Резюме
Мета. Визначити особливості клініко-біохімічних параметрів та показників нейрогуморальної регуляції у хворих на хронічний гепатит С зі змішаною кріоглобулінемією залежно від інфікування різними генотипами HCV. Методи. Обстежено 78 хворих на хронічний гепатит С зі змішаною кріоглобулінемією. Вміст кріоглобулінів в сироватці крові визначали спектрофотометричним методом, вміст кортизолу — методом імуноферментного аналізу. Визначали спектральні параметри варіабельності ритму серця методом комп’ютерної кардіоінтервалометрії. Пацієнти були розподілені на 2 групи: 42 пацієнти, інфіковані 1-м генотипом HCV, та 36 хворих, інфікованих 2-м або 3-м генотипом HCV. Результати. Відсутня статистично значуща різниця клінічних ознак змішаної кріоглобулінемії, активності АлАТ та вмісту змішаних кріоглобулінів в сироватці крові у хворих, інфікованих 1-м та 2-м або 3-м генотипом вірусу. Уміст кортизолу в сироватці крові на 20,6 % вищий (р < 0,05) у хворих, інфікованих 1-м генотипом HCV. В результаті аналізу варіабельності ритму серця показник LF виявився на 24,5 % нижчим (р < 0,05), а показник HF — на 60,4 % вищим (р < 0,05) у пацієнтів, інфікованих 1-м генотипом HCV. Отже, у хворих, інфікованих 1-м генотипом HCV, виявлено більш виражений дисбаланс нейрогуморальної регуляції.
Цель. Определить особенности клинико-биохимических параметров и показателей нейрогуморальной регуляции у больных хроническим гепатитом С со смешанной криоглобулинемией в зависимости от инфицирования различными генотипами HCV. Методы. Обследовано 78 больных хроническим гепатитом С со смешанной криоглобулинемией. Содержание криоглобулинов в сыворотке крови определяли спектрофотометрическим методом, содержание кортизола — методом иммуноферментного анализа. Определяли спектральные параметры вариабельности ритма сердца методом компьютерной кардиоинтервалометрии. Пациенты были разделены на 2 группы: 42 пациента, инфицированных 1-м генотипом HCV, и 36 больных, инфицированных 2-м или 3-м генотипом HCV. Результаты. Отсутствует статистически значимая разница клинических признаков смешанной криоглобулинемии, активности АлАТ и содержания смешанных криоглобулинов в сыворотке крови у больных, инфицированных 1-м и 2-м или 3-м генотипом вируса. Содержание кортизола в сыворотке крови на 20,6 % выше (р < 0,05) у больных, инфицированных 1-м генотипом HCV. В результате анализа вариабельности ритма сердца показатель LF оказался на 24,5 % ниже (р < 0,05), а показатель HF — на 60,4 % выше (р < 0,05) у пациентов, инфицированных 1-м генотипом HCV. Следовательно, у больных, инфицированных 1-м генотипом HCV, более выражен дисбаланс нейрогуморальной регуляции.
Purpose. To identify the features of clinical and biochemical parameters and indicators of neurohumoral regulation in patients with chronic hepatitis C and mixed cryoglobulinemia depending on the infection with different genotypes of hepatitis C virus (HCV). Methods. The study involved 78 patients with chronic hepatitis C and mixed cryoglobulinemia. The content of cryoglobulins in the blood serum was determined by spectrophotometry, of cortisol — by enzyme immunoassay. We have evaluated the spectral parameters of heart rate variability using computer cardiointervalometry. Patients were divided into 2 groups: 42 patients infected with HCV genotype 1 and 36 patients infected with HCV genotype 2 or 3. Results. There was no statistically significant difference in the clinical signs of mixed cryoglobulinemia, alanine aminotransferase activity and the content of mixed cryoglobulins in the blood serum of patients infected with HCV 1 and 2 or 3 genotype. Serum cortisol was 20.6 % higher (p < 0.05) in patients infected with HCV genotype 1. The analysis of heart rate variability showed that low frequency was lower by 24.5 % (p < 0.05), and the rate of high frequency — higher by 60.4 % (p < 0.05) in patients infected with HCV genotype 1. Therefore, patients infected with the HCV genotype 1 had a more significant imbalance of neurohumoral regulation.
