Журнал «Актуальная инфектология» Том 5, №6, 2017
Вернуться к номеру
Клінічна та лабораторна діагностика герпесвірусного енцефаліту
Авторы: Ярош О.О.
Міжнародний центр нейрохірургії, м. Київ, Україна
Рубрики: Инфекционные заболевания
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Резюме
На базі клініки Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського були обстежені 32 хворі на герпесвірусний енцефаліт. Описані ранні клінічні прояви захворювання, простежена динаміка антитільної відповіді й вірусної активності в процесі розвитку герпесвірусної інфекції, визначені діагностичні критерії та подана блок-схема встановлення діагнозу герпесвірусного енцефаліту.
На базе клиники Института эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского были обследованы 32 больных герпесвирусным энцефалитом. Описаны ранние клинические проявления заболевания, прослежена динамика антительного ответа и вирусной активности в процессе развития герпесвирусной инфекции, определены диагностические критерии и представлена блок-схема установления диагноза герпесвирусного энцефалита.
Results of the presented work are based on the examination of 32 patients with herpes zoster encephalitis. It has been found that the early clinical signs of the disease frequently show mental disorders and convulsions, mainly of the focal nature. With the purpose of recognition of zoster viral neuroinfection it has been developed a diagnostic block-scheme that described the most important steps during the examination process in such patients. Author also has performed the detail analysis of the correlations between the results of serologic investigations (changes in the immunoglobulins type G and M in the blood serum, only G — in cerebrospinal fluid) and chain polymerase reaction in their clinical meaning.
Ключевые слова
герпесвірусний енцефаліт; вірусна активність; діагностичні критерії
герпесвирусный энцефалит; вирусная активность; диагностические критерии
herpesvirus encephalitis; viral activity; diagnostic criteria
Вступ
У структурі інфекційних захворювань нервової системи важливе місце займають енцефаліти різної, зокрема герпесвірусної, етіології, що обумовлено тяжкістю клінічних проявів захворювання, виникаючими неврологічними ускладненнями, невизначеними перспективами і прогнозом [1]. Початкові прояви енцефаліту — це нерідко судоми або психопатологічні розлади, що є важливими вогнищевими неврологічними симптомами. Вони свідчать про іритативні зміни в центральній нервовій системі (ЦНС) із домінуванням процесів збудження в корі головного мозку, порушення корково-стовбурових відношень чи недостатність ГАМКергічних гальмівних систем [2, 3].
Проникаючи в нервові клітини, віруси герпесу в період реплікативної активності масово руйнують нейрони та поширюються на нові ділянки нервової тканини, формуючи некротичні зміни і вогнища деструкції переважно в сірій речовині передніх відділів головного мозку. Дистрофія нервових клітин, супутня гліальна реакція й мікроциркуляторні розлади призводять до утворення рубців, спайок та кіст у нервовій тканині, що є морфологічною основою формування різноманітних епілептичних, психопатологічних та неврологічних симптомокомплексів. При цьому результати здійснюваного лікування, перспективи та прогноз хворого багато в чому залежать від своєчасно встановленого діагнозу, що дозволяє намітити й реалізувати науково обґрунтовані терапевтичні підходи та запобігати тяжким наслідкам. Наявність чутливих і високоспецифічних методів ранньої діагностики герпесвірусної інфекції в різних біологічних середовищах (імуноферментний аналіз — ІФА, полімеразна ланцюгова реакція — ПЛР) та надійних методів етіотропного лікування (пуринові нуклеозиди, специфічні імуноглобуліни, інтерферони та їх індуктори) помітно розширила можливості лікування герпесвірусних інфекцій, зокрема нейроінфекційних уражень ЦНС [4]. Це дозволяє покращити результати лікування, як наслідок, помітно зменшується кількість ускладнень та несприятливих результатів після завершення запального процесу.
