 %) та групи порівняння (19/63,3 %) температура тіла не перевищувала норму. Різниця між групами за цим показником була невірогідною (p > 0,05).

Гіперемія слизової оболонки глотки відмічалась у всіх пацієнтів протягом всього терміну спостереження. На тлі лікування гіперемія слизової ротоглотки поступово зменшувалась: з 2,9 до 1,7 бала в основній групі та з 2,8 до 1,9 бала в групі порівняння. Вірогідної різниці між групами за вираженістю цього симптому виявлено не було (p > 0,05).

Серед симптомів зневоднення найчастіше виявлялись спрага та сухість слизових оболонок. Спрага була виражена в перший день у 15 (50,0 %) хворих основної групи та 16 (63,3 %) хворих групи порівняння. На другий день вона спостерігалась у 4 (13,3 %) та 7 (23,3 %) дітей відповідно (р < 0,21). Обстеження протягом третього дня не виявило цього симптому в жодного хворого. У день надходження сухість слизових оболонок спостерігалась у 12 (40,0 %) хворих основної групи та 15 (50,0 %) дітей групи порівняння. З другого дня спостереження цей симптом в жодного хворого не виявлявся. Знижений тургор шкіри в перший день дослідження відмічався в 6 (20,0 %) пацієнтів основної та 7 (23,3 %) дітей групи порівняння (р = 0,38). В усіх випадках вираженість симптому була незначною. Вже з другої доби спостереження в усіх хворих тургор шкіри нормалізувався. Середня частота сечовипускання у день надходження дорівнювала 5,4 раза за добу в основній групі та 5,3 раза — у групі порівняння. Зменшення кількості сечовипускань в основній групі відмічалось в 11 (36,7 %) дітей, у групі порівняння — у 12 (40,0 %) пацієнтів. Зростання цього показника відзначалося протягом наступних днів спостереження, суттєвих відмінностей між групами не виявлено (p > 0,05). Нами не виявлено суттєвої залежності між респіраторними симптомами, проявами дегідратації та лихоманкою (рангова кореляція Спірмена, p > 0,05).

Діарея в дітей в основній групі не спостерігалась, але була присутня в 3 (10,0 %) дітей контрольної групи (р < 0,05). При цьому кількість дефекацій збільшувалась до 3 разів на добу, виявлялись домішки слизу та зелені. При розвитку діареї болі, здуття живота дітей не турбували й загальний стан пацієнтів не погіршувався. При бактеріологічному дослідженні калу в цих дітей патогенна флора не виявлялась. В усіх випадках діареї проводилась корекція дієти, призначались ентеросорбенти. Нормалізація випорожнень в усіх пацієнтів відбувалась протягом 3–4 днів.

Усі пацієнти, які перебували під спостереженням, були виписані зі стаціонару з одужанням. Ускладнень та небажаних реакцій під час проведення регідратаційної терапії не відмічалось.

Обговорення

Результати нашого дослідження свідчать, що в половини хворих із гострими інфекційними захворюваннями, які надходять до стаціонару, спостерігаються прояви дегідратації. Головними чинниками зневоднення при інфекційних захворюваннях, що не супрово–джуються патологічними втратами рідини через блювання та пронос, прийнято вважати перспіраційні втрати та зменшення надходження рідини з питтям та їжею внаслідок зниження апетиту [9–12].

Дегідратація на тлі гострих інфекційних захворювань обтяжує перебіг захворювання й потребує швидкої корекції. Відновлення водно-електролітного балансу можливе за рахунок введення води та основних мінеральних речовин. З огляду на те, що в багатьох дітей у гострому періоді захворювання апетит знижений чи порушена толерантність до харчових продуктів, основним джерелом води, електролітів та глюкози можуть бути збалансовані за складом водяні розчини, зокрема ОРС.

У нашому дослідженні адекватний пероральний прийом рідини в усіх хворих забезпечив швидку нормалізацію симптомів дегідратації, однак статистичний аналіз не виявив суттєвих переваг ОРС перед звичайними питними розчинами у ліквідації симптомів дегідратації.

Діарея на тлі застосування антибактеріальної терапії спостерігалась у 10,0 % хворих, додаткове введення пробіотичного штаму Lactobacillus rhamnosus GG запобігало розвитку цього ускладнення. Отримані нами дані збігаються з даними літератури [3, 4]. У метааналізі 5 рандомізованих досліджень було встановлено, що LGG знижували ризик розвитку ААД у дітей з 23,0 до 9,6 % [4]. А в метааналізі 3 рандомізованих досліджень з ви–вчення ефективності пробіотиків для профілактики розвитку нозокоміальної діареї в дітей з’ясували, що саме LGG знижували частоту нозокоміальної діареї з 13,9 до 5,2 % (2 рандомізовані контрольовані дослідження, n = 1823; RR 0,35; 95% CI 0,19–0,65) [16]. Нозокоміальна інфекція — це інфекція, що розвивається після 48 годин перебування в стаціонарі. У дітей найчастіше нозокоміальна інфекція проявляється ураженням шлунково-кишкового та респіраторного трактів [17]. Частота нозокоміальної інфекції серед дітей у країнах, що розвиваються, коливається від 5 до 44 % [18]. Як нозокоміальна інфекція, так і ААД збільшують вартість лікування, тривалість знаходження в стаціонарі, погіршують результати лікування [18]. Ефективної стратегії зі зниженню частоти нозокоміальної інфекції поки немає. Тому позитивні вірогідні результати від застосування Lactobacillus rhamnosus GG дозволяють рекомендувати цей пробіотичний штам як для профілактики нозокоміальної інфекції, так і для профілактики ААД у дітей, особливо дітям раннього віку, з випадками ААД в анамнезі та при госпіталізації в стаціонар [19].

