Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 6(312) 2010

Back to issue

Поглощающие свойства энтеросорбента Энтеросгель относительно основных антиретровирусных препаратов

Authors: К.И. Бардахивская, В.Г. Николаев, Н.М. Гурина. Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, г. Киев

print version

Наличие широкого арсенала препаратов, активных в отношении ВИЧ, определило формирование нового подхода в лечении ВИЧ-инфекции — высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), которая предусматривает назначение пациентам по крайней мере трех антиретровирусных (АРВ) препаратов. Применение ВААРТ позволило существенно уменьшить частоту развития наиболее тяжелых вторичных инфекционных заболеваний, что, в свою очередь, привело к снижению смертности от СПИДа в 7–8 раз [1].

Однако особенностью всех АРВ препаратов является их высокая токсичность [7]. В частности, большинство АРВ препаратов вызывают токсичные поражения печени, сопровождающиеся повышением уровня трансаминаз в плазме крови, развитием острых гепатитов, особенно у пациентов с хроническим гепатитом В и С. Это может вызывать необходимость приостановки или даже прекращения лечения ВИЧ-инфицированных [11, 17, 18, 21]. Некоторые препараты группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, а также ингибиторы протеазы ВИЧ имеют нефротоксическое действие и могут привести к возникновению как острых, так и хронических заболеваний почек [12, 20].

Использование ВААРТ значительно продлевает продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, однако вызывает склонность пациентов к сердечно-сосудистым заболеваниям. Поскольку сам вирус может быть независимым фактором развития атеросклероза и поражения коронарных сосудов, при назначении ВААРТ целесообразно также учитывать особенности фармакодинамики АРВ препаратов для предотвращения развития инфаркта миокарда и других сердечных и метаболических осложнений у больных с мультисистемными заболеваниями [5, 8]. ВААРТ играет также важную роль в развитии оксидативного стресса [15, 16, 22] и осложнений, связанных с митохондриальной дисфункцией, — полинейропатии, миопатии, дислипидемии и липодистрофии [14].

Одним из наиболее частых и опасных симптомов у ВИЧ-инфи­цированных и больных СПИДом является диарея, которая, по различным данным, наблюдается у 50–90 % пациентов. Причиной диареи могут быть как вирусы, бактерии, грибковые и протозойные инфекции, так и сам ВИЧ, а также АРВ препараты, в частности ингибиторы протеазы ВИЧ [3, 4, 19]. Паразитарные инфекции определются у 30–35 % пациентов, и низкое содержание CD4 лимфоцитов в значительной степени связано именно с оппортунистичными инфекциями [6, 13]. У больных, которые получают ВААРТ, наличие хронической диареи в течение 6 недель существенно увеличивает раннюю смертность в сравнении с пациентами без диареи [6].

Для уменьшения токсичного действия АРВ препаратов и комплексного лечения диарейного синдрома используют различные средства. Так, применение пробиотиков, растворимых волокон и L-глутамина значительно уменьшает диарейный процесс у больных, которые получают ингибиторы протеазы ВИЧ [10]. Восстановленный глутатион, как наиболее сильный внутриклеточный антиоксидант, играет важную роль в детоксикации многих электрофильных компонентов и пероксида при лечении вирусных инфекций, в том числе и ВИЧ [9]. L-карнитин обнаруживает антиоксидантное, нейро- и кардиопротекторное, иммуномодулирующее действие при лечении осложнений ВААРТ у ВИЧ-инфицированных [14]. Применение кремнийорганического энтеросорбента Энтеросгель является эффективным средством для лечения диарейного синдрома у ВИЧ-инфицированных как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания и сопровождается быстрой позитивной динамикой основных клинических симптомов [2].

Несмотря на значительные успехи в лечении ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, проблема детоксикации организма остается достаточно актуальной, поскольку ВААРТ предусматривает пожизненный прием АРВ препаратов.

