Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(6) 2006

Вернуться к номеру

Новые направления деэскалационной антибактериальной терапии в медицине критических состояний и проблема MRSA-инфекций в отделениях интенсивной терапии

Авторы: В.И. ЧЕРНИЙ, А.Н. КОЛЕСНИКОВ, А.Г. ЛУНЕВА, О.В. КАСПАРОВА, И.Н. БОЙЦУН, Е.А. КУЗНЕЦОВА, М.Н. ГАВРИШ, Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, кафедра анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний ФПО, Донецкое областное клиническое территориальное медицинское объединение (ДОКТМО)

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Инфекции являются наиболее частым осложнением и ведущей причиной летальности у пациентов, находящихся в критических состояниях. Несмотря на наличие в арсенале врача большого количества антибактериальных препаратов, результаты лечения инфекций остаются неудовлетворительными. В отделениях интенсивной терапии (ОИТ) риск развития инфекционных осложнений у больных в 5–10 раз выше, чем у больных в отделениях общего профиля, что составляет 25 % от всех госпитальных инфекций

Введение

Инфекции являются наиболее частым осложнением и ведущей причиной летальности у пациентов, находящихся в критических состояниях. Несмотря на наличие в арсенале врача большого количества антибактериальных препаратов, результаты лечения инфекций остаются неудовлетворительными. В отделениях интенсивной терапии (ОИТ) риск развития инфекционных осложнений у больных в 5–10 раз выше, чем у больных в отделениях общего профиля, что составляет 25 % от всех госпитальных инфекций. В отделениях общего профиля превалируют инфекции мочевыводящих путей и раневая инфекция, в то время как в ОИТ наиболее частой является инфекция нижних дыхательных путей (45 %), и прежде всего пневмония (около 30 %). Сложности лечения бактериальных инфекций у больных в критических состояниях определяются многими факторами, среди которых следует отметить тяжесть состояния, как правило, полимикробный характер инфекции, частое выделение так называемых проблемных микроорганизмов, высокий уровень резистентности микробов к традиционным антибиотикам, быстрое развитие устойчивости микробов в процессе лечения, частые рецидивы инфекции во время и после окончания антибактериальной терапии. Кроме того, необоснованное, бессистемное применение антибактериальных препаратов ведет к быстрой селекции и распространению в больнице устойчивых штаммов микроорганизмов. Наиболее частые возбудители инфекций в ОИТ характеризуются множественной устойчивостью к традиционным антибактериальным средствам. Вследствие этого ОИТ может рассматриваться как «эпицентр» резистентности к антибиотикам.

Материалы и методы

В течение 8 лет (с 1999 г.) в ДОКТМО действует экспертно-аналитическая система микробиологического мониторинга (ЭАСММ). Существование данной системы позволяет исследовать микробиологический пейзаж всего ЛПУ и его структурных подразделений в режиме реального времени и в динамике, выявлять господствующий тип возбудителя в зависимости от характера инфекции (внебольничная, внутрибольничная) и ее локализации (хирургическая рана, моча, дыхательные пути и т.д.). Для обработки данных используется программа «AxPert» со статистической обработкой результатов, предоставленная фирмой «RANBAXY».

Результаты и обсуждение

В настоящее время для антибактериальной терапии (АБТ) в ОИТ применяют два режима: эскалации (восхождение мощности АБТ) и деэскалации (снижения мощности АБТ). Деэскалационная антибактериальная терапия — это наиболее адекватное эмпирическое антиинфекционное лечение для ОИТ, отличающееся двумя важными характеристиками: 1) широким стартовым спектром, охватывающим наиболее вероятные патогены; 2) последующим (от 48 до 72 часов) переходом к целена­правленной антибактериальной терапии на основании микробиологических данных.

Основным критерием выбора антибактериального препарата (АБП) на этапе эмпирической терапии должно быть стремление к этиотропности, что обеспечивается знанием наиболее вероятных возбудителей в зависимости от локализации процесса и данными бактериального мониторинга в конкретном отделении.

При борьбе с неизвестным возбудителем в качестве неотложной терапии следует выбирать бактерицидный антибиотик с обязательным внутривенным его введением. Преимущество следует отдавать «универсальным» АБП, не вызывающим эндогенной интоксикации, — карбапенемам, аминогликозидам, фторхинолонам, гликопептидам и др. Быстрой бактерицидностью (гибель бактерий в течение 1 часа) обладают карбапенемы (меропенем, имипенем) и аминогликозиды. Минимален риск вторичного цитокиногенеза и при использовании цефепима, цефтриаксона, тикарциллина/клавуланата (тиментина). Антибиотики с медленным бактерицидным эффектом (гибель бактерий через 2–4 часа) — цефотаксим, монобактам (азтреонам) — способствуют мощному вы­бросу эндотоксинов и высокоактивному вторичному цитокиногенезу.


