Введение
Прогрессирующее течение туберкулезного процесса в значительной степени обусловлено дисфункцией иммунной системы и наличием лекарственной устойчивости [1–3]. На сегодняшний день используется большое количество патогенетических методов, направленных на повышение эффективности лечения больных с деструктивными формами туберкулеза легких. Целесообразность применения тех или иных патогенетических препаратов должна быть обоснована изучением функциональных и органических нарушений в органах и системах организма больного туберкулезом [4]. Иммунологические нарушения корректировались назначением тех или иных иммуномодуляторов, в зависимости от пораженного звена иммунной системы [5, 6]. В последние годы рекомендации по назначению иммуномодуляторов значительно изменились. Иммунокоррекцию не проводят, кроме отдельных случаев тяжелых вторичных иммунодефицитов, из-за высокого риска чрезмерного апоптоза иммунокомпетентных клеток и нарушения взаимосвязей в иммунном ответе при активном туберкулезе [7–9]. Поэтому поиск патогенетических методов лечения, которые были бы направлены на улучшение иммунного статуса больного туберкулезом без назначения специфических иммуномодуляторов, до сих пор остается актуальным. Это стало основой для планирования нашего исследования.
Энтеросорбенты относятся к безопасным препаратам, имеющим иммуномодулирующие свойства, которые обеспечиваются не прямым, а опосредованным их влиянием на состояние системного иммунитета благодаря детоксикационному действию [10, 11].
Цель исследования — изучить влияние фитоэнтеросорбента на показатели системного иммунитета и эффективность применения его в комплексном лечении больных с впервые диагностированным деструктивным туберкулезом легких.
Материалы и методы
В рандомизированном контролируемом исследовании принимали участие 125 пациентов с лекарственно-чувствительными формами туберкулеза с распадом легочной ткани и без распада и 25 здоровых добровольцев. Изучали состояние гуморального, клеточного звеньев иммунитета, нейтрофильного и моноцитарного фагоцитоза.
Все пациенты были разделены на 5 групп: пациенты, которые завершили основной курс лечения с результатом «излечен», но при этом у них остались незажившие деструкции в виде санированных каверн (основная группа — 30 человек), у которых показатели клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета сравнивали с таковыми у больных с деструктивным туберкулезом в начале лечения (1-я контрольная группа — 30 человек); больные, у которых зарегистрированы клинические формы туберкулеза легких без распада легочной ткани в начале лечения (2-я контрольная группа — 25 человек); пациенты, у которых деструкции зажили (3-я конт–рольная группа — 30 человек). Значения иммунологических показателей сравнивались с контрольными значениями здоровых добровольцев (4-я контрольная группа — 25 человек).
Среди обследованных лиц были равномерно представлены все возрастные группы от 16 до 50 лет, различий по возрасту между группами не было. Во всех обследованных группах преобладали мужчины (60 — 68 %), между группами различия по полу не было. Среди больных туберкулезом одинаково часто встречалась инфильтративная форма заболевания (66 — 73 %), реже — диссеминированная (34 — 27 %), среди групп различий по форме туберкулеза не выявлено.
Влияние фитоэнтеросорбента на показатели системного иммунитета, эффективность и переносимость противотуберкулезной химиотерапии изучали в контролируемом перспективном исследовании, в котором основной группой были 30 пациентов с деструктивным туберкулезом, которые ранее не лечились (они составляли 1-ю контрольную группу в исследовании системного иммунитета у больных с различными формами туберкулеза). У этих пациентов дополнительно к стандартной противотуберкулезной химиотерапии в течение основного курса химиотерапии применяли фитоэнтеросорбент по рекомендованной схеме. Методом подбора пар по полу, возрасту и характеру туберкулезного процесса (распространенности, количеству и величине каверн, массивности бактериовыделения) была сформирована 2-я группа — группа сравнения, пациенты которой лечились только противотуберкулезными препаратами.
Результаты
При обследовании иммунологической реактивности больных этих групп обнаружены характерные для туберкулеза сдвиги Т- и фагоцитарного звеньев иммунитета (табл. 1).
Со стороны Т-звена иммунитета у больных основной группы выявлено достоверное уменьшение общего количества CD3+-лимфоцитов; недостоверное уменьшение количества CD4+-лимфоцитов-хелперов, существенное уменьшение количества CD8+-лимфоцитов-супрессоров по сравнению со здоровыми лицами.
В начале лечения у больных с деструктивным туберкулезом легких (1-я контрольная группа) выявляли достоверное снижение общего количества лимфоцитов (CD3+), Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+), Т-лимфоцитов-супрессоров (CD8+) по сравнению с конт–рольными уровнями у здоровых.
После 6 месяцев лечения состояние иммунитета достоверно изменилось у больных как с зажившими, так и незажившими полостями распада. У больных с незажившими кавернами произошло повышение уровня Т-лимфоцитов-хелперов, так что значение показателя не отличалось достоверно от контрольного уровня у здоровых, но одновременно происходило снижение количества Т-лимфоцитов-супрессоров, так что значение показателя достоверно отличалось от такого в начале лечения. Общее количество CD3+ Т-лимфоцитов оставалось пониженным, несмотря на повышение уровня CD4+-лимфоцитов, за счет существенного снижения количества CD8+-лимфоцитов.