Таким чином, наріжним каменем підвищення ефективності лікування герпесвірусних енцефалітів є своєчасне встановлення причини захворювання. На порядку денному стоїть розробка та запровадження у клінічну практику діагностичного алгоритму розпі–знавання нейроінфекційного процесу, що на ранньому етапі нерідко маніфестує епілептичними нападами та психопатологічними розладами. В основі цього явища лежить патоморфоз герпесвірусних нейроінфекцій, що обумовлений негативним впливом факторів довкілля на стан імунної системи, поширенням вторинного імунодефіциту серед населення та розвитком набутої структурно-функціональної неповноцінності гематоенцефалічного бар’єра [5]. Зазначені фактори сприяють швидкому доланню вірусами захисних систем із наступним їх проникненням в клітини ЦНС, що призводить до нейроінфекційного процесу [6]. При цьому патоморфоз клінічного перебігу енцефаліту визначається ступенем та рівнем неспроможності імунних та бар’єрних механізмів, реактивністю імунної системи загалом. У результаті зростає кількість хворих із хронічними та рецидивуючими варіантами герпесвірусного енцефаліту, у яких вогнищева неврологічна симптоматика розвивається поступово й початково проявляється корковим синдромом у вигляді епілептичних нападів та психопатологічних симптомокомплексів [7]. У зв’язку із труднощами у встановленні правильного діагнозу такі хворі нерідко потрапляють у непрофільні стаціонари, зокрема і психоневрологічні.
Матеріали та методи
Під нашим спостереженням знаходилися 32 хворі, у яких на підставі клінічних, анамнестичних, серологічних та інструментальних методів дослідження встановлений діагноз герпетичного енцефаліту. Серед етіологічних чинників були представлені вірус герпесу першого типу, вірус Епштейна — Барр та цитомегаловірус, який виявили у 18, 9 та 5 хворих відповідно. Серед обстежених хворих було 17 осіб жіночої і 15 — чоловічої статі віком від 16 до 64 років. Переважали особи молодого віку (23 пацієнти віком до 44 років). У комплексному обстеженні хворих поряд із магнітно-резонансною томографією головного мозку (МРТ) та електроенцефалографією (ЕЕГ) використовували серологічні методи дослідження крові і спинномозкової рідини (СМР), зокрема ІФА (імуноглобуліни класу G та M) і ДНК-тестування вірусних нуклеїнових кислот методом ПЛР.
З метою розпізнавання герпесвірусного енцефаліту була застосована методика вірогідно-статистичного аналізу, заснована на теорії випадкових процесів, що дозволила встановити діагностичну цінність окремих показників, а також наявність статистичних зв’язків між вибраними критеріями та частотою підтвердженого діагнозу [8].
Результати та обговорення
Аналіз клінічних даних герпесвірусного енцефаліту дозволив умовно виділити три основні симптомокомплекси: астенодепресивний, епілептиформний і галюцинаторно-маячний. Зрозуміло, що на ранніх етапах розвитку захворювання клінічна симптоматика була достатньо різноманітна. На практиці вони рідко виникали в чистому вигляді та часто поєднувалися між собою, формуючи складну картину психопатологічних та неврологічних синдромів.
Астенодепресивний синдром у 15 (46,9 %) хворих характеризувався церебрастенічними, психоемоційними та астеновегетативними розладами, які спостерігались ще до появи вогнищевої неврологічної симптоматики чи епінападів. Хворі скаржилися на виражену загальну слабкість, швидку втомлюваність, помітне зниження пам’яті, порушення сну, що часто супроводжувалося збудженням, дратівливістю, немотивованою агресивністю чи, навпаки, психоемоційною млявістю і загальмованістю. При цьому виникала байдужість до оточуючої дійсності, рідних і друзів, звужувалося коло інтересів та уподобань. Характерним було зниження успішності в навчанні і професійній діяльності. На фоні наростаючих змін емоційно-вольових та інтелектуально-мнестичних функцій у деяких хворих з’являлися епінапади.
В 11 (34,4 %) хворих домінування у клінічній картині енцефаліту епінападів було підставою для виділення епілептиформного синдрому. Так, у період маніфестації запального процесу на тлі помірно виражених ознак невротичної астенізації виникали епілептичні пароксизми, які здебільшого розпочинались з абсансів чи абортивних судом без втрати свідомості, із часом трансформувались у фокальні або генералізовані судомні напади. Тільки в трьох хворих герпесвірусний енцефаліт маніфестував генералізованими судомами при відносно задовільному самопочутті пацієнтів без попередніх передвісників. У хворих із завершенням запального процесу формування епілептичного синдрому на резидуально-органічній основі спостерігалось упродовж року й характеризувалось здебільшого фокальними нападами, зазвичай після провокуючих факторів (перевтома, екзогенна інтоксикація, гіперінсоляція, супутні вірусні інфекції тощо).
