Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 9 (583) 2016

Back to issue

Тиотриазолин — первый оригинальный отечественный препарат: от истории разработки к опыту использования

Authors: Татьяна Чистик

Sections: Medical forums

print version

Статья опубликована на с. 7-8 (Укр.)

 


Начало нынешнего тысячелетия ознаменовалось значительным распространением сердечно-сосудистых заболеваний, занявших 2–3-е место в структуре смертности в промышленно развитых странах. Основным патологическим состоянием, возникающим при многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в частности при ишемической болезни сердца (ИБС), является гипоксия. Доказано, что в борьбе с гипоксией эффективным является использование метаболических фармакологических средств, уменьшающих гипоксию и повышающих устойчивость организма к кислородной недостаточности. Особый интерес представляют лекарственные средства метаболического действия, целенаправленно влияющие на обменные процессы при гипоксии. По мнению многих экспертов, лидером в данном направлении стал оригинальный отечественный препарат Тиотриазолин (синтезирован на кафедре фармацевтической химии Запорожского государственного медицинского университета). Более того, во многих журналах и интернет-изданиях Тиотриазолин назван первым украинским оригинальным препаратом.


Об истории разработки препарата Тиотриазолин мы беседовали с Иваном Антоновичем Мазуром — президентом НПО «Фарматрон», заслуженным деятелем науки и техники Украины, доктором фармацевтических наук, академиком Академии технологической кибернетики, профессором кафедры фармацевтической химии Запорожского государственного медицинского университета.
— Уважаемый Иван Антонович, расскажите, пожалуйста, о синтезе препарата Тиотриазолин.
— История создания Тиотриазолина начинается с 1980-х годов. Тогда на кафедре фармацевтической химии Запорожского фармацевтического института (ныне — Запорожский государственный медицинский университет) совместно с кафедрами медико-фармацевтического профиля велся целенаправленный поиск новых биологически активных веществ. В результате было синтезировано более 10 тысяч новых веществ. Данные этого поиска позволили выявить большое количество соединений, обладающих высокой биологической активностью — противоишемической, антиоксидантной, кардиопротективной, гепатопротективной, ранозаживляющей, противовоспалительной, иммуномодулирующей, нейропротективной, ноотропной, антигипертензивной. В качестве потенциального лекарственного препарата было отобрано вещество Е-8252, которое в дальнейшем получило название Тиотриазолин (МНН: морфолиниевая соль тиазотной кислоты).
— Почему было отобрано именно это вещество — Е-8252?
— Если говорить в целом, то при отборе вещества для доклинических испытаний и дальнейшего создания лекарственного препарата в рамках требований Государственного экспертного центра МЗ Украины исследователи руководствуются следующими моментами.
Во-первых, препарат должен проявлять высокую фармакологическую активность, что и продемонстрировало отобранное нами тогда соединение Е-8252. Данное биологически активное вещество привлекло наше внимание, в частности, тем, что оно проявляло способность увеличивать выживаемость животных в условиях различных типов гипоксии, что послужило отправным моментом для проведения более углубленных исследований. Мы выявили, что данное вещество нормализует реакции энергетического и углеводного метаболизма в условиях острой и хронической ишемии миокарда или головного мозга, сохраняя структурно-функциональную целостность кардиомиоцитов и нейронов. Параллельно было выявлено, что вещество Е-8252 эффективно защищает мембраны этих клеток и митохондрии от деструктивного действия кислородных радикалов, а также был установлен ряд других его положительных свойств.
Во-вторых, исследуемое вещество должно обладать низкой токсичностью. Тиотриазолин относится к практически нетоксичным препаратам.
В третьих, вещество должно иметь высокий терапевтический индекс, что обусловливает в дальнейшем безвредность готовых лекарственных препаратов. Чем выше терапевтический индекс, тем безопаснее лекарственный препарат, именно это и можно сказать о Тиотриазолине.