Обязательным условием эмпирической терапии, проводимой в соответствии с деэскалационной стратегией, должны быть выраженная бактерицидная активность против широкого спектра возбудителей и низкая вероятность развития антибиотикорезистентности, а при комбинированном назначении препаратов — хороший синергический эффект.

Наиболее часто рекомендуемые схемы стартовой эмпирической терапии включают сочетание цефалоспоринов третьей генерации с аминогликозидами и метрогилом. Однако в связи с долгим использованием цефало­споринов и аминопенициллинов в отделениях интенсивной терапии к этим антибиотикам развилась резистентность у большинства штаммов микроорганизмов, поэтому на современном этапе в ОИТ целесообразно использовать фторхинолоны IV поколения с расширенным спектром активности как в режиме монотерапии, так и в комбинации. Данные проводимого бактериального мониторинга в ДОКТМО (рис. 1) показали беспрецедентно высокую чувствительность большинства штаммов аэробных бактериальных культур к фторхинолонам IV поколения как в крови, так и в моче, мокроте, ликворе и т.д., поэтому эти препараты можно использовать для деэскалационной антибактериальной терапии инфекций верхних дыхательных путей, малого таза.


Фторхинолоны используются в интенсивной терапии с 50-х годов XX века и обладают широким спектром антимикробной активности. Только в период с 1980 по 2000 год разработано более 30 новых модификаций фторхинолонов (табл. 1).

Фторхинолоны относятся к бактерицидным противомикробным препаратам, что обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV с нарушением биосинтеза ДНК бактерий. Фторхинолоны характеризуются невысокой природной активностью в отношении анаэробов, поэтому долгое время их считали препа­ратами 2-го ряда или применяли в комбинации с линкоз­амидами или b-лактамами. Однако появление фторхино­лонов IV поколения (гатифлоксацина и моксифлоксацина), которые содержат радикал 8-ОСН3, открыла новые возможности фторхинолонов в направлении расширения спектра действия в отношении грамотрицательных, грамположительных и анаэробных микроорганизмов. Это обусловило их использование в качестве средств первого ряда, особенно при высоком уровне устойчивости в стационаре грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам. Особой нишей, которую заняли фторхинолоны в интенсивной терапии в режиме монотерапии, является лечение внебольничной пневмонии, инфекций верхних дыхательных путей (пневмония, бронхит, синусит), нозокомиальных пневмоний, а также инфекций мочевыводящих путей (в том числе острого и хронического пиелонефрита и др.). Перспективно использование фторхинолонов IV поколения в режиме комбинации при интенсивной терапии сепсиса, перитонита, вентиляторассоциированной пневмонии. 

По данным мониторнига ДОКТМО (рис. 1), уже в течение ряда лет безусловная «пальма первенства» в плане чувствительности микроорганизмов принадлежит карбапенемам, в частности меропенему (меронем). Однако даже сейчас большинство практикующих врачей, назначающих антибиотики, продолжают относиться к карбапенемам как к препаратам «глубокого резерва». Такая тактика зачастую приводит к тому, что карбапенемы все же назначаются, однако уже на тех этапах, когда эффект любой антибактериальной терапии проблематичен. Упущенные на стартовом этапе возможности чреваты высоким риском неблагоприятного исхода либо (в лучшем случае) значительным увеличением времени лечения и его стоимости (длительное применение карбапенемов и поддерживающей терапии), несопоставимымой со стоимостью непродолжительного курса лечения карбапенемами. На наш взгляд, имеются все основания для расширения показаний к применению карбапенемов в качестве антибиотиков стартовой эмпирической терапии тяжелых инфекций.

Первый антибиотик из группы карбапенемов (имипенем) появился в клинической практике в 1980 г. Появление на рынке нового карбапенема — меропенема поставило проблему выбора при назначении карбапенемного антибиотика. Согласно данным литературы, имипенем более активен в отношении стафилококков и некоторых других грамположительных микробов. В то же время в отношении синегнойной инфекции и ряда других микроорганизмов меропенем активнее имипенема. Таким образом, применение меропенема предпочтительно при преобладании в микробном пейзаже грамотрицательной флоры, что свойственно большинству ОИТ и хирургических стационаров. Немаловажное значение имеет тот факт, что около 43 % имипенемрезистентных штаммов синегнойной инфекции сохраняют чувствительность к меропенему. Несомненные преимущества имеет меропенем при лечении больных с бактериальными менингитами и другими поражениями ЦНС, в первую очередь в силу отсутствия просудорожной активности, свойственной имипенему.