Цель исследования: определение in vitro поглощающих свойств энтеросорбента Энтеросгель относительно основных АРВ препаратов в средах, которые отвечают кислотности желудочного (рН = 1,6) и поджелудочного (рН = 6,8) соков.

 

Материалы и методы

Объектом исследования был кремнийорганический энтеросорбент Энтеросгель, паста для перорального применения, производства ЗАО «Экологоохранная фирма «Креома-Фарм» (Киев, Украина), в сравнении с углеродным сорбционным материалом АУВМ. Учитывались показатели сорбции таких маркерных соединений, как витамин В12 (маркер веществ средней молекулярной массы, 1355 Да) и креатинин (низкомолекулярный маркер, 133 Да). Сорбционная активность относительно витамина В12 составляет для Энтеросгеля 3,85 мг/г, для АУВМ — 25,4 мг/г, относительно креатинина — 0,86 мг/г и 19,14 мг/г соответственно.

Для исследования поглощающих свойств Энтеросгеля относительно АРВ препаратов использовались следующие лекарственные средства: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — стаг 30 (ставудин 30 мг в капсулах, «Гетеро Драгс Лимитед», Индия), гептавир-150 (ламивудин 150 мг в таблетках, покрытых оболочкой, «Гетеро Драгс Лимитед», Индия); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — эфервен (эфавиренц 200 мг в капсулах, «Ранбакси Лабораториз Лимитед», Индия), невимун (невирапин 200 мг в таблетках, «Ципла ЛТД», Мумбаи, Индия) и ингибитор протеазы ВИЧ калетра (лопинавир 133,3 мг/ритонавир 33,3 мг в мягких желатиновых капсулах, «Эббот Лабораториз ЛТД», Великобритания).

Величину адсорбции субстанций лекарственных препаратов определяли по разнице их концентрации в сорбате до и после контакта с сорбентом в статическом режиме. Время контакта составляло 2 часа. Сорбцию проводили в средах, которые отвечают кислотности желудочного (рН = 1,6) и поджелудочного (рН = 6,8) соков. Измерения концентрации субстанций в лекарственных препаратах проводили методом высокоактивной жидкостной хроматографии.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Microsoft Excel: рассчитывали среднее арифметическое (M) и среднюю квадратичную погрешность (m).

 

Результаты и их обсуждение

В результате проведенного исследования установлены поглощающие свойства энтеросорбента Энтеросгель (паста для перорального применения) относительно основных АРВ препаратов — ставудина, ламивудина, эфавиренца, невирапина и калетры (лопинавир/ритонавир). Данные по поглощению ставудина приведены в табл. 1.

Из табл. 1 видно, что сорбция ставудина Энтеросгелем в среде, которая отвечает кислотности желудочного (рН = 1,6) сока, отсутствует, а 1 г АУВМ поглощал более 25 мг препарата. В нейтральной среде Энтеросгель сорбировал незначительное количество ставудина — почти в 150 раз меньше, чем АУВМ.

В табл. 2 приведены результаты поглощения ламивудина. АУВМ достаточно активно сорбирует препарат в обеих средах, а показатели сорбции Энтеросгеля в 70–150 раз ниже. Следует отметить, что оба препарата группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ — ставудин и ламивудин — несколько больше поглощались в среде, которая отвечает кислотности поджелудочного сока.

В табл. 3–4 приведены данные по поглощению препаратов группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ — эфавиренца и невирапина.

Как видно из табл. 3, оба сорбента достаточно слабо поглощали эфавиренц как в кислой, так и в нейтральной среде. Однако показатели сорбции АУВМ были в 13–15 раз выше, чем у Энтеросгеля. В кислой среде оба сорбента в 1,5 раза меньше поглощали эфавиренц.

Показатели сорбции невирапина (табл. 4) у энтеросорбента Энтеросгель в 4 раза ниже в кислой среде в сравнении с нейтральной, а у АУВМ — достаточно высокие в обеих средах. В нейтральной среде Энтеросгель поглощал невирапин в 20 раз, а в кислой — более чем в 80 раз слабее, чем АУВМ.

