Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Міжнародний ендокринологічний журнал 1 (73) 2016

Повернутися до номеру

Поліморфізм Gln27Glu гена β2-адренорецепторів і порушення вуглеводного та ліпідного обміну в пацієнтів з ішемічною хворобою серця й ожирінням

Автори: Кадикова О.І. - Харківський національний медичний університет, м. Харків, Україна

Рубрики: Ендокринологія

Розділи: Клінічні дослідження

Версія для друку


Резюме

У статті оцінено роль поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів у формуванні порушень вуглеводного та ліпідного обміну в пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) й ожирінням.
Проведено комплексне обстеження 222 пацієнтів з ІХС та ожирінням. У дослідженні визначали показники вуглеводного, ліпідного обміну і алельний поліморфізм Gln27Glu гена β2-адренорецепторів.
Поєднаний перебіг ІХС й ожиріння характеризується гіперінсулінемією та інсулінорезистентністю на тлі нормоглікемії, що асоційовано з G/G-генотипом поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів.
G/G-генотип поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів у пацієнтів з ІХС пов’язаний із підвищенням індексу маси тіла та рівня тригліцеридів.
У нашому дослідженні ми представили докази впливу генотипу G/G поліморфізму Gln27Glu гена β2-адре-норецепторів у пацієнтів з ІХС й ожирінням на стан вуглеводного та ліпідного обміну. Гомозиготи (G/G) мали підвищений рівень інсуліну, тригліцеридів, індекс маси тіла та інсулінорезистентність.

В статье оценена роль полиморфизма Gln27Glu гена β2-адренорецепторов в формировании нарушений углеводного и липидного обмена у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ожирением.
Проведено комплексное обследование 222 пациентов с ИБС и ожирением. В исследовании определяли показатели углеводного, липидного обмена и аллельный полиморфизм Gln27Glu гена β2-адренорецепторов.
Сочетанное течение ИБС и ожирения характеризуется гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью на фоне нормогликемии, что ассоциировано с G/G-генотипом полиморфизма Gln27Glu гена β2-адренорецепторов. G/G-генотип полиморфизма Gln27Glu гена β2-адренорецепторов у пациентов с ИБС связан с повышением индекса массы тела и уровня триглицеридов.
В нашем исследовании мы представили доказательства влияния генотипа G/G полиморфизма Gln27Glu гена β2-адренорецепторов у пациентов с ИБС и ожирением на состояние углеводного и липидного обмена. Гомозиготы (G/G) имели повышенный уровень инсулина, триглицеридов, индекс массы тела и инсулинорезистентность.

This article estimates the role of Gln27Glu polymorphism of β2-adrenergic receptors gene in forming violations of carbohydrate and lipid metabolism in obese patients with ischemic heart disease.
A comprehensive survey of 222 patients with ischemic heart disease and obesity was conducted. The study determined the carbohydrate, lipid metabolism and gene allelic polymorphism of Gln27Glu of β2-adrenergic receptors gene.
Comorbidity of ischemic heart disease and obesity is characterized by hyperinsulinemia and insulin resistance on the background of normoglycemia that is associated with the G/G genotype polymorphism of Gln27Glu of β2-adrenergic receptors gene. G/G genotype polymorphism gene of Gln27Glu β2-adrenergic receptors in patients with ischemic heart disease is associated with increased body mass index and triglyceride levels.
In our study, we provided evidence of the influence of genotype G/G of Gln27Glu polymorphism of β2-adrenergic receptors gene in patients with ischemic heart disease and obesity on carbohydrate and lipid metabolism. Homozygotes (G/G) had elevated insulin levels, insulin resistance, body mass index and triglycerides.


Ключові слова

поліморфізм Gln27Glu гена β2-адренорецепторів, ішемічна хвороба серця, ожиріння, вуглеводний і ліпідний обмін.

полиморфизм Gln27Glu гена β2-адренорецепторов, ишемическая болезнь сердца, ожирение, углеводный и липидный обмен.