У шести (18,7 %) осіб ранні ознаки захворювання проявлялись помітним зниженням психічної та рухової активності аж до кататонічного ступору чи дебютували психопродуктивною симптоматикою, яка розвивалась упродовж кількох тижнів. У клінічній картині галюцинаторно-маячного синдрому домінували істинні слухові, рідше — зорові галюцинації, неприємного, інколи страхітливого характеру, а також маячіння переслідування, стосунку і впливу. Такі хворі нерідко потрапляли у психоневрологічний диспансер із помилковим діагнозом делірію, психозу, шизофренії. Заслуговувало на увагу, що призначення психотропних, здебільшого нейролептичних препаратів не давало ефекту та погіршувало стан хворих. У міру прогресування запального процесу продуктивна симптоматика в таких пацієнтів поступово редукувалась і трансформувалась у непродуктивні форми розладів свідомості — сопор і кому. Частіше на цьому етапі перебігу захворювання з’являлася підозра щодо органічної природи психопатологічних порушень та після здійснення МРТ, лабораторних обстежень установлювався правильний діагноз.
Важливим методом діагностики герпесвірусних уражень ЦНС є МРТ [9]. При цьому в різних відділах кори, субкортикально та паравентрикулярно, рідше в мозковому стовбурі реєструються множинні дрібні вогнища підвищеної щільності (від 3 до 6 мм), рідше виявляють вогнища діаметром від 2 до 5 см, що не впливають на оточуючу нервову тканину (рис. 1).
/14-1.jpg)
Вогнища зазвичай розташовані симетрично, мають неправильну форму з нечіткими контурами, можуть супроводжуватися перифокальним набряком. При хронічному перебігу герпесвірусного енцефаліту поряд із гострими змінами запально-некротичного характеру в нервовій тканині реєструються сформовані органічні дефекти (дрібні кісти, атрофія, гідроцефалія, поренцефалія). Отже, МРТ-дослідження дозволяє виявляти як свіжі вогнища запалення, так і їх наслідки, а отже, контролювати динаміку перебігу захворювання, особливо в зіставленні з клінічними даними. Зміни на МРТ тривають досить довго, регресують вже після клінічного покращання та одужання. Збільшення кількості вогнищ на МРТ свідчить про неефективність лікування, що здійснюється. При рецидиві герпесвірусного енцефаліту з’являються нові ділянки ураження мозкової тканини. Разом із тим відсутність змін при МРТ-дослідженні головного мозку в перші дні захворювання не є доказом для спростування діагнозу енцефаліту, якщо для цього є ґрунтовні клінічні та лабораторні підстави.
Власні спостереження показали, що кількість вогнищ запалення та їх розміри не мають вирішального значення у визначенні тяжкості клінічних проявів захворювання. Скоріше, тяжкість стану хворих, особливості психопатологічних порушень та різновид епінападів залежать від темпу розвитку запального процесу з формуванням відповідного клінічного варіанта перебігу захворювання.
Наведені дані свідчать про те, що при встановленні діагнозу герпесвірусного енцефаліту провідними є клінічні дані. Виникнення психопатологічних чи епілептичних розладів переважно в молодих осіб, які мають схильність до подальшого розвитку й недостатньо реагують на призначене лікування нейролептиками чи антиконвульсантами, повинне викликати підозру щодо можливого розвитку нейровірусного ураження ЦНС. Такі хворі підлягають безумовній госпіталізації та проведенню комплексного інструментального та лабораторного обстеження, що включає здійснення МРТ-дослідження головного мозку, ЕЕГ, а також ІФА та ПЛР щодо герпесвірусної інфекції.