В отличие от пациентов 1-й контрольной группы с деструктивным туберкулезом у больных 2-й контрольной группы с клиническими формами туберкулеза без распада отмечали недостоверное снижение как общего количества Т-лимфоцитов, так и их субпопуляций по сравнению со здоровыми — соответственно 58,1 ± 1,4; 30,7 ± 1,8; 21,2 ± 1,3 против 62,15 ± 3,62; 32,2 ± 1,9; 22,1 ± 1,2 % (p > 0,05).
Пролиферативная активность Т-лимфоцитов в ответ на фитогемагглютинин подавлена у пациентов как с деструктивным туберкулезом легких в начале лечения, так и с эффективным лечением, но с незажившими полостями распада — соответственно 44,6 ± 2,6 и 48,5 ± 2,0 против 54,5 ± 2,2 % у здоровых. У пациентов 2-й контрольной группы с клиническими формами туберкулеза без распада и 3-й контрольной группы с зажившими полостями распада значение показателя в пределах контрольного уровня здоровых.
У больных основной и 1-й контрольной группы выявлены признаки активации В-системы иммунитета — достоверное повышение количества CD22+-лимфоцитов до 15,7 ± 1,4 %, концентрации иммуноглобулинов G, A (IgG, IgA) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови по сравнению со здоровыми.
Нарушений показателей В-звена иммунитета у больных 2-й контрольной группы (формы туберкулеза без распада легочной ткани) не обнаружено по сравнению со здоровыми волонтерами. В случае заживления полостей распада (3-я контрольная группа) уровни CD22+-лимфоцитов, IgG, IgA, ЦИК не отличаются от контрольных значений этих показателей у здоровых. В случае эффективного лечения при завершении основного курса лечения, но с сохранившимися полостями распада в легочной ткани (основная группа) нарушения В-звена иммунитета углубляются, что свидетельствует о напряжении аутоиммунных реакций и интенсивном антителообразовании.
Изменения со стороны фагоцитарного звена иммунитета у больных туберкулезом также были характерны для данной патологии и заключались в нарушении функционального состояния нейтрофилоцитов и моноцитов, проявлявшемся повышением уровня кислородзависимого метаболизма в реакции с нитрозолием синим (НСТ-тест), а также в снижении или повышении процента фагоцитоза (ПФ).
У больных основной группы в начале лечения было снижение ПФ нейтрофилоцитов и моноцитов и повышение кислородзависимого метаболизма этих клеток в НСТ-тесте до 74,5 ± 2,1 и 47,8 ± 3,7 % соответственно против 64,2 ± 3,1 и 12,7 ± 1,9 % у здоровых (p < 0,05). Фагоцитарное число (ФЧ) у больных основной группы было на контрольном уровне.
Следовательно, у больных деструктивным туберкулезом в начале лечения (1-я контрольная группа) наблюдали обычные компенсаторные реакции со стороны фагоцитарного звена иммунитета, которые проявлялись в повышении поглощающей способности фагоцитов и их кислородзависимого метаболизма. У больных туберкулезом с незажившими полостями распада происходит истощение компенсаторных механизмов с существенным снижением поглощающей способности фагоцитов при их повышенном кислородзависимом метаболизме.
Выявленные иммунологические нарушения у больных основной группы, у которых не зажили полости распада легочной ткани, требовали иммунокоррекции. Учитывая, что преобладали интенсивные гуморальные реакции и снижение поглощающей способности фагоцитов при их достаточном количестве, нами в качестве иммунокорригирующего средства был выбран фитоэнтеросорбент (препарат на основе диоксида кремния полифит-А), который положительно зарекомендовал себя при лечении аллергических заболеваний.
Данные НСТ-теста и определение фагоцитарной активности свидетельствовали о значительном напряжении и недостаточности фагоцитарного звена иммунитета у больных туберкулезом с незажившими деструкциями легочной ткани.
После курса фитоэнтеросорбента в одновременной комплексной противотуберкулезной терапии про–изошло достоверное снижение показателей этого теста как для нейтрофилов, так и для моноцитов — соответственно с 74,5 ± 2,1 до 67,4 ± 0,4 % и с 40,5 ± 2,0 до 15,2 ± 2,1 % (p < 0,05), которое не отличалось от контро–льного значения у здоровых — 64,2 ± 3,1 и 12,7 ± 1,9 %.
Снижение кислородзависимого метаболизма фагоцитов в НСТ-тесте свидетельствует о повышении их фагоцитарной активности. Фагоцитарный показатель нейтрофилов и моноцитов был ниже нормы у всех обследованных, но после курса фитоэнтеросорбента состоялась его нормализация — соответственно повышение с 57,33 ± 1,22 до 68,65 ± 1,90 % и с 16,4 ± 1,9 до 24,2 ± 0,5 % (p < 0,05), что не отличалось от контрольного значения у здоровых — 66,6 ± 2,4 и 12,7 ± 1,9 %.