Статтю опубліковано на с. 52-56
Вступ
Актуальність хронічного гепатиту С (ХГС, HCV) обумовлена його значною поширеністю, високою частотою формування цирозу печінки, розвитком позапечінкових ускладнень, зокрема змішаної кріоглобулінемії (КГ) [1–3]. КГ — це стан, що характеризується наявністю у сироватці крові імуноглобулінів (Ig), які утворю–ють преципітат при температурі, нижчій за 37 ˚С. Змішані кріоглобуліни у складі імунних комплексів зумовлюють розвиток імунокомплексного КГ-васкуліту, клінічними еквівалентами якого є судинна пурпура, артралгії, синдром Рейно, гломерулонефрит, периферична полінейропатія [4–7].
Відомо, що термінова адаптація до стресу реалізується перш за все через нейроендокринну систему та характеризується активацією гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортикальної й адренергічної систем [8]. Хронічні імунні стрес-реакції регулюються головним чином кортикостероїдами, що мають виражені протизапальні властивості [9, 10]. Підвищення рівня кортизолу в крові вважається адекватною реакцією на патологічний процес. Однак високий рівень кортизолу, що спостерігається при сильному стресі, чинить пригнічуючий вплив на імунну систему, викликаючи апоптоз лімфоцитів і клітин тимуса.
Системність уражень при ХГC, особливо за наявності змішаної КГ, відображає генералізований характер інфекції із залученням у патологічний процес багатьох органів і тканин, що спричиняє порушення в системі вегетативного гомеостазу. Серцевий ритм, що регулюється через симпатичний та парасимпатичний відділи вегетативної нервової системи, чуттєво реагує на будь-які зовнішні впливи. Зміна серцевого ритму є найбільш ранньою прогностичною ознакою багатьох захворювань, що випереджає гемодинамічні та метаболічні порушення. Вона відображає універсальну реакцію організму у відповідь на стрес і дозволяє судити про ступінь адаптаційних реакцій організму в цілому [11–15].
На сьогодні залишається суперечливим питання впливу генотипу HCV на розвиток змішаної КГ [16, 17]. Становить інтерес визначення ролі генотипу HCV у формуванні позапечінкових проявів та прогресуванні захворювання у хворих на ХГС зі змішаною КГ.
Мета дослідження. Визначити особливості клініко-біохімічних параметрів та показників нейрогуморальної регуляції у хворих на хронічний гепатит С зі змішаною кріоглобулінемією залежно від інфікування різними генотипами HCV.
Методи дослідження
Під спостереженням було 78 хворих на ХГС зі змішаною КГ віком від 23 до 59 років, які проходили обстеження в гепатологічному центрі Запорізької обласної інфекційної клінічної лікарні (жінок — 31, чоловіків — 47). При встановленні діагнозу ХГС користувалися класифікацією хронічних гепатитів, запропонованою на Міжнародному конгресі гастроентерологів (Лос-Анджелес, 1994). Етіологічно діагноз підтверджено виявленням у сироватці крові anti-HCV методом імуноферментного аналізу, HCV-RNA методом полімеразної ланцюгової реакції з генотипуванням вірусу. Уміст кріоглобулінів в сироватці крові визначали спектрофотометричним методом, вміст кортизолу — методом імунофермент–ного аналізу.
Функціональний стан вегетативної нервової системи оцінювали методом комп’ютерної кардіоінтервалометрії. Використовували стандарти оцінки варіабельності ритму серця (ВРС), розроблені групою експертів Європейського товариства кардіологів та Північноамериканського товариства стимуляції та електрофізіології (1996). Дослідження параметрів ВРС проводили з використанням електрокардіографічної діагностичної системи CardioLab-2000. Аналізували спектральні параметри ВРС: Total power, мс2 — дисперсія R-R інтервалів на всьому сегменті 0,000–0,400 Гц; VLF, мс2 — потужність у діапазоні дуже низьких частот 0,003–0,040 Гц; LF, мс2 — потужність у діапазоні низьких частот 0,040–0,150 Гц; HF, мс2 — потужність у діапазоні високих частот 0,150–0,400 Гц; LF norm, HF norm, % — відносні показники, які відображають внесок кожного компонента в спектр нейрогуморальної регуляції; LF/HF — відношення LF/HF (індекс вегетативного балансу).