Gln27Glu polymorphism of β2-adrenergic receptors gene, ischemic heart disease, obesity, carbohydrate and lipid metabolism.

Статтю опубліковано на с. 92-96

 

Роботу виконано в рамках науково-дослiдної роботи Харківського національного медичного університету. 

Вступ

Відомо, що ішемічна хвороба серця (ІХС) є одним із найпоширеніших захворювань серцево-судинної системи, особливо в осіб з ожирінням [1]. Така коморбідність значно погіршує прогноз виживання хворих, супроводжується збільшенням витрат на лікування та частоти госпіталізації до стаціонару. У зв’язку з цим актуальність теми не викликає сумнівів і надалі триває пошук маркерів досимптомної діагностики.
Останніми роками активно проводяться дослідження генетичної схильності до ІХС, виявлено безліч поліморфізмів, що претендують на роль генетичних маркерів. Вивчення поширеності поліморфізму генів ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпатоадреналової систем актуально, оскільки нейроендокринний каскад розглядають як важливий аспект формування та прогресування серцево-судинних захворювань. Велику увагу приділяють генетичному поліморфізму β2-адренорецепторів, заміна амінокислотної послідовності яких викликає зміну функціональних властивостей рецепторів [2]. 
Ідентифіковано декілька поліморфізмів у кодуючій частині гена β2-адренорецепторів, чотири з котрих призводять до амінокислотних замін у білковій послідовності. Було показано, що один із цих поліморфізмів, Val34Met, не впливає на функціональні особливості рецептора, тому подальші дослідження були зосереджені на трьох замінах — Arg16Gly, Gln27Glu, Thr164Ile. Найбільш вивченим та поширеним є поліморфізм з амінокислотною заміною Gln27Glu [3–6].
З урахуванням доведеної асоціації Gln27Glu поліморфізму гена β2-адренорецепторів із тяжкістю перебігу ІХС та наявності поодиноких суперечливих даних іноземних авторів, а також невивченості даної проблеми в Україні метою нашого дослідження було оцінювання ролі поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів у формуванні порушень вуглеводного та ліпідного обміну в пацієнтів з ІХС й ожирінням.