Таким образом, как и препараты группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, препараты группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ — эфавиренц и невирапин — меньше поглощались в среде, которая отвечает кислотности желудочного сока.

В табл. 5–6 приведены показатели сорбции компонентов препарата группы ингибиторов протеазы ВИЧ калетры — лопинавира и ритонавира. Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и обеспечивает антивирусное действие препарата, а ритонавир ингибирует в печени метаболизм лопинавира, опосредованный ферментом CYP3A, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

По данным табл. 5, сорбция лопинавира энтеросорбентом Энтеросгель в кислой среде более чем в 50 раз, а в нейтральной — в 15 раз ниже, чем у АУВМ. В нейтральной среде поглощающая активность сорбентов также была ниже, чем в кислой: для Энтеросгеля — в 1,5 раза, а для АУВМ — в 4,5 раза.

Сорбция ритонавира сорбентами также была ниже в нейтральной среде: для Энтеросгеля — более чем в 2 раза, а для АУВМ — более чем в 2,5 раза (табл. 6). Поглощающая активность Энтеросгеля относительно ритонавира в кислой среде в 20 раз, а в нейтральной — в 17 раз ниже по сравнению с АУВМ.

 

Выводы

Препараты группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ — ставудин и ламивудин — практически не имеют сродства к Энтеросгелю и могут назначаться независимо от времени приема данного энтеросорбента.

Препарат группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ эфавиренц достаточно слабо поглощается кремнийорганическим и углеродным сорбентами, однако показатели сорбции для Энтеросгеля в 13–15 раз ниже, чем для АУВМ. Невирапин также значительно слабее (в 20–80 раз) поглощается энтеросорбентом Энтеросгель в среде, которая отвечает кислотности как желудочного, так и поджелудочного сока.

В отличие от препаратов групп нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ компоненты ингибитора протеазы ВИЧ калетры — лопинавир и ритонавир — меньше поглощаются в нейтральной среде. Показатели сорбции для Энтеросгеля относительно лопинавира и ритонавира значительно ниже (в 15–50 раз) по сравнению с АУВМ.

Таким образом, у кремнийорганического энтеросорбента Энтеросгель не обнаружено поглощающей активности относительно основных антиретровирусных препаратов, поэтому при необходимости Энтеросгель может назначаться пациентам с ВИЧ/СПИДом независимо от приема АРВ препаратов. 


Bibliography

1. Кравченко А.В., Рафальский В.В. Антиретровирусные препараты // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2003. — Т. 5, № 4. — С. 360-379.

2. Юрченко О.В., Федоренко С.В., Николаев В.Г., Харитонюк А.В., Рябоконь С.В. Применение энтеросорбента Энтеросгель в комплексном лечении ВИЧ-инфицированных больных // Современные инфекции. — 2008. — № 1. —

С. 87-93.

3. Al Anazi A.R. Gastrointestinal opportunistic infections in human immunodeficiency virus disease // Saudi. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15, № 2. — P. 95-99.

4. Boesecke C., Cooper D.A. Toxicity of HIV protease inhibitors: clinical considerations // Curr. Opin. HIV AIDS. — 2008. — Vol. 3, № 6. — P. 653-659.

5. Cabanelas N., Ferreira P., Roxo F. Cardiovascular complications of highly active antiretroviral therapy: case report // Rev. Port. Cardiol. — 2009. — Vol. 28, № 6. — P. 749-758.

6. Dillingham R.A., Pinkerton R., Leger P., Severe P., Guerrant R.L., Pape J.W., Fitzgerald D.W. High early mortality in patients with chronic acquired immunodeficiency syndrome diarrhea initiating antiretroviral therapy in Haiti: а case-control study// Am. J. Trop. Med. Hyg. — 2009. — Vol. 80, № 6. — P. 1060-1064.

7. Esser S., Helbig D., Hillen U., Dissemond J., Grabbe S. Side effects of HIV therapy // J. Dtsch. Dermatol. Ges. — 2007. — Vol. 5, № 9. — P. 745-754.

