Мобильная версия

Журнал «Актуальная инфектология» 4 (9) 2015

Сравнительная оценка эффективности и переносимости химиотерапии у больных химиорезистентным туберкулезом легких с применением в комплексном лечении териза и циклосерина

Авторы: Разнатовская Е.Н. - Запорожский государственный медицинский университет; Худяков Г.В. - Софиевская исправительная колония управления Государственной пенитенциарной службы Украины в Запорожской области (№ 55); Макарович А.Г. - Запорожский областной противотуберкулезный клинический диспансер

Рубрики: Инфекционные заболевания

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Підвищення ефективності лікування хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень. Мета дослідження — порівняти ефективність і переносимість хіміотерапії у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень із застосуванням у комплексному лікуванні теризу та циклосерину в інтенсивну фазу лікування. Матеріали та методи. Хворі на хіміорезистентний туберкульоз легень були розподілені на 3 групи. Групу 1 становили 50 хворих, яким застосовували циклосерин. До групи 2 увійшли 79 хворих, яким застосовували териз. У контрольній групі було 87 хворих, яким застосовували такі ж режими хіміотерапії без циклосерину та теризу. Результати. Вірогідної різниці в ефективності лікування хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень між режимами хіміотерапії з включенням у комплексне лікування протитуберкульозних препаратів циклосерину та теризу не встановлено. Застосування у комплексному лікуванні протитуберкульозних препаратів циклосеріну та теризу в інтенсивну фазу дозволило підвищити ефективність лікування на 21,6 і 16,2 % відповідно. Висновок. Протитуберкульозні препарати циклосерин і териз у комплексному лікуванні хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень є клінічно ефективними та задовільно переносимими препаратами, що вказує на обґрунтованість їх включення у режими хіміотерапії.

Актуальность. Повышение эффективности лечения больных химиорезистентным туберкулезом легких. Цель исследования — сравнить эффективность и переносимость химиотерапии у больных химиорезистентным туберкулезом легких с применением в комплексном лечении териза и циклосерина в интенсивную фазу лечения. Материалы и методы. Больные химиорезистентным туберкулезом легких были разделены на 3 группы. Группу 1 составили 50 больных, которым применяли циклосерин. В группу 2 вошли 79 больных, которым применяли териз. В контрольной группе были 87 больных, которым применяли такие же режимы химиотерапии без циклосерина и териза. Результаты. Достоверной разницы в эффективности лечения больных химиорезистентным туберкулезом легких между режимами химиотерапии с включением в комплексное лечение противотуберкулезных препаратов циклосерина и териза не установлено. Применение в комплексном лечении противотуберкулезных препаратов циклосерина и териза в интенсивную фазу позволило повысить эффективность лечения на 21,6 и 16,2 % соответственно. Вывод. Противотуберкулезные препараты циклосерин и териз в комплексном лечении больных химиорезистентным туберкулезом легких являются клинически эффективными и удовлетворительно переносимыми препаратами, что указывает на обоснованность их включения в режимы химиотерапии.

Introduction. Improving the efficiency of treatment of patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis. Objective — to compare the efficacy and tolerability of chemotherapy in patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis using terizidone and cycloserine in the intensive phase of comprehensive treatment. Materials and methods. Patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis were divided into 3 groups. The first group consisted of 50 patients who received cycloserine. The second group included 79 patients who were treated with terizidone. The control group consisted of 87 patients in whom we applied the same chemotherapy regimens without the use of cycloserine and terizidone. Results. There was no significant difference in the effectiveness of treatment of patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis between the chemotherapy regimens with inclusion in the combined treatment of tuberculosis drugs cycloserine and terizidone. Application of tuberculosis drugs cycloserine and terizidone in the intensive phase of comprehensive treatment increased the efficiency by 21.6 and 16.2 %, respectively. Conclusion. Tuberculosis drugs cycloserine and terizidone in the combination therapy of patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis are clinically effective and well-tolerable, indicating the validity of their inclusion in chemotherapy regimens.

Ключевые слова

хіміорезистентний туберкульоз легень, комплексне лікування, териз, циклосерин.

химиорезистентный туберкулез легких, комплексное лечение, териз, циклосерин.

drug-resistant pulmonary tuberculosis, comprehensive treatment, terizidone, cycloserine.