Висновки

1. Синдром дегідратації часто ускладнює перебіг гострих інфекційних захворювань у дітей.

2. Застосування оральної регідратаційної терапії препаратом ОРС Регідрон Біо є ефективним засобом корекції водно-електролітних порушень при гострих інфекційних захворюваннях у дітей.

3. Наявность у складі ОРС Регідрон Біо пробіотичного штаму Lactobacillus rhamnosus GG дозволяє застосовувати його для профілактики ААД у дітей, які отримують антибіотики для лікування гострих інфекційних захворювань.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Список литературы

1. Мbakwa CA, Scheres L, Penders J, Mommers M, –Thijs C, Arts IC. Early Life Antibiotic Exposure and Weight Development in Children. J Pediatr. 2016;176:105-113. doi: 10.1016/j.jpeds. 2016.06.015

2. Wu P, Feldman AS, Rosas-Salazar C, James K, Escobar G, Gebretsadik T, Li SX, Carroll KN, Walsh E, Mitchel E, Das S, Kumar R, Yu C, Dupont WD, Hartert TV. Relative Importance and Additive Effects of Maternal and Infant Risk Factors on Childhood Asthma. PLoS One. 2016;11(3):e0151705. doi: 10.1371/journal.pone.0151705.

3. Hayes SR, Vargas AJ. Probiotics for the Prevention of Pediat–ric Antibiotic-Associated Diarrhea. Explore (NY). 2016;12(6):463-466. doi: 10.1016/j.explore.2016.08.015.

4. Szajewska H, Canani RB, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, Kolacek S, Orel R, Shamir R, Vandenplas Y, van Goudoever JB, Weizman Z, ESPGHAN Working Group for ProbioticsPrebiotics. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;62(3):495-506. doi: 10.1097/MPG.0000000000001081.

5. Cameron D, Hock QS, Kadim M, Mohan N, Ryoo E, Sandhu B, Yamashiro Y, Jie C, Hoekstra H, Guarino A. Probiotics for gastrointestinal disorders: Proposed recommendations for children of the Asia-Pacific region. World J Gastroenterol. 2017;23(45):7952-7964. doi: 10.3748/wjg.v23.i45.7952. Review.

6. Blaabjerg S, Artzi DM, Aabenhus R. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Outpatients-A Systematic Review and Meta-Analysis. Antibiotics (Basel). 2017;6(4): E21. doi: 10.3390/antibiotics6040021.

7. Matsubara VH, Wang Y, Bandara HM, Mayer MP, Samaranayake LP. Probiotic lactobacilli inhibit early stages of Candida albicans biofilm development by reducing their growth, cell adhesion, and filamentation. Appl Microbiol Biotechnol. 2016;100(14):6415-26. doi: 10.1007/s00253-016-7527-3.

8. Plaza-Díaz J, Ruiz-Ojeda FJ, Gil-Campos M, Gil A. Immune-Mediated Mechanisms of Action of Probiotics and Synbiotics in Treating Pediatric Intestinal Diseases. Nutrients. 2018;10(1). doi: 10.3390/nu10010042.

9. Guppy MP, Mickan SM, Del Mar CB, Thorning S, Rack A. Advising patients to increase fluid intake for treating acute respiratory infections (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2011;(2):CD004419. doi: 10.1002/14651858.

10. Feverish illness in children assessment and initial management in children younger than 5 years. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK). London: Royal College of Obstetricians & Gynaecologists (UK); 2013. PMID: 25340238

11. Management of the child with a serious infection or severe malnutrition: guidelines for care at the first-referral level in developing countries. World Health Organization. 2000.

12. Guppy MP, Mickan SM, Del Mar CB. "Drink plenty of fluids": a systematic review of evidence for this recommendation in acute respiratory infections. BM. 2004;328:499-500. doi: 10.1136/bmj.38028.627593.BE

13. Oral rehydration Salts (ORS). UNICEF/WHO. 2002.

14. Протоколи діагностики та лікування інфекційних хвороб у дітей. Наказ МОЗ України № 354 від 9.07.2004.

15. Lozner AW, Takayesu JK. Pediatrics, Dehydration. emedicine.medscape.com. Updated: Feb 5, 2009.

16. Hojsak I, Szajewska H, Canani RB, Guarino A, Indrio F, Kolacek S, Orel R, Shamir R, Vandenplas Y, van Goudoever JB, Weizman Z, ESPGHAN Working Group for Probiotics/Prebio–tics. Probiotics for the Prevention of Nosocomial Diarrhea in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66(1):3-9. doi: 10.1097/MPG.0000000000001637.

17. World Health Organization. Report on the burden of endemic health care-associated infection worldwide. Geneva: World Health Organization; 2011.

18. Hojsak I, Abdović S, Szajewska H, Milosević M, Krznarić Z, Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics. 2010;125(5):e1171-7. doi: 10.1542/peds.2009-2568.

19. Issa I., Moucari R. Probiotics for antibiotic-associated diarrhea: do we have a verdict? World J Gastroenterol. 2014;20(47):17788-95. doi: 10.3748/wjg.v20.i47.17788.