Матеріали та методи

З метою дослідження проведено комплексне обстеження 222 хворих з ІХС та ожирінням, які перебували на лікуванні в кардіологічному відділенні КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня № 27» — базового лікувального закладу кафедри внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України. Усі пацієнти з ІХС були розподілені на три підгрупи залежно від генотипу поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів: перша підгрупа — хворі із С/С-генотипом (n = 73), друга — пацієнти із С/G-генотипом (n = 72) і третя — хворі із G/G-генотипом (n = 77). Контрольну групу становили 35 практично здорових людей. Групи були порівнянні за віком і статтю. У дослідження не включали хворих із тяжкою супутньою патологією органів дихання, травлення, нирок та осіб з онкологічними захворюваннями.
Діагноз встановлювався відповідно до діючих наказів МОЗ України.
Усім хворим проводили загальноклінічні та інструментальні обстеження. З метою контролю вуглеводного обміну визначали рівень глюкози глюкозооксидазним методом, визначення вмісту глікованого гемоглобіну (HbA1с) у цільній крові проводили фотометричним методом реакцією з тіобарбітуровою кислотою з використанням комерційної тест-системи фірми «Реагент» (Україна) відповідно до інструкції. Концентрацію інсуліну визначали імуноферментним методом із використанням комерційної тест-системи INSULIN ELISA KIT виробництва фірми Monobind (США). Використовували індекс інсулінорезистентності HOMA (Homeostasis Model Assessment), що розраховували за формулою: інсулін (мОд/мл) × глюкоза натще (ммоль/л)/22,5. При індексі НОМА > 2,77 установлювали інсулінорезистентність.
Біохімічне дослідження включає визначення рівня загального холестерину (ЗХС) і ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) пероксидазним методом із використанням набору реактивів Cholesterol Liquicolor фірми Human (Німеччина) у сироватці крові, стабілізованій гепарином. Рівень тригліцеридів (ТГ) визначали ферментативним колориметричним методом із використанням набору реактивів Triglycerides GPO фірми Human (Німеччина). Проводили розрахунок коефіцієнта атерогенності (КА) за формулою А.М. Клімова: КА = (ЗХС – ЛПВЩ)/ЛПВЩ; рівень ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) = ТГ/2,2 × 0,45 (ммоль/л); рівень ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) = ЗХС – (ЛПДНЩ + ЛПВЩ) (ммоль/л).
У дослідженні визначали антропометричні показники окружності талії (ОТ) і стегна (ОС), окружності шиї (ОШ). Для характеристики ожиріння визначався індекс маси тіла (ІМТ) (індекс Кетле), що розраховували за формулою: маса тіла (кг)/ріст (м2).
Дослідження алельного поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів проводили методом полімеразної ланцюгової реакції з електрофоретичною детекцією результатів із використанням наборів реактивів SNP-ЕКСПРЕС виробництва ТОВ НВФ «Літех» (РФ). Виділення ДНК із цільної крові виконували за допомогою реагенту «ДНК-експрес-кров» виробництва ТОВ НВФ «Літех» (РФ) відповідно до інструкції. Правильність розподілу частот генотипів визначалася відповідністю рівноваги Харді — Вайнберга (pi2 + 2pipj + pj2 = 1). Згідно з Гельсінською декларацією всі пацієнти були поінформовані про проведення клінічного дослідження і дали згоду на визначення поліморфізму досліджуваного гена.
Отримані результати представлені у вигляді середнього значення ± стандартне відхилення від середнього значення (М ± m). Статистичну обробку даних здійснювали за допомогою пакета Statistica, версія 6.0. Оцінку відмінностей між групами при розподілі, близькому до нормального, проводили за допомогою критерію Пірсона. Статистично вірогідними вважали відмінності при р < 0,05.

Результати дослідження

З табл. 1 видно, що вірогідних відмінностей між підгрупами порівняння щодо таких показників вуглеводного обміну, як рівень глюкози та HbA1с, виявлено не було. У пацієнтів з ІХС й ожирінням за умов С/С-генотипу рівень глюкози крові становив 4,87 ± 0,11 ммоль/л і майже не відрізнявся від показника у хворих із генотипами С/G і G/G Gln27Glu гена β2-адренорецепторів (4,90 ± 0,13 ммоль/л та 4,98 ± 0,15 ммоль/л відповідно) (р > 0,001). Аналогічна закономірність отримана щодо рівня HbA1с: 5,36 ± 0,39 %, 5,48 ± 0,43 % і 5,59 ± 0,41 % у пацієнтів першої, другої та третьої підгруп відповідно (р > 0,001). Проте у хворих із G/G-генотипом при поєднанні ІХС й ожиріння визначалися вірогідно вищі рівні інсуліну та індексу НОМА. Рівень інсуліну у хворих із G/G-генотипом при поєднанні ІХС й ожиріння становив 14,18 ± 0,72 мкОД/мл і був на 51,76 та 50,78 % вищим, ніж у хворих із генотипами С/С і С/G Gln27Glu гена β2-адренорецепторів (р < 0,001); індекс НОМА дорівнював 3,14 ± 0,61 од. у хворих першої підгрупи та був більший на 52,87 і 51,59 % порівняно з хворими другої та третьої підгруп відповідно (р < 0,001). Таким чином, поєднаний перебіг ІХС й ожиріння характеризується гіперінсулінемією та інсулінорезистентністю на тлі нормоглікемії, що асоційовано з G/G-генотипом поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів, а також підтверджено вірогідними прямими кореляційними зв’язками між рівнем інсуліну (r = 0,59; р < 0,05), індексом НОМА (r = 0,52; р < 0,05) і G/G-генотипом Gln27Glu гена β2-адренорецепторів. 
Подібні результати були отримані й іншими дослідниками. Так, за результатами S. Ishiyama-Shigemoto [7] установлено, що поліморфізм Gln27Glu гена β2-адре-норецепторів асоційований із розвитком цукрового діабету 2-го типу.
При аналізі конституціональних показників у пацієнтів з ІХС й ожирінням залежно від генотипів поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів звертає на себе увагу те, що ОТ, ОС, ОТ/ОС не мали вірогідних різниць (р > 0,05) (табл. 2). ІМТ у хворих із генотипом G/G був вищим (на 12,78 і 14,75 %), ніж у хворих із генотипами С/С і С/G поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів (р < 0,05). До того ж установлено прямі позитивні вірогідні кореляції між ІМТ (r = 0,62; р < 0,05) і G/G-генотипом поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів. 
Отже, G/G-генотип поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів у пацієнтів з ІХС пов’язаний із підвищенням ІМТ. 
Вивчення ліпідного обміну в пацієнтів з ІХС й ожирінням залежно від генотипів поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів показало відсутність вірогідних відмінностей між підгрупами щодо всіх показників, крім ТГ (табл. 3). У пацієнтів з ІХС й ожирінням із генотипом G/G поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів рівень ТГ був на 41,97 і 40,51 % вищим, ніж у хворих із генотипами С/С і С/G відповідно (р < 0,05).