Разом із тим метод застосування лише ІФА виявився недостатнім при хронічних (латентних) герпесвірусних інфекціях. Наявність у сироватці крові специфічних противірусних імуноглобулінів G може свідчити лише про факт інфікування та антитільну імунну відповідь, тому потребує подальшого лабораторного обстеження. Призначення під результати або про всяк випадок противірусного лікування за повною програмою, зокрема, в латентну фазу герпесвірусної інфекції, коли збудник нечутливий до пуринових нуклеозидів, нічого, крім шкоди, не дасть. Зокрема, такі дії сприяють формуванню фармакорезистентних штамів вірусу, супроводжуються побічним впливом препаратів, лягають матеріальним тягарем на пацієнта та мають далекосяжні медико-психологічні наслідки.
/15-1.jpg)
Арбітражним тестом у підтвердженні активності герпесвірусної інфекції є метод полімеразної ланцюгової реакції. Встановлення ДНК вірусних патогенів дозволяє чітко розмежувати реплікативні (активні) та хронічні (латентні) форми інфекційного процесу [10]. Найбільшу цінність становлять позитивні результати ДНК-тестування на герпесвірусну інфекцію у спинномозковій рідині. У зіставленні з клінічними даними це свідчить про реплікативну активність вірусної інфекції інтратекально та розвиток нейроінфекційного процесу, що потребує комплексного призначення етіопатогенетичного лікування.
Наведені міркування сфокусовані в блок-схемі встановлення діагнозу герпетичного енцефаліту, яка дає загальне уявлення про послідовність діагностичних кроків та повноту обстеження хворого з підозрою на нейроінфекційний процес (рис. 2). Разом із тим під час виконання роботи виникла необхідність встановити діагностичну цінність окремих показників при розпі–знаванні захворювання, що подані в табл. 1. У ній наведена лише частина найбільш доказових діагностичних критеріїв, яких насправді існує значно більше.
/16-1.jpg)
У табл. 1 показано, що діагноз герпесвірусного енцефаліту є очевидним у випадках наявності трьох основних компонентів: клінічної симптоматики, характерних змін на МРТ-сканах та активності вірусної інфекції, встановленої методом ПЛР у лікворі. Наявність імуноглобулінів класу G в крові та СМР і позитивна ПЛР є показником реактивації латентної герпесвірусної інфекції з ураженням ЦНС. Діагноз енцефаліту підтверджується також і у випадках реєстрації підвищеного рівня імуноглобулінів класу G у СМР, якщо вони корелюють із відповідними клінічними та МРТ-даними. Разом із тим позитивна ПЛР за відсутності імуноглобулінів класу G у крові та лікворі є свідченням первинного інфікування герпесвірусною інфекцією та при наявності позитивних клінічних і МРТ даних підтверджує діагноз енцефаліту. При наборі критеріїв, які вкладаються в імовірний діагноз енцефаліту, питання про необхідність етіотропного лікування вирішується на користь його призначення. У ситуації, коли ймовірність енцефаліту є доволі високою, очікувальна тактика може мати для хворого згубні наслідки. Разом із тим діагноз енцефаліту є сумнівним за відсутності клінічної симптоматики або характерних змін при МРТ-дослідженні головного мозку, якщо одночасно відзначаються негативні результати щодо активності герпесвірусної інфекції у СМР. Зрозуміло, що противірусне лікування таким хворим не показане. Цікаво відзначити, що присутність у крові імуноглобулінів класу G у будь-якій кількості не має самостійного діагностичного значення, як і відсутність специфічних антитіл не є стовідсотковим запереченням ймовірного герпесвірусного енцефаліту, що, як уже відзначалось, буває при первинному інфікуванні.
Щоб не обтяжувати показниками табл. 1, у рубриці ІФА свідомо не включені як діагностичний критерій імуноглобуліни класу М, рівень яких, безумовно, необхідно враховувати в комплексі з іншими показниками. Справа в тому, що при первинному інфікуванні організму вірусами герпесу напрацювання імунною системою імуноглобулінів класу G та М відбувається в різні терміни. Так, якщо IgM з’являються у крові на 4-й день після інфікування й циркулюють у кров’яному руслі лише 30–45 діб, то IgG реєструються з 14-ї доби і зберігаються упродовж усього життя людини. У випадку реактивації латентної герпесвірусної інфекції методом ІФА спочатку відзначаються IgG, тоді як IgM ще відсутні. Таким чином, через різні терміни напрацювання та зберігання імуноглобулінів G та М внаслідок первинного інфікування чи реактивації латентної герпесвірусної інфекції відсутні прямі залежності між їх появою у біологічних середовищах, а також активністю вірусного процесу. Враховуючи такі відношення між результатами ІФА та ПЛР, при підозрі на герпесвірусне ураження ЦНС лабораторні показники необхідно зіставляти з клінічними та МРТ-даними (рис. 3).