За генотипом вірусу HCV 78 хворих на ХГС зі змішаною КГ були розподілені так: 42 пацієнти, які інфіковані 1-м генотипом HCV, та 36 хворих, які інфіковані 2-м або 3-м генотипом HCV. Усі пацієнти включені в дослідження за випадковою ознакою та інформованою згодою. Контрольну групу становили 20 здорових осіб.
Статистичну обробку отриманих результатів досліджень здійснювали на персональному комп’ютері з використанням сформованої бази даних обстежених пацієнтів і здорових осіб контрольної групи в програмі Statistica® for Windows 6.0 (StatSoft Inc., № AXXR712D833214FAN5). Обчислювали середні значення (M), середні помилки середньої арифметичної (m). Для оцінки вірогідності різниці ознак між двома незалежними вибірками застосовували непараметричні статистичні методи: критерій Манна — Уїтні для кількісних ознак; метод χ2 — для якісних ознак.
Результати досліджень
Серед хворих на ХГС зі змішаною КГ у більшості (61, 78,2 %) пацієнтів були виявлені клінічні прояви, що асоціювалися з ознаками змішаної КГ. Найчастіше реєструвалися виражена загальна слабкість — у 58 (74,4 %) пацієнтів, артралгії — у 28 (35,9 %) пацієнтів. Ознаки шкірної пурпури, що виявлялися як під час огляду пацієнта, так і за анамнестичними даними, мали місце у 22 (28,2 %) хворих. Повну тріаду Мельтцера (поєднання вираженої загальної слабкості, артралгій та ознак шкірної пурпури) виявлено у 13 (16,7 %) пацієнтів. Ангіоспастичну стадію синдрому Рейно діагностовано в 11 (14,1 %) хворих зі змішаною КГ. Ознаки сенсорної периферичної полінейропатії, що виявлені під час опитування (скарги на біль, парестезії, судоми у кінцівках) або при об’єктивному обстеженні (гіпостезія, помірні трофічні порушення) були зареєстровані у 21 (26,9 %) хворого. Ознаки ураження нирок (помірна протеїнурія, мікрогематурія) були відзначені в 1 (1,3 %) хворої на ХГС зі змішаною КГ. Не було виявлено залежності між частотою окремих клінічних ознак змішаної КГ та інфікуванням різними генотипами HCV (p > 0,05).
За результатами порівняння концентрації кріоглобулінів у сироватці крові хворих на ХГС зі змішаною КГ відзначено, що середнє значення цього показника статистично не відрізнялося (р > 0,05) у хворих на ХГС при інфікуванні різними генотипами HCV. Уміст кріоглобулінів становив відповідно 0,91 ± 0,04 опт.од. у пацієнтів, інфікованих 1-м генотипом, та 0,82 ± 0,03 опт.од. при інфікуванні 2-м або 3-м генотипом HCV.
Порівняння результатів біохімічного дослідження крові у хворих на ХГС зі змішаною КГ, інфікованих різними генотипами HCV, показало відсутність статистично значущої різниці середнього рівня активності АлАТ у сироватці крові хворих при інфікуванні 1-м та 2-м або 3-м генотипом HCV. Активність даного ферменту в сироватці крові хворих на ХГС зі змішаною КГ становила відповідно 2,2 ± 0,3 ммоль/ год • л при інфікуванні 1-м генотипом вірусу та 2,7 ± 0,4 ммоль/ год • л — при інфікуванні 2-м або 3-м генотипом вірусу (р > 0,05). Порівняльний аналіз структури цитолітичного синдрому також не виявив статистично значущої різниці між досліджуваними групами хворих. При інфікуванні 2-м або 3-м генотипом вірусу HCV відзначено лише тенденцію (р > 0,05) до зменшення відсотка пацієнтів із нормальним рівнем активності АлАТ у сироватці крові (11,1 проти 26,2 %, р > 0,05), а також тенденцію (р > 0,05) до збільшення відсотка хворих із помірною біохімічною активністю з підвищенням активності АлАТ у сироватці крові від 3 до 10 норм (52,8 проти 42,8 %, р > 0,05) порівняно з хворими на ХГС зі змішаною КГ при інфікуванні 1-м генотипом вірусу HCV.
При дослідженні параметрів нейрогуморальної регуляції у хворих на ХГС зі змішаною КГ було проведено порівняння вмісту кортизолу в сироватці крові та спектральних показників ВРС при інфікуванні різними генотипами HCV: 1, 2 або 3-м генотипами.