Предупреждая вопрос о том, что назначение фитоэнтеросорбента в комплексной терапии туберкулеза легких может вызвать снижение концентрации антибактериальных препаратов в крови больного, нами было проведено лабораторное исследование для –определения концентрации изониазида (основного противотуберкулезного препарата) в сыворотке крови во время приема фитоэнтеросорбента.
Концентрация изонизида в крови у больных туберкулезом через 2 часа после приема внутрь в дозе 0,3 г составляла 32,50 ± 1,23 мкг/л, а у больных, принимающих фитоэнтеросорбент, — 44,10 ± 3,07 мкг/л, что достоверно отличалось (р < 0,05).
Повышение концентрации изониазида в крови при приеме per os может быть использовано как метод повышения биодоступности противотуберкулезных препаратов при комплексном лечении туберкулеза легких. При этом не определялось побочных реакций от приема изониазида, несмотря на его повышенное содержание.
Эффективность фитоэнтеросорбента изучали в контролируемом исследовании у больных деструктивным туберкулезом. Пациенты, которые в комплексном лечении получали фитоэнтеросорбент, в данном исследовании составили основную группу (1-я контрольная группа в исследовании системного иммунитета), которые лечились только противотуберкулезными препаратами — группу сравнения (группа сформирована методом подбора пар по полу, возрасту и характеру туберкулезного процесса). Результаты лечения больных с впервые диагностированным деструктивным туберкулезом легких приведены в табл. 2.
В результате комплексного лечения, которое применялось в основной группе, у больных отмечалась следующая клинико-рентгенологическая динамика.
Через 1 месяц клинические проявления болезни исчезли у 22 (73,3 %) больных основной группы и у 14 (46,7 %) пациентов контрольной группы (p < 0,05).
В конце первых 2 месяцев лечения у 28 (93,3 %) больных основной группы и 25 (83,3 %) больных конт–рольной нормализовалась температура, исчезал или значительно уменьшался кашель, больные прибавляли в массе (разница показателей основной и контрольных групп p > 0,05).
В основной группе, в которой применяли фитоэнтеросорбент, клинические проявления болезни исчезали достоверно быстрее — в среднем через 1,04 ± 0,20 мес., чем в контрольной группе — через 1,7 ± 0,1 мес. (p < 0,05).
Нормализация показателей общего клинического анализа крови (количества лейкоцитов, скорости оседания эритроцитов, лейкоцитарной формулы, гематологического показателя интоксикации) у больных основной группы происходила через 26,5 ± 4,3 дня, контрольной — через 38,9 ± 3,8 дня (достоверно отличалось, p < 0,05).
К концу 6-го месяца основного курса химиотерапии стандартной продолжительности у больных основной и контрольной групп не отмечалось достоверной разницы по показателям исчезновения клинических проявлений болезни, рассасывания очаговых и инфильтративных изменений в легких и прекращения бактериовыделения.
Средний срок прекращения бактериовыделения у больных основной группы составлял 1,9 ± 0,4 мес., в контрольной — 2,6 ± 0,7 мес., что достоверно не отличалось. Однако в контрольной группе было больше пациентов, у которых бактериовыделение прекратилось в течение первых 2 месяцев лечения, — 66,3 против 36,7 %, что достоверно отличалось (р < 0,05).
У 80,0 % больных основной группы в течение 6 месяцев лечения зажили полости распада легочной ткани, тогда как в контрольной группе в меньшем количестве — у 63,3 %, хотя значения показателей достоверно не отличались. Полости деструкции заживали соответственно в течение 4,4 ± 0,5 мес. и 5,6 ± 0,3 мес. (достоверно отличалось).
Если принять средние сроки заживления полостей распада в легочной ткани у пациентов контрольной группы 5,6 мес. за 100 %, то срок заживления деструкций в основной группе, лечившихся с применением фитоэнтеросорбента, — 4,4 мес. будет составлять 78,6 % от срока заживления деструкций в контрольной группе. Это означает, что применение фитоэнтеросорбента позволило на 21,4 % повысить эффективность лечения по темпам заживления полостей распада легочной ткани.
Выводы
1. Использование в комплексной терапии туберкулеза легких фитоэнтеросорбента привело к снижению общего количества лейкоцитов, не повлияло на состояние Т-клеточного иммунитета, но способствовало нормализации показателей В-звена иммунитета — вероятному снижению количества CD22+-лимфоцитов, уровней IgG, IgA и циркулирующих иммунных комплексов, нормализации фагоцитарной активности фагоцитирующих клеток.
2. Использование фитоэнтеросорбента в комплексном лечении больных туберкулезом не привело к снижению концентрации противотуберкулезного препарата изониазида в крови больных, а, наоборот, повысило ее и не способствовало появлению побочных реакций от приема изониазида.
3. Комплексное лечение больных с лекарственно-чувствительным впервые диагностированным деструктивным туберкулезом с использованием фитоэнтеросорбента ускоряет темпы заживления полостей распада легочной ткани на 21,4 %.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
/43-1.jpg)
/44-1.jpg)