Анализируя в динамике данные ЭАСММ областного реанимационного центра и отделения нейрореанимации, видно, что в 2004–2005 гг. (рис. 2) наметился рост грамположительной микрофлоры, в частности стафилококков. Особенно велико значение стафилококков в ОИТ, где на их долю приходится до 50 % всех случаев инфекций. В настоящее время большинство штаммов S.aureus продуцирует бета-лактамазы (около 90 %). В этой связи при выделении S.aureus из клинического материала следует безусловно предполагать его устойчивость к пенициллину. Другой механизм устойчивости S.aureus связан с продукцией измененного пенициллинсвязывающего белка (ПСБ2a). В этом случае наблюдается устойчивость к метициллину (оксациллину), а также ко всем другим бета-­лактамным антибиотикам. Хотя в некоторых ­случаях in vitro оксациллин- и/или метициллинрезистентные стафилококки (MRSA) проявляют чувствительность к некоторым бета-лактамам, в клинике, как правило, эти препараты неэффективны. Поэтому выделение S.aureus, устойчивого к оксациллину, может подразумевать его устойчивость к другим бета-лактамам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам). Важно, что ­часто у этих штаммов стафилококков наблюдается ас­социированная устойчивость к аминогликозидам, макро­лидам, линкоз­амидам, тетрациклинам. Частично сохраняют активность фторхинолоны (примерно 50 % штаммов), однако их ­клиническая эффективность при MRSA-инфекции невысока.

В целом по ДОКТМО (рис. 3) стафилококк стабильно является хорошо курабельным патогеном, чувствительным к большому ряду АБП, в том числе и к оксациллину (до 82%).

Однако проводимая в ДОКТМО Национальная программа по выявлению штаммов нозокомиальной инфекции в ОИТ выявила, что около 15% штаммов стафилококка является метициллин- и/или оксациллинрезистентными, то есть так называемыми MRSA-штаммами. В этом случае чувствительность к АБП была кардинально иной (рис. 4).

Таким образом, речь идет о возможной селекции MRSA-штаммов. В этом случае антибактериальной ­терапией выбора следует считать применение глико­пептидов, а именно тейкопланина (таргоцид) (Sanofi-Aventis). Таргоцид по сравнению с известным ранее ­гликопептидом — ванкомицином имеет ряд пре­имуществ, связанных со способом введения, токсич­ностью, формированием резизистентности и спектром анти­микробной активности. Поэтому при диагности­руемой стафилококковой инфекции в ОИТ необходимо применение таргоцида в дозировке 6 мг/кг 2 раза в день в первые сутки и по 400 мг 1 раз в день начиная со вторых суток.


Диагностика MRSA-штаммов — весьма трудоемкая и лабораторно сложная процедура, требующая наличия специальных сред (например, Мюллера — Ханта) и имеющая довольно большой процент ложных результатов. Из возбудителей внутрибольничных инфекций природную устойчивость к карбапенемам проявляют только три микроорганизма: Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, а также MRSA-штаммы Staphylococcus spp. Клинически важно, что вторичная устойчивость госпиталь­ных штаммов микроорганизмов к карбапенемам развивается крайне редко. В случаях когда стартовая ­деэскалационная терапия меронемом была неэффективна в течение 24–48 часов, данный факт расценивали как ­наличие MRSA-штаммов и изменяли тактику АБТ на применение гликопептидов — таргоцида.

Таким образом, как вариант диагностики может применяться разработанная нами тактика АБТ по применению в качестве стартовой деэскалационной терапии меронема и при отсутствии эффекта в течение 24–48 часов — переход на таргоцид. В качестве непрямого метода диагностики MRSA-штаммов можно использовать выявление перекрестной резистентности АБ к оксациллину, цефалоспоринам, фторхинолонам и карбапенемам при стандартном микробиологическом исследовании.

Выводы

1. При назначении эмпирической антибактериальной терапии тяжелых инфекций деэскалационный режим является предпочтительным.

2. Мониторинг микробного пейзажа и резистентности основных групп возбудителей является одним из важнейших аспектов оптимизации деэскалационного режима эмпирической антибактериальной терапии в ОИТ.