8. Farrugia P.M., Lucariello R., Coppola J.T. Human immunodeficiency virus and atherosclerosis // Cardiol. Rev. — 2009. — Vol. 17, № 5. — P. 211-215.

9. Fraternale A., Paoletti M.F., Casabianca A., Nencioni L., Garaci E., Palamara A.T., Magnani M. GSH and analogs in antiviral therapy // Mol. Aspects Med. — 2009. — № 1–2. — P. 99-110.

10. Heiser C.R., Ernst J.A., Barrett J.T., French N., Schutz M., Dube M.P. Probiotics, soluble fiber, and L-Glutamine (GLN) reduce nelfinavir (NFV) — or lopinavir/ritonavir (LPV/r) — related diarrhea // J. Int. Assoc. Physicians AIDS Care (Chic. III). — 2004. — Vol. 3, № 4. — P. 121-129.

11. Inductivo-Yu I., Bonacin M. I. Highly active antiretroviral therapy-induced liver injury // Curr. Drug Saf. — 2008. — Vol. 3, № 1. — P. 4-13.

12. Izzedine H., Harris M., Perazella M.A. The nephrotoxic effect of HAART // Nat. Rev. Nephrol. — 2009. — Vol. 5, № 10. — P. 563-573.

13. Kulkarni S.V., Kairon R., Sane S.S., Padmawar P.S., Kale V.A., Thakar M.R., Mehendale S.M., Risbud A.R. Opportunistic parasitic infections in HIV/AIDS patients presenting with diarrhea by the level of immunosuppression // Indian J. Med. Res. — 2009. — Vol. 130, № 1. — P. 63-66.

14. Llias I., Blackman M.R., Gold P.W., Alesci S. L-Carnitine and acetyl-L-carnitine in the treatment of complications associated with HIV infection and antiretroviral therapy // Mitochondrion. — 2004. — Vol. 4, № 2–3. — P. 163-168.

15. Mondal D., Pradhan L., Ali M., Agrawal K.C. HAART drugs induce oxidative stress in human endothelian cells and increase endothelian recruitment of mononuclear cells: exacerbation by inflammatory cytokines and amelioration by antioxidants // Cardiovasc. Toxicol. — 2004. — Vol. 4, № 3. — P. 287-302.

16. Ngondi J.L., Oben J., Forkah D.M., Etame L.H., Mbanya D. The effect of different combination therapies on oxidative stress markers in HIV infected patients in Camero­on // AIDS Res. Ther. — 2006. — № 22. — P. 3-19.

17. Nunez M. Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management // J. Hepatol. — 2006. — № 44 (suppl. 1). — P. 132-139.

18. Puoti M., Nasta P., Gatti F., Matti A., Prestini K., Biasi L., Carosi G. HIV-related liver disease: ARV drugs, coinfection, and other risk factors // J. Int. Assoc. AIDS Care (Chic. III). — 2009. — Vol. 8, № 1. — P. 30-42.

19. Pupulin A.R., Carvalho P.G., Nishi L., Nakamura C.V., Guilherme A.L. Enteropathogens relating to diarrhea in HIV patients on antiretroviral therapy // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. — 2009. — Vol. 42, № 5. — P. 551-555.

20. Rho M., Perazella M.A. Nephrotoxicity associated with antiretroviral therapy in HIV-infected patients // Curr. Drug Saf. — 2007. — Vol. 2, № 2. — P. 147-154.

21. Salmon-Ceron D., Sogni P., Spiridon G., Taburet A.M. Antiretroviral agents in HIV-infected patients with cirrhosis // Presse Med. — 2005. — Vol. 4, № 34 (suppl. 10). — P. 45-52.

22. Shahar E., Pollack S., Kedem E., Hassoun G., Nagler R. Effect of HAART on salivary composition and oxidative profile in HIV-infected patients // Curr. HIV Res. — 2008. — Vol. 6, № 5. — P. 447-451.


Back to issue