Обговорення результатів дослідження

Таким чином, у нашому досліджені ми представили докази впливу генотипу G/G поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів у пацієнтів з ІХС й ожирінням на стан вуглеводного та ліпідного обміну. Гомозиготи (G/G) мали підвищений рівень інсуліну, НОМА, ІМТ і ТГ.
Наші результати узгоджуються з результатами багатьох дослідників, які повідомили, що Glu27Gln-генотип гена β2-адренорецепторів асоційований з ожирінням [8]. Раніше встановлено, що гомозиготи (G/G) гена β2-адренорецепторів мають надлишкову масу тіла порівняно з гомозиготами (С/С), а також мають інсулінорезистентність [9]. Аналогічно в іншому дослідженні (Kunnas T.) спостерігали значно більшу кількість вісцерального жиру в жінок з алеллю Glu порівняно з Gln/Gln-гомозиготами [10]. К. Masuo et al. повідомили, що мутації гена β2-адренорецепторів пов’язані з підвищеною стійкістю до інсуліну й ожирінням [11]. S. Ishiyama-Shigemoto et al. запропонували асоціацію поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів з ожирінням, гіпертригліцеридемією та цукровим діабетом у японців [7]. Інше японське дослідження показало, що варіант рецептора Gln27Glu β2-адренорецепторів був пов’язаний з ожирінням у чоловіків [12]. Хоча ці та інші дослідження показують зв’язок між Gln27Glu, однак є значна дискусія щодо цієї асоціації, оскільки було декілька досліджень, що були не в змозі показати істотний зв’язок між поліморфізмом гена β2-адренорецепторів та ожирінням [13–15]. Хоча причини цієї невідповідності досліджень залишаються нез’ясованими, вони можуть бути пов’язані зі ступенем ожиріння досліджуваних або з генетичними відмінностями між етнічними групами. Проте подальші дослідження у великих популяціях зобов’язані перевірити ці результати.

Висновки

У проведеному дослідженні наведені докази впливу генотипу G/G поліморфізму Gln27Glu гена β2-адрено-рецепторів у пацієнтів з ішемічною хворобою серця й ожирінням на стан вуглеводного та ліпідного обміну. Гомозиготи (G/G) мали підвищений рівень інсуліну, тригліцеридів, індекс маси тіла й інсулінорезистентність.
Конфлікт інтересів. Автор гарантує вiдсутнiсть конфлiкту iнтересiв та власної фiнансової зацiкавленостi при виконаннi роботи та написаннi статтi.