В четвертых, вещество должно обладать высокими фармако-технологическими характеристиками, что в дальнейшем дает возможность заводчанам эффективно с ним работать. Так, например, если субстанция плохо растворима, то возникают проблемы с разработкой инъекционных растворов. Вещество должно быть устойчивым, иначе в дальнейшем лекарственный препарат будет иметь ограниченное применение. Отобранное нами вещество продемонстрировало отличные фармако-технологические характеристики.
Кроме этого, очень важным моментом является возможность использовать отечественную сырьевую базу при синтезе субстанции, что удешевляет и упрощает промышленное производство, делает его экономически выгодным. Исходные продукты для синтеза Тиотриазолина отвечают этим критериям.
Именно поэтому мы и остановились на соединении Е-8252, которое соответствовало всем этим требованиям.
— Как изучались фармакологические свойства препарата?
— Работы по изучению его фармакологических свойств были проведены и финансированы в НПО «Фарматрон» (подразделение Запорожского государственного медицинского университета) с привлечением ряда научно-исследовательских институтов и вузов Запорожья, Харькова, Киева, Львова, Тернополя, Днепропетровска, Москвы. С 1989 по 1991 г. был проведен целый комплекс доклинических исследований Тиотриазолина, в ходе которых следовало выяснить, помимо его специфической активности, не будет ли препарат негативно влиять на организм человека, поэтому изучалась способность препарата вызывать мутации или злокачественные опухоли (мутагенное и канцерогенное действие), его репродуктивная токсичность (в том числе и эмбриотоксическое действие, тератогенность, влияние на мужскую и женскую фертильность). В это же время уточнялся механизм действия и цепь химического превращения в организме. В результате данных исследований были доказаны безвредность и высокая эффективность препарата, его кардиопротективные, антиоксидантные, мембраностабилизирующие, противоишемические и антиаритмические свойства, а также его положительное воздействие на функцию печени. После проведенных исследований Фармакологическим комитетом МЗ Украины было разрешено проведение клинических испытаний на базе медицинских вузов Харькова, Донецка, Киева, Запорожья.
— Уважаемый Иван Антонович, на каком этапе было разрешено клиническое применение препарата Тиотриазолин?
— В целом с 1983 по 1993 г. было проведено масштабное изучение механизма действия препарата, токсичности, фармакодинамики, специфической активности, мутагенного, канцерогенного действия. В 1993 году были проведены начальные клинические исследования. В 1994 году успешно закончилось проведение второй стадии клинического изучения Тиотриазолина и препарат был разрешен МЗ Украины к медицинскому применению.
— То есть, если обратить внимание на историю препарата, Тиотриазолин стал первым препаратом, созданным в Украине?
— Совершенно верно. Тиотриазолин стал первым украинским оригинальным лекарственным препаратом, который прошел весь путь от разработки до готового лекарственного средства в Украине. В целом от момента синтеза субстанции до клинического внедрения прошло 10 лет.
— Расскажите, пожалуйста, как начинался промышленный выпуск препарата?
— Сначала НПО «Фарматрон» совместно с заводом химических реактивов научно-технологического комплекса «Институт монокристаллов» НАН Украины провел подготовку к промышленному выпуску субстанции препарата Тиотриазолин, а в 1994 году был налажен промышленный выпуск препарата в форме раствора для инъекций в ампулах и таблеток, несколько позже стали выпускаться глазные капли, а также мягкие лекарственные формы — мази и суппозитории. Все это время мы тесно сотрудничаем с корпорацией «Артериум» (АО «Галичфарм» и заводом «Киевмедпрепарат»), опытным заводом ГНЦЛС, заводами «Лекхим-Харьков» и «Красная Звезда» (г. Харьков).
— Тиотриазолин применяется только в Украине или и в других странах тоже?
— Тиотриазолин зарегистрирован и успешно применяется не только в Украине, но и в Российской Федерации, Республике Беларусь, Казахстане, Узбекистане, Молдове, Азербайджане, Армении, Грузии. На сегодня мы уже получили 31 регистрационное свидетельство.