Статтю опубліковано на с. 66-69

Вступ

Серед сучасних методів лікування хворих на хіміо–резистентний туберкульоз (ХРТБ) легень головним і найефективнішим є комплексна антимікобактеріальна хіміотерапія [1–3] із застосуванням протитуберкульозних препаратів І, ІІ ряду і резервних, до яких збережена чутливість мікобактерій туберкульозу (МБТ). Терапевтичний ефект терапії направлений на пригнічення розмноження МБТ та їх знищення в організмі хворого [4]. Після чого можливий запуск адаптаційних механізмів, спрямованих на активацію репаративних процесів і створення умов в організмі хворого для клінічного одужання.

Відповідно до Уніфікованого клінічного протоколу медичної допомоги (УКПМД) «Туберкульоз» (наказ МОЗ України № 620 від 04.09.2014 р.) [5] включення у хворих на ХРТБ легень до режиму хіміотерапії одного з протитуберкульозних препаратів ІІ ряду — циклосерину (Cs) або теризу (Trz) є обов’язковим.

За Міжнародною анатомо-терапевтично-хімічною класифікацією (АТХ), Cs — це протитуберкульозний засіб, антибіотик (код J04AB01) [6]. Має бактеріостатичну та бактерицидну дію. Рівень концентрації в плазмі досягається протягом години. Після прийому всередину він швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Вільно розподіляється в тканинах і рідинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Визначається у високій концентрації в легеневій тканині та лімфатичних залозах. Виводиться нирками, визначається в сечі через 30 хвилин після прийому. Приблизно 66 % Cs виводиться у незміненому стані з сечею протягом 24 годин, а 10 % — протягом наступних 48 год. З калом виділяється незначна кількість препарату. Близько 35 % Cs метаболізується. Період напіввиведення становить 8–12 годин.

За Міжнародною АТХ, Trz — це протитуберкульозний засіб, підгрупа — інші протитуберкульозні препарати (код J04AK03) [6]. Trz — синтетичний антибіотик, що є похідним ізоксазолу, широкого спектра дії. Препарат має бактеріостатичну дію. При прийомі натще Trz досягає піку плазмової концентрації протягом 2–4 годин, біодоступність становить 70–90 %. Максимальна концентрація в крові Trz досягається протягом 2–4 годин. Високі концентрації Trz створюються в легенях, плевральній рідині, лімфі та ін., 60–70 % препарату виділяється нирками у незміненому вигляді, частина — з калом. Період напіввиведення становить 21 годину, цей час не змінюється при нирковій або печінковій недостатності. Має низький ступінь ниркової недостатності та легко переноситься більшістю пацієнтів, що робить препарат придатним для тривалого застосування, необхідного при лікуванні туберкульозу. Не існує перехресної резистентності з іншими протитуберкульозними препаратами.

Мета дослідження — порівняти ефективність і переносимість хіміотерапії у хворих на ХРТБ легень із застосуванням у комплексному лікуванні теризу і циклосерину в інтенсивну фазу лікування.

Матеріали та методи

Для порівняння ефективності та переносимості хіміотерапії із застосуванням у комплексному лікуванні Cs і Trz в інтенсивну фазу лікування хворі на ХРТБ легень були розподілені на 3 групи: групу 1 становили 50 хворих, яким застосували Cs, групу 2 — 79 хворих, яким застосували Trz, контрольну групу — 87 хворих, яким застосовували такі самі режими хіміотерапії без застосування Cs і Trz. Оскільки профілі резистентності серед усіх груп хворих на ХРТБ легень були подібними, то і режими протитуберкульозної хіміотерапії майже не відрізнялись, за винятком Cs та Trz, що застосовувались у хворих основних груп. Групи порівняння були ідентичні між собою за віком і статтю, тяжкістю специфічного процесу.

У всіх хворих проводили індивідуалізовану хіміотерапію відповідно до УКПМД «Туберкульоз» (наказ МОЗ України № 620 від 04.09.2014 р.) [5]. Вказані препарати були включені у режими лікування із застосуванням зареєстрованих в Україні протитуберкульозних препаратів І і ІІ ряду, до яких МБТ були чутливими. Застосовували Cs виробництва «Донг-А Фармасьютікел Ко., Лтд» (Корея) та виробництва «Хелп С.А.» (Греція). Cs призначали одноразово щоденно з розрахунку на 1 кг маси тіла хворого: ≤ 50 кг — 0,5–0,75 мг; > 50 кг — 0,75–1,0 мг. Застосовували Trz виробництва «Маклеодс Фармасьютикалс Лімітед» (Індія). Trz призначали одноразово щоденно з розрахунку на 1 кг маси тіла хворого: ≤ 50 кг — 0,5–0,75 мг; > 50 кг — 0,75–1,0 мг. Препарати застосовували протягом інтенсивної фази лікування. Усім хворим проводили комплексне обстеження, що включало: клініко-рентгенологічне обстеження, мікробіологічні дослідження (визначення МБТ методом мікроскопії й методом посіву, визначення чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів). Усі дослідження проводили у терміни, передбачені УКПМД «Туберкульоз» (наказ МОЗ України № 620 від 04.09.2014 р.) [5]. Результати дослідження оброблені сучасними методами аналізу на персональному комп’ютері з використанням статистичного пакета ліцензійної програми Statistica® for Windows 6.0 (StatSoft Inc., № AXXR712 D833214FAN5).