Список літератури

1. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss: an update of the 1997 American Heart Association scientific statement on obesity and heart disease from the obesity committee of the council on nutrition, physical activity, and metabolism / P. Poirier, T.D. Giles, G.A. Bray et al. // Circulation. — 2006. — Vol. 113. — P. 898-918.

2. Beta-1 and beta-2 adrenoreceptor polymorphisms: functional impotance, impact on cardiovascular disease and drug responses / O.E. Brodde // Pharmacol. Ther. — 2008. — Vol. 117. — Р. 1-29.

3. Beta-2 adrenoceptor polymorphism determines vascular reactivity in humans / J.R. Cockcroft, A.G. Gazis, D.J. Cross et al. // Hypertension. — 2000. — Vol. 36. — P. 371-375.

4. Beta2-adrenergic receptor genotypes and haplotypes in different ethnic groups / T.J. Maxwell, M.M. Ameyaw, S. Pritchard // Int. J. Mol. Med. — 2005. — Vol. 16. — Р. 573-580.

5. Role of beta(2)-adrenergic receptor polymorphisms on body weight and body composition response to energy restriction in obese women: preliminary results / Ruiz J.R., Larrarte E., Margareto J., Ares R., Labayen I. // Obesity (Silver Spring). — 2011. — Vol. 19. — P. 212-215.

6. Association of ADRB2 polymorphism with triglyceride levels in Tongans / Naka I. O.J., Kimura R., Inaoka T., Matsumura Y. // Lipids in Health and Disease. — 2013. — Vol. 12. — Р. 1-5.

7. Association of polymorphism in the β2-adrenergic receptor gene with obesity, hypertriglyceridemia, and diabetes mellitus / Ishiyama-Shigemoto S., Yamada K., Yuan X., Nonaka K. // Diabetologia. — 1999. — Vol. 42. — Р. 98-101.

8. Human beta-2 adrenoceptor gene polymorphisms are highly frequent in obesity and associate with altered adipocyte beta-2 adrenoceptor function / V. Large, L. Hellstrom, S. Reynisdottir et al. // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 100. — Р. 3005-3012.

9. The different effects of Gln27Glu β2-adrenoceptor gene polymorphism on obesity in males and in females / Hellstrom L., Large V., Reynisdottir S., Wahrenberg H., Arner P. // J. Intern. Med. — 1999. — Vol. 245. — Р. 253-259.

10. Gln27Glu variant of Beta 2-adrenoreceptor gene affects male type fat accumulation in women / Kunnas T., Lachitioo R., Kortelainen M.J., Kalela A., Nikkari S.T. // Lipids in Health and Disease. — 2009. — Vol. 43. — Р. 1-4.

11. β2-adrenoceptor polymorphisms relate to obesity through blunted leptin mediated sympathetic activation / K. Masuo, T. Katsuya, H. Kawaguchi et al. // Am. J. Hypertens. — 2006. — Vol. 19. — Р. 1084-1091.

12. The Gln27Glu β2-adrenergic receptor variant is associated with obesity due to subcutaneous fat accumulation in Japanese men / Y. Mori, H. Kim-Motoyama, Y. Ito et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1999. — Vol. 258. — Р. 138-140.

13. Gln27Glu and Arg16Gly polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor gene are not associated with obesity in Japanese men / T. Hayakawa, Y. Nagai, T. Kahara et al. // Metabolism. — 2000. — Vol. 49. — Р. 1215-1218.

14. Lack of association between a human beta2-adrenoceptor gene polymorphism (gln27glu) and morbid obesity / Kortner B., Wolf A.M., Wendt D., Beisiegel U., Evans D. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2000. — Vol. 23. — P. 1099-1100.

15. The Gln27Glu polymorphismin the beta2-adrenergic receptor gene is not associated with morbid obesity in Austrian women / H. Oberkofler, H. Esterbauer, E. Hell // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2000. — Vol. 24. — Р. 388-390.


Повернутися до номеру