Сейчас Тиотриазолин уже стал брендом отечественной фармации, и в этой связи хочу заметить, что при разработке и создании препаратов очень важным моментом является патентная защищенность. Оформление и получение патентов на изобретения дает возможность уберечь свою разработку — будь то новая субстанция, или лекарственный препарат, или способ его получения — от несанкционированного использования и, кроме этого, подтвердить новизну. Так вот, нами в период с 1992 года по сегодняшний день только по препарату Тиотриазолин было получено 24 патента Украины и 24 патента Российской Федерации, которыми защищены способы получения субстанции, лекарственные формы, а по результатам клинических исследований — способы лечения различных заболеваний с использованием Тиотриазолина.
— Иван Антонович, чем обусловлено столь многогранное действие Тиотриазолина?
— Столь широкое использование препарата в медицинской практике обусловлено его уникальными свойствами. Тиотриазолин относится к метаболитотропным средствам с выраженным антиоксидантным механизмом действия, обладая также противоишемическим, антиаритмическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным, мембранопротективным, нейропротективным, нефропротективным действием. Тиотриазолин активирует компенсаторный малат-аспартатный шунт продукции АТФ в условиях острой ишемии, способствует нормализации работы цикла Кребса при хронической ишемии. Тиотриазолин инициирует и регулирует red/oxi-зависимую экспрессию факторов транскрипции (c-fos, NF-kappa-B, JNK). На примере фармакодинамики и клинической эффективности Тиотриазолина в дальнейшем была разработана современная концепция метаболитотропной кардиопротекции, действие которой направлено на восстановление энергопродукции кардиомиоцитов в условиях ишемии за счет активации и регуляции компенсаторных шунтов энергии, снижение вредного воздействия свободных радикалов, а также на восстановление чувствительности рецепторов и ионных каналов сократительной и проводящей системы сердца. В процессе изучения механизма действия тиотриазолина были подняты вопросы фундаментальной медицины, в частности, открыта роль белков теплового шока (HSP70) в механизмах эндогенной кардиопротекции. Тиотриазолин повышает активность антиоксидантной системы клетки и ограничивает негативное действие оксидативного стресса.
— Противоишемический эффект Тиотриазолина обусловлен только антиоксидантным действием?
— Несомненным преимуществом Тиотриазолина перед другими метаболитотропными кардиопротекторами являются его уникальные антиоксидантные свойства. В механизме антиоксидантного действия Тиотриазолина можно выделить следующие звенья: уменьшение концентрации активных форм кислорода и азота (супероксидрадикал и пероксинитрит), инициаторов каскадных реакций оксидативного стресса, как за счет прямого взаимодействия, так и за счет торможения путей их образования в митохондриях, повышение экспрессии и активности антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. Тиотриазолин снижает степень окислительной модификации ряда белковых структур (белков-регуляторов клеточного сигналитета, рецепторов, ферментов энергетических реакций), сохраняет тиолдисульфидное равновесие в системе red/oxi-регуляции, способствуя повышению концентрации эндогенных цитопротекторов, повышающих устойчивость клеток к экстремальным воздействиям. Противовоспалительное действие Тиотриазолина также связано с его антиоксидантными свойствами — способностью тормозить свободнорадикальные реакции синтеза провоспалительных цитокинов, лейкотриенов и простагландинов.
— В каких исследованиях на начальном этапе клинического применения Тиотриазолина был доказан его выраженный кардиопротективный эффект?
— Большой интерес представляют фундаментальные работы академика НАН и НАМН Украины проф. А.Д. Визира, в которых впервые была показана высокая эффективность применения Тиотриазолина при лечении стабильной стенокардии напряжения, постинфарктного кардиосклероза и хронической недостаточности кровообращения (1993–1995). В 1993 г. проф. И.К. Следзевская с соавторами установили, что Тиотриазолин на фоне базисной терапии способствовал более быстрому регрессу болевого синдрома, оказывал стабилизирующий эффект на зону инфаркта миокарда и предотвращал развитие отягощенного течения инфаркта миокарда и его рецидивов. Одновременно проф. В.А. Бобров и проф. Б.Н. Безбородько установили способность препарата предупреждать развитие левожелудочковых аритмий в остром периоде инфаркта миокарда. Проф. С.Н. Поливода с соавторами в 1994 г. доказали эффективность Тиотриазолина у больных постинфарктной стенокардией (стенокардия покоя в раннем постинфарктном периоде — через 10–14 дней после возникновения инфаркта миокарда). Кстати, по материалам этих исследований защищена первая клиническая кандидатская диссертация по специальности «кардиология» (В.В. Сиволап, 1994).