Результати

При порівнянні показників ефективності хіміотерапії у хворих на ХРТБ легень в інтенсивну фазу лікування (табл. 1) вірогідної відмінності в ефективності лікування між режимами хіміотерапії з включенням Cs і Trz майже не встановлено. Частота припинення бактеріовиділення при застосуванні Cs була на 5 % вищою, ніж при застосуванні Trz. При цьому під час застосування Cs та Trz вона була вищою порівняно з контрольною групою на 21,2 та 16,2 % відповідно (94 і 88,6 % відповідно проти 72,4 %). Середні терміни припинення бактеріовиділення при застосуванні Cs і Trz між собою не відрізнялись, але були вірогідно скороченими на 1,1 місяця порівняно з контрольною групою (4,2 ± 0,4 місяця проти 5,3 ± 0,2 місяця; р < 0,01).

При аналізі рентгенологічної картини після завершення інтенсивної фази хіміотерапії встановлено такі особливості. Процес загоєння деструкцій у легенях серед хворих основних груп не відрізнявся (60 % у групі 1 та 56,9 % у групі 2), що вірогідно у 2,2 раза частіше порівняно з контрольною групою (26,4 %; р < 0,001). Збільшення деструктивних змін у легенях було незначним і вірогідно нижчим у хворих, яким застосовувались Cs та Trz, порівняно з контрольною групою (у 1,6 та 1,8 раза відповідно). Показник деструктивних змін у легенях без змін найнижчим був у хворих, які отримували Trz (5,2 %), що менше порівняно з хворими на ХРТБ легень, які отримували Cs, — у 3,1 раза (р < 0,05) та контрольною групою — у 2,4 раза. Розсмоктування вогнищевих та інфільтративних змін у легенях досягнуто частіше у хворих основних груп порівняно з контрольною групою (на 12,8 % у групі 1 та на 14,9 % у групі 2). Середні терміни загоєння деструкцій вірогідно не відрізнялись між групами, проте скороченими на 0,4 місяця були у хворих, які отримували Cs, порівняно з контрольною групою та групою хворих, яким застосовувався Trz.

Задовільна переносимість Trz була у 100 % випадків. У хворих, яким у режимі хіміотерапії застосовувався Cs, задовільна переносимість встановлена у 98 % випадках, а в 1 хворого (2 %) визначалась психоневрологічна реакція (психомоторне збудження, головний біль, виражена агресивність), що стало причиною відміни препарату на 4-му місяці лікування, коли у хворого припинилось бактеріовиділення. Після відміни Cs психоневрологічний стан хворого нормалізувався.

Зникнення клініко-лабораторних симптомів було найбільше досягнуто серед груп хворих, які в комплексному лікуванні отримували Cs (82 %) та Trz (82,3 %), що на 14 % вище порівняно з контрольною групою (67,8 %).

Обговорення

У хворих на ХРТБ легень, які отримували Cs, частота припинення бактеріовиділення була найвищою (94 %), що дозволило підвищити ефективність лікування на 21,2 %, а при застосуванні у комплексному лікуванні Trz частота припинення бактеріовиділення становила 88,6 %, що підвищило ефективність лікування на 16,2 %.

У хворих на ХРТБ легень, яким застосовувалися у режимах протитуберкульозної хіміотерапії Cs та Trz, порівняно з контрольною групою визначалися такі зміни. У хворих, які отримували Cs, загоєння деструкцій у легенях досягнуто у 60 % випадків, що вірогідно частіше у 2 рази (р < 0,001); середні терміни загоєння деструкцій були скорочені на 0,4 місяця; розсмоктування вогнищевих та інфільтративних змін у легенях було досягнуто на 13 % частіше (84 %). При застосуванні у комплексному лікуванні Trz частота загоєння деструкцій у легенях становила 56,9 %, що вірогідно вище у 2 рази (р < 0,001); середні терміни загоєння деструкцій не відрізнялись від контрольної групи та дорівнювали 5,9 ± 0,2 місяця; розсмоктування вогнищевих та інфільтративних змін у легенях досягнуто на 14,9 % частіше (86,1 %).