У результаті дослідження вмісту кортизолу в сироватці крові був виявлений вірогідно вищий (р < 0,05) вміст цього гормона у хворих на ХГС зі змішаною КГ, інфікованих 1-м генотипом HCV, порівняно з хворими на ХГС зі змішаною КГ, інфікованими 2-м або 3-м генотипом HCV. На відміну від хворих, інфікованих 2-м або 3-м генотипом HCV, у яких уміст кортизолу мав лише тенденцію до підвищення (р > 0,05) порівняно зі здоровими людьми, у пацієнтів зі змішаною КГ, інфікованих 1-м генотипом HCV, уміст цього гормона був вищим (р < 0,05) за аналогічний показник здорових людей (табл. 1).
Аналіз спектральних параметрів ВРС дав змогу зареєструвати певні відмінності функціонального стану вегетативної нервової системи у хворих на ХГС зі змішаною КГ, інфікованих різними генотипами HCV. Якщо показники загальної потужності спектра ВРС (Total power) та потужності спектра впливу гуморальних систем (VLF) не мали вірогідних відмінностей між групами хворих на ХГС зі змішаною КГ, інфікованих різними генотипами HCV, то показник потужності спектра низькочастотних коливань, що відображає активність симпатичного відділу вегетативної нервової системи в пацієнтів, інфікованих 1-м генотипом HCV, виявився на 24,5 % нижчим (р < 0,05) за аналогічний у пацієнтів, інфікованих 2-м або 3-м генотипом HCV. Крім того, при інфікуванні 1-м генотипом HCV порівняно з 2-м або 3-м генотипом зафіксована вища (р < 0,05) на 60,4 % активність спектра високочастотних коливань, що свідчить про підвищення активності парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи у цих хворих. У хворих на ХГС зі змішаною КГ при інфікуванні 1-м генотипом HCV виявлена чітка тенденція (р > 0,05) до зниження індексу вегетативного балансу (LF/HF) (табл. 1).
/54-1.jpg)
Обговорення результатів
Проведений порівняльний аналіз основних клінічних ознак змішаної КГ та біохімічних, зокрема показника вираженості цитолітичного синдрому та кількісного вмісту змішаних кріоглобулінів в сироватці крові у хворих на ХГС зі змішаною КГ, інфікованих різними генотипами HCV, показав відсутність статистично значущої різниці цих показників у пацієнтів, інфікованих 1, 2-м або 3-м генотипом вірусу.
Важливим універсальним компонентом адаптації організму є ендокринні зміни, що реалізуються через активацію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи та, відповідно, продукцію кортикостероїдів, зокрема кортизолу. Проте надлишок цього гормона в організмі при стресі викликає запрограмовану загибель — апоптоз лімфоцитів і клітин тимуса та призводить до гальмування нормальної імунної відповіді. У нашому дослідженні у хворих на ХГС зі змішаною КГ, інфікованих 1-м генотипом HCV, зареєстровано вищий на 20,6 % (р < 0,05) вміст кортизолу в сироватці крові порівняно з пацієнтами, інфікованими 2-м або 3-м генотипом HCV.
Відомо, що зміни ВРС є найбільш ранньою прогностичною ознакою патологічних процесів в організмі. Так, пацієнти з більшою потужністю в спектрі LF демонструють швидшу адаптацію до стресу, перевага ж тонусу парасимпатичного відділу ВНС із недостатністю симпатичного призводить до більш тривалого періоду одужання [18, 19]. За результатами нашого дослідження, функціональний стан вегетативної нервової системи у пацієнтів зі змішаною КГ, інфікованих 1-м генотипом HCV, характеризується вищими (р < 0,05) показниками ВРС у ділянці спектра високих частот (HF), а також нижчими (р < 0,05) показниками ВРС у ділянці спектра низьких частот порівняно з хворими на ХГС зі змішаною КГ, інфікованими 2-м або 3-м генотипом вірусу.
Виявлений у нашому дослідженні більш виражений дисбаланс нейрогуморальної регуляції у хворих на ХГС зі змішаною КГ, інфікованих 1-м генотипом HCV, свідчить про виснаження адаптаційних резервів організму на рівні провідних регуляторних систем, що є несприятливою прогностичною ознакою щодо прогресування захворювання.