— Проводились ли исследования Тиотриазолина среди пациентов старческого и пожилого возраста?
— Конечно, проводились. Одной из ранних работ на эту тему является исследование В.В. Дунаева, в котором была изучена эффективность антиангинальной терапии в сочетании с Тиотриазолином у больных пожилого возраста. Все исследуемые показатели сравнивались с идентичными параметрами лиц контрольной группы, в лечении которых применялись лишь базисные средства. При исследовании электрокардиотопографии оказалось, что все изучаемые показатели, характеризующие степень выраженности ишемии миокарда, у больных, леченных Тиотриазолином, имели положительную динамику по сравнению с контрольной группой.
В исследовании под руководством проф. А.Д. Визира в 1996–1999 гг. доказано положительное влияние Тиотриазолина на состояние кардиогемодинамики у больных пожилого и старческого возраста с ИБС. Тиотриазолин заметно снижал общее периферическое сопротивление сосудов, достоверно увеличивал объем сердечного выброса с прогрессивным снижением расхода энергии миокардом. Наряду с этим в группе пациентов, получавших Тиотриазолин, повышалась толерантность к физической нагрузке, что сопровождалось заметным ростом величины инотропного резерва миокарда.
В заключение хотелось бы отметить, что препарат широко применяется в Украине, и профессиональный интерес врачей к нему растет с каждым годом, о чем свидетельствует тот факт, что результаты создания и изучения Тиотриазолина легли в основу 156 диссертаций, в т.ч. 35 докторских. Ученые продолжают исследования свойств действующего вещества.
Интересно, что в период с 2000 года и по настоящее время рядом высших научных и учебных медицинских и фармацевтических учреждений, а также практическими врачами Украины получено 133 патента по Тиотриазолину. Патенты были получены как в фармации — лекарственные средства и их формы, так и в медицине — способы лечения и профилактики болезней человека, повышение эффективности лечения, уменьшение побочных эффектов базисной терапии и т.д. География учреждений, получивших патенты, охватывает всю Украину: это Киев, Харьков, Львов, Одесса, Черновцы, Тернополь, Симферополь, Луганск, Полтава, Ужгород, Днепропетровск, Донецк, Винница, Запорожье, а в Российской Федерации — Воронеж, Ростов.
Кроме того, в вышеупомянутых городах Украины и еще в Херсоне, Белой Церкви, Ивано-Франковске, Немирове свои изобретения патентовали врачи, работающие в практической медицине, — это более 28 патентов. Это также подтверждает высокий практический и научный интерес к препарату и, конечно же, его весьма широкий спектр действия и эффективность.
— Спасибо за интересную информацию.
Анализируя историю создания лекарственного вещества, получившего впоследствии название «Тиотриазолин», и путь внедрения его в клиническую практику, можно сделать вывод, что необходимость работы над ним была продиктована развитием представлений об эндогенных механизмах кардиопротекции как основы патогенетической терапии заболеваний сердца и роли метаболической терапии в коррекции развивающихся изменений. В тот период, когда проводилось изучение фармакологических свойств Тиотриазолина и его клинических эффектов, в мировой медицинской науке широко начало использоваться понятие «доказательная медицина». Тиотриазолин с самого начала изучался с применением методологии доказательной медицины. И исследования эффективности Тиотриазолина при различных патологических состояниях проводятся постоянно. Именно поэтому количество информации о его механизме действия и особенностях применения в клинической практике в Украине и за рубежом постоянно увеличивается. За последние годы было проведено несколько крупных рандомизированных исследований, которые подтвердили высокую эффективность Тиотриазолина у больных как с острым коронарным синдромом, так и с хронической ишемической болезнью сердца. Описание некоторых из них мы приводим ниже.