/17-1.jpg)
Проведені дослідження дозволили висвітлити деякі важливі моменти в процесі розпізнавання та підтвердження герпесвірусної етіології енцефаліту, що маніфестує психопатологічними розладами чи епілептичними нападами. У таких випадках на перший план виступають оперативність дій, чітка послідовність і повнота обстежень, коректна оцінка одержаних результатів, обґрунтоване і своєчасне призначення етіопатогенетичного лікування.
Висновки
1. Клінічні прояви герпесвірусного енцефаліту часто розпочинаються психопатологічними порушеннями або епілептичними нападами, які нерідко виникають в осіб молодого віку, мають схильність до прогресування та практично не реагують на призначені нейролептичні або протисудомні засоби. Таким хворим необхідне проведення комплексного інструментального та лабораторного обстеження, яке включає здійснення МРТ-дослідження головного мозку, ЕЕГ, а також ІФА та ПЛР щодо герпесвірусної інфекції в крові та СМР.
2. Арбітражним тестом у підтвердженні активності герпесвірусної інфекції є метод ПЛР, який дозволяє чітко розмежувати реплікативні (активні) та хронічні (латентні) форми інфекційного процесу. Унаслідок різних термінів появи та циркуляції імуноглобулінів класу G та М при первинному інфікуванні чи реактивації латентної герпесвірусної інфекції відсутні прямі залежності між їх реєстрацією в крові та СМР, а також активністю вірусного процесу.
3. Діагноз герпесвірусного енцефаліту є очевидним у випадках наявності трьох основних компонентів: клінічної симптоматики, характерних змін на МРТ-сканах та активності вірусної інфекції, встановленої методом ПЛР у СМР.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Список литературы
1. Протас И.И. Герпетический энцефалит (клиника, патогенез, терапия): Руководство для врачей. – Минск, 2000. — 176 с.
2. Пономарева Е.Н., Хмара Н.Е., Недзьведь М.К. Клинические особенности прогрессирующей фокальной эпилепсии герпетической этиологии // Врач. дело. — 2000. — № 5. — С. 106-110.
3. Ярош О.О. Особливості діагностики та лікування герпетичного енцефаліту з епілептичним синдромом // Інфекційні хвороби. — 2002. — № 1. — С. 13-17.
4. Cingue P., Cleator G.M., Weber T. The role of laboratory investigation in the diagnosis and management of patients with suspected herpes simplex encephalitis: a consensus report. The EU Concerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1996. — 81, 4. — P. 339-345.
5. Барштейн Ю.А., Кононенко В.В., Ярош О.О. та ін. Значення гістогематичних бар’єрів і імунної системи в інфекційному процесі та вплив на них негативних факторів довкілля // Інфекційні хвороби. — 1995. — № 2. — С. 47-50.
6. Барштейн Ю.А., Кононенко В.В. Порушення функції та структури ГЕБ як патогенетичний фактор розвитку герпетичної інфекції головного мозку // Інфекційні хвороби. — 1999. — № 1. — С. 37-42.
7. Ярош О.О. Особливості клінічного перебігу герпетичного енцефаліту в Україні // Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби: Мат-ли наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (26–27.04.2001, Харків). — Тернопіль: Укрмедкнига, 2001. — С. 169-171.
8. Бендат Дж., Пирсол А. Измерение и анализ случайных процессов. — М.: Мир, 1974. — 464 с.
9. Кононенко В.В., Робак О.П., Рогожин В.О., Главацький О.Я. Магнітно-резонансна та комп’ютерна томографія головного мозку при герпесвірусних енцефалітах // Інфекційні хвороби. — 2004. — № 3. — С. 9-15.
10. Марков И.С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза. – К.: АртЭк, 2002. — 191 с.