Висновки
1. Генотип HCV не впливає на вираженість клініко-біохімічних змін у хворих на ХГС зі змішаною КГ.
2. У хворих на ХГС зі змішаною КГ при інфікуванні 1-м генотипом HCV більш виражений дисбаланс нейрогуморальної регуляції, що підтверджується вищим рівнем кортизолу в сироватці крові та перевагою активності парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи порівняно з хворими на ХГС зі змішаною КГ при інфікуванні 2-м або 3-м генотипом HCV.
Список литературы
1. Negro F, Forton D, Craxì A. Extrahepatic morbidity and mortality of chronic hepatitis. Gastroenterology. 2015; 149(6): 1345-60.
2. Jacobson IM, Cacoub P, Maso L. Manifestations of chronic hepatitis C virus infection beyond the liver. 2010; 8(12): 1017-29.
3. Cacoub P, Comarmond C, Domont F. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Ther. Adv. Infect. Dis. 2016; 3(1): 3-14.
4. Cacoub P, Comarmond C, Domont F. Cryoglobulinemia Vasculitis. Am. J. Med. 2015; 128(9): 950-5.
5. Rosenthal E, Cacoub P. Extrahepatic manifestations in chronic hepatitis C virus carriers. Lupus. 2015; 24(4-5): 469-82.
6. Ryabokon YuYu. Autoimmune disorders in patients with chronic hepatitis C with varying degrees of severity mixed cryoglobulinemia. Bukovinskiy medichniy vIsnik. 2012; 16/ 3 (63), 80-83. Ukrainian.
7. Ramos-Casals M, Stone J.H. The cryoglobulinaemias. Lancet. 2012; 379. p. 348-360.
8. Wang Q, Wang M, Whim MD,. Neuropeptide y gates a stress-induced, long-lasting plasticity in the sympathetic nervous system. J Neurosci. 2013; 33. 12705-12717; doi:10.1523/JNEUROSCI.3132-12.2013; PMID:23904607; PMCID:PMC3728685.
9. Frayn KN. Fat as a fuel: emerging understanding of the adipose tissue-skeletal muscle axis. Acta Physiologica. 2010; 199(4): 509-518.
10. Uchoa ET, Aguilera G, Herman JP. Novel aspects of glucocorticoid actions. J. Neuroendocrinol. 2014; 26( 9): 557-572.
11. Shields RW, Jr. Heart rate variability with deep breathing as a clinical test of cardiovagal function. Cleve Clin. J. Med. 2009; 76: 37-40.
12. Peretyagin SP, Martusevich AK, Borisov, VI. Investigation of the features of heart rate variability in patients with burns. Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2011. 4: 10-14. Russian.
13. Plotnikova Eyu, Maksimov SA. Autonomic aspects of the pathology of the biliary tract. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2009; 1. 106. Russian.
14. Zaytsev IA, KIrIenko VT, MIroshnichenko VO. Quality of life related to health of patients with chronic hepatitis C who are unaware of the presence of hepatitis C. 2009; 1(1): 43-49. Ukrainian.
15. Radaeva EV, Govorin AV, Chistyakova MV. The syndrome of autonomic dysfunction in patients with chronic hepatitis C. Far East Medical Journal. 2014; 1: 49-52. Russian.
16. Reshetnikov AA, Shuldyakov AA, Safonova MV. Heart rate variability in patients with chronic brucellosis: Autonomic regulation. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal. 2009; 5(4) : 578-580. Russian.
17. Vigani AG, Pavan MH, Tozzo R. Comparative study of patients with chronic hepatitis C virus infection due to genotypes 1 and 3 referred for treatment in southeast Brazil. BMC Infect Dis. 2008; 164 (8): 82-88.
18. Kahloun A, Babba T, Fathallah B. Prevalence of extra-hepatic manifestations in infection with hepatitis C virus: study of 140 cases. Tunis Med. 2011; 89(6): 557-60.
19. Nalobina AN, Methodology to evaluate the adaptive processes in infants. Uchenyie zapiski universiteta imeni P.F. Lesgafta. 2013; 3 (97): 145-150. Russian.
20. Ban AS, Paramanova NA, Zagorodnyiy GM. Analysis of the relationship heart rate variability. Voennaya meditsina. 2010; 4: 21-24. Russian.