Эффективность Тиотриазолина при остром коронарном синдроме

Изучению роли метаболической терапии Тиотриазолином в комплексном лечении пациентов с острым коронарным синдромом посвящен ряд работ, проведенных В.К. Тащук и соавт. В недавнем рандомизированном исследовании (2014 год) с участием 100 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, в котором участники основной группы (n = 50) получали стандартную терапию и Тиотриазолин по схеме: с 1-го по 7-й день — по 2 мл (100 мг) в/в 3 р/д, с 8-го по 14-й — по 4 мл в/м 2 р/д, показано очевидное превосходство включения Тиотриазолина в комплексную терапию острого коронарного синдрома в сравнении с базисным лечением. По всем основным параметрам, характеризующим работу сердца и включенным в анализ эффективности, отмечена положительная динамика: увеличение фракции выброса левого желудочка, снижение конечно-систолического и конечно-диастолического объемов сердца, уменьшение суммарной продолжительности эпизодов ишемии миокарда и количества желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма сердца. Позитивный эффект по шкале эффективности был зафиксирован у 84 % пациентов, получающих комплексную терапию с включением Тиотриазолина, и лишь у 54 % больных контрольной группы. При этом средняя оценка эффективности лечения по 3-балльной шкале составила 1,66 и 0,74 балла соответственно. Оценка безопасности Тиотриазолина продемонстрировала хорошую переносимость препарата и отсутствие негативного влияния на жизненные функции, лабораторные показатели общего анализа крови, мочи и биохимических анализов крови.
В 2015 году был проведен метаанализ эффективности и безопасности применения Тиотриазолина в лечении острого коронарного синдрома, включающий 33 исследования и 495 пацентов с данной патологией (Тащук В.К. и соавт.). При оценке изменений в результатах инструментальных исследований (ЭКГ, ЭхоКГ, велоэргометрическая проба) после курса терапии Тиотриазолином была отмечена положительная динамика по всем исследуемым показателям. В сравнении с исходными данными на ЭхоКГ выявлялось увеличение фракции выброса на 10,73 % и уменьшение КСО на 9,19 %. Также выявлена существенная позитивная динамика ЭКГ: уменьшение количества эпизодов ишемии на 69,2 % и ее продолжительности — на 51,55 %. Cледует отметить и благоприятное воздействие проведенной терапии на наличие и выраженность различных нарушений ритма у обследованных пациентов: суточное количество наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца сократилось на 42,54 и 18,77 % соответственно, что свидетельствует о значительном улучшении электрофизиологических параметров миокарда. По данным теста 6-минутной ходьбы, дистанция в основной группе увеличилась на 49,97 %. Авторы метаанализа пришли к выводу, что включение Тиотриазолина в комплексную терапию пациентов, страдающих острым коронарным синдромом, значительно повышает ее эффективность, уменьшая количество и продолжительность эпизодов ишемии, нарушений ритма сердца и увеличивая толерантность к физическим нагрузкам.