3. В рамках деэскалационного режима на современном этапе в отделениях ИТ целесообразно использовать фторхинолоны IV поколения с расширенным спектром активности — моксифлоксацин и гатифлоксацин (Тебрис) как в режиме монотерапии, так и в комбинации. Данные проводимого бактериального мониторинга в ДОКТМО показали возросшую долю грамположительной флоры в структуре нозокомиальной инфекции и, соответственно, высокую чувствительность большинства штаммов аэробных бактериальных культур к фторхинолонам IV поколения как в крови, так и в моче, мокроте, ликворе и т.д., поэтому эти препараты возможно использовать для деэскалационной антибактериальной терапии инфекций верхних дыхательных путей, малого таза.

4. В качестве стартовых эмпирических антибиотиков необходимо применять карбапенемы, при преобладании в структуре возбудителей смешанной грамотрицательной и грамположительной флоры и в клинике нейрохирургии предпочтение следует отдавать меропенему (меронему).

5. При диагностике MRSA-штаммов препаратом выбора для АБТ является тейкопланин — таргоцид, который имеет ряд преимуществ по сравнению с известным ранее гликопептидом — ванкомицином, связанных со способом введения, токсичностью, формированием резистентности и спектром антимикробной активности.


Список литературы

1. Козлов Р.С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2000. — Т. 2, № 2. — С. 16-30.
2. Руднов В.А. Формуляр антимикробных средств для отделений реанимации и интенсивной терапии // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2003. — Т. 5, № 4. — С. 10-18.
3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. — М.: Боргес, 2002. — 432 с.
4. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Рябкова Е.Л. и др. Рекомендации по оптимизации антимикробной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями в отделениях реанимации и интенсивной терапии: Пособие для врачей. — Смоленск: Боргес, 2002. — 22 с.
5. Страчунский Л.С., Козлов Р.С., Стецюк О.У., Розенсон О.Л. Проблемы выбора карбапенемных антибиотиков в конце 90-х годов // Клиническая фармакология и терапия. — 1997. — № 6. — С. 59-62.
6. Трещинский А.И. Принципы рациональной антибактериальной терапии // Сепсис: Сб. статей и рефератов. — К: Нора-Принт. — 1997. — С. 115-121.
7. Черний В.И., Колесников А.Н., Кузнецова И.В. Антибактериальная терапия в медицине критических состояний. — Донецк: Новый мир, 2005. — 386 с.
8. Черний В.И., Колесников А.Н., Кузнецова И.В. и др. Современные подходы к назначению антибактериальных препаратов в медицине критических состояний: Методи­ческие рекомендации. — Киев, 2004. — 55 с.
9. Черний В.И., Кузнецова И.В., Колесников А.Н. и др. Современная политика деэскалационной антибактериальной терапии в отделении интенсивной терапии // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. — 2004. — № 2(д). — С. 87-89.
10. Яковлев С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения инфекций в стационаре // Инфекции и антимикробная терапия. — 2003. — № 2. — С. 54-56.
11. Chapman S.T., Walsh Т.Н. Which Antibiotic for Surgical Nosocomial Infection? // British Journal of Clinical Practice. — 2001. — Vol. 45, № 2. — Р. 141-144.
12. Geddes A.M. Antibiotic therapy — a resume // Lancet. — Р. 286-289.
13. Hubmayr R.D. Statement of the 4th International Consensus Conference in Critical Care in ICU-Acquired Pneumonia. — Illinois: Intensive Care Med, 2002. — Vol. 28. — P. 1521-1536.
14. Montravers P., Veber B., Auboyer C. et al. Diagnostic and therapeutic management of nosocomial pneumonia in surgical patients: results of the Eole Study // Crit. Care Med. — 2002. — Vol. 30. — P. 368-375.
15. Linder J.A., Huang E.S., Steinman M.A., Gonzales R., Stafford R.S. Fluoroquinolone prescribing in the United States: 1995 to 2002 // Am. J. Med. — 2005. — 118. — 259-68.
16. Frothingham R. Quinolone safety and efficacy more important than potency // Emerg. Infect. Dis. — 2004. — 10. — 156-7.
17. Wenzel R., Brewer T., Butzler J.-P. A Guide to Infection Control in the Hospital / An official publication of the International Society of Infection Diseases, 2nd Edition. — London: BC Decker Inc., 2002. — 323 р.

18. Wyatt Т.О., Passmore C.M. et al. Antibiotic prescribing: the need for a policy in general practice // British Medical Journal. — 1990. — Vol. 300, № 1. — Р. 441-444.   


Вернуться к номеру