Вірогідної різниці в ефективності лікування між режимами хіміотерапії з включенням у комплексне лікування протитуберкульозних препаратів Cs і Trz не встановлено. Частота припинення бактеріовиділення при застосуванні Cs була на 5 % вищою, ніж при застосуванні Trz. Такі показники ефективності лікування, як середні терміни припинення бактеріовиділення, частота загоєння деструкцій і зникнення клініко-лабораторних симптомів, були однаковими.

Висновки

Застосування у комплексному лікуванні хворих на ХРТБ легень протитуберкульозних препаратів циклосерину та теризу в інтенсивну фазу лікування дозволило підвищити ефективність лікування на 21,6 та 16,2 % відповідно. При цьому Trz виявив 100 % задовільну переносимість, а Cs — у 98 % випадків. Тяжка психоневрологічна реакція на Cs, що вимагала відміни препарату, встановлена лише у 2 % випадків на 4-му місяці лікування, коли у хворого припинилось бактеріовиділення, що не вплинуло на показник ефективності лікування.

Протитуберкульозні препарати циклосерин і териз у комплексному лікуванні хворих на ХРТБ легень є клінічно ефективними, задовільно переносимими препаратами, ефективність лікування підвищено на 21,6 та 16,2 % відповідно, що вказує на обґрунтованість їх включення у режими хіміотерапії хворих на ХРТБ легень, до яких чутливі МБТ.

Список литературы

1. Бялик Й.Б. Резерви покращання результатів поліхіміо–терапії у хворих з раніш неефективно лікованим і хронічним мультирезистентним туберкульозом легень / Й.Б. Бялик, С.О. Черенько, В.М. Петренко [та ін.] // Український пульмонологічний журнал. — 2010. — № 1. — С. 43-46.

2. Фещенко Ю.І. Організація контролю за хіміорезистентним туберкульозом. Виробниче видання / Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник. — К.: Здоров’я, 2013. — 704 с.

3. Черенько C.О. Проблема хіміорезистентного туберкульозу / С.О. Черенько. — Режим доступу: http://www.ifp.kiev.ua/doc/people/tubrezist.htm

4. Мишин В.Ю. Особенности течения процесса и эффективность лечения больных туберкулезом легких, выделяющих микобактерии туберкулеза с обширной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам / В.Ю. Мишин, О.Г. Комисарова, В.И. Чуканов, А.С. Кононец // Проблемы туберкулеза. — 2009. — № 2. — С. 50-52.

5. Україна. МОЗ. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги дорослим «Туберкульоз». Наказ МОЗ України від 04.09.2014 р. № 620. — 139 с.

6. Скакун М.Н. Фармакологія: підручник / М.Н. Скакун, К.А. Посохова. — Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. — 740 с.

1. Byaly`k J, Cheren`ko S, Petrenko V, Cy`gankova L, Ly`tvy`nenko N, Pogrebna M, Davy`denko V. Provisions to improve the results of chemotherapy in patients with prior treatment failure and chronic pulmonary MDR TB. Ukrayins`ky`j pul`monologichny`j zhurnal 2010;1:43–46.

2. Feshhenko Yu, Mel`ny`k V. Organization of control of drug-resistant tuberculosis. Рroduction edition. K Zdorov'ya 2013: 704.

3. Cheren`ko S. The problem of resistant tuberculosis. Rezhy`m dostupa: http://www.ifp.kiev.ua/doc/people/tubrezist.htm.

4. My`shy`n V, Komy`sarova O, Chukanov V, Kononecz A. Features techenyya process and еfficiency of treatment of patients pulmonary tuberculosis, mycobacterium tuberculosis with extensive drug resistance to anti-TB drugs. Problemы tuberkuleza 2009;2:50–52.

5. Ukrayina. MOZ. Standardized clinical protocol of primary, secondary (specialized) and tertiary (highly specialized) medical care for adults "Tuberculosis". Nakaz MOZ Ukrayiny` vid 04.09.2014;620:139.

6. Skakun M, Posoxova K. Farmakology: textbook. Ukrmedkny`ga: Ternopol` 2003:740.