Доказательная база применения Тиотриазолина в лечении стабильной стенокардии

Эффективность Тиотриазолина в лечении пациентов с ИБС и стабильной стенокардией напряжения II–III функциональных классов по сравнению со стандартной терапией подтверждена в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном акад. Г.В. Дзяк и соавт. в 2011 году. В этом многоцентровом исследовании с участием 292 пациентов было достоверно продемонстрировано, что применение Тиотриазолина по 0,2 г три раза в сутки в течение 30 дней на фоне базисной терапии способствует улучшению клинических проявлений заболевания по сравнению с исходными данными и результатами, полученными в контрольной группе. Было отмечено значительное уменьшение среднего количества приступов стенокардии и количества принимаемого нитроглицерина, а также статистически значимое увеличение продолжительности выполняемой нагрузки до появления депрессии сегмента ST или приступа боли. Тиотриазолин хорошо переносился больными, и в группе принимавших его пациентов не зарегистрировано каких-либо серьезных побочных эффектов и негативных изменений лабораторных показателей.
Преимущества применения Тиотриазолина у пациентов с ИБС и положительными результатами тредмил-теста продемонстрированы в исследовании под руководством проф. В.А. Визира и соавт. (2010), в котором пациенты были рандомизированы на группы приема Тиотриазолина либо плацебо по 2 таблетки 3 раза в день на протяжении 30 дней.
При анализе количества приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине до и после лечения установлено, что к окончанию курса лечения у пациентов, принимающих на фоне базовой терапии Тиотриазолин, среднее количество типичных приступов стенокардии в неделю уменьшилось на 47,32 %, а потребность в нитроглицерине — на 56,14 %, что, несомненно, превосходило показатели группы контроля — 32,15 и 43,71 % и свидетельствовало о статистически значимо большей эффективности терапии с применением Тиотриазолина. На основании результатов анализа динамики показателей суточного мониторирования ЭКГ было выявлено статистически достоверное уменьшение количества эпизодов ишемии за сутки на 53,9 % и ее продолжительности на 44 % в основной группе, тогда как в контрольной группе эти показатели составили 26,5 и 36,8 % соответственно. Авторы пришли к выводу, что исследуемый препарат Тиотриазолин способен значительно повысить эффективность лечения пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК.
Выраженность эффектов Тиотриазолина по сравнению с другим широко применяемым метаболическим препаратом мельдонием (милдронатом) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном сравнительном исследовании под руководством проф. Ю.Н. Сиренко и соавт. в 2012 году. В нем участвовали 80 пациентов со стабильной стенокардией напряжения II–III ФК, которые были распределены на две равные группы: основную (n = 40), получающую стандартную терапию и Тиотриазолин, и контрольную (n = 40), принимающую стандартную терапию и мельдоний. В качестве основных критериев эффективности в исследовании учитывалась продолжительность выполняемой физической нагрузки при проведении ВЭМ, уменьшение количества приступов стенокардии, длительности эпизодов ишемии и количества принятых таблеток нитроглицерина. Сравнительная оценка препаратов показала большую эффективность комплексной терапии с включением Тиотриазолина, что проявлялось выраженным улучшением переносимости физической нагрузки как по продолжительности, так и по мощности нагрузки. Эти показатели превосходили показатели, полученные при использовании препарата сравнения.
Анализ ЭКГ по Холтеру также показал преимущество Тиотриазолина. После проведенного лечения общее количество эпизодов ишемии снизилось на 69 %, а их продолжительность — на 21 %. Доля пациентов, у которых уменьшилось количество принимаемых таблеток нитроглицерина, составила 67,5 %, что превосходило группу сравнения на 30 %.
Оба исследуемых препарата хорошо переносились пациентами и не оказывали отрицательного влияния на параметры гемодинамики и лабораторные показатели. Однако, учитывая вышеизложенную оценку результатов исследования, при назначении метаболической терапии пациентам с ИБС предпочтение следует отдать Тиотриазолину как более эффективному препарату.
Таким образом, результаты многоцентровых рандомизированных исследований свидетельствуют о целесообразности включения Тиотриазолина в комплексное лечение пациентов как с острым коронарным синдромом, так и с ИБС. Тиотриазолин улучшает клиническое течение заболевания, снижая количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда, потребность в нитроглицерине, повышает толерантность к физическим нагрузкам, а значит, улучшает прогноз и качество жизни пациентов.
 
Редактировано:
доктор биол. наук, профессор
И.Ф. Беленичев;
патентовед НПО «Фарматрон» Л.И.  Барвинская


Back to issue