Журнал «Здоровье ребенка» 2(2) 2006

Актуальность проблемы аллергических заболеваний, в частности бронхиальной астмы (БА), у детей связана с прогрессированием распространенности и ростом числа тяжелых форм течения данной патологии. В последние годы значительно возросла роль психоэмоциональных и психосоциальных факторов в этиологии и патогенезе данного заболевания [10, 15, 27]. В связи с этим многие исследователи относят данный недуг к психосоматическим заболеваниям, что подтверждается данными о возникновении и провоцировании приступов БА при эмоциональной нагрузке и психологическом стрессе [9, 16, 30, 39].

Стресс является необходимым моментом процесса адаптации. В зависимости от изменений длительности во времени и силы стресса адаптивные эффекты стресс-реакции могут с тановиться повреждающими и превращаться в общее звено патогенеза различных заболеваний, в том числе и БА [11, 34, 35, 36]. Как реализация, так и ограничение стрессорных проявлений на уровне целостного организма происходят с обязательным вовлечением в процесс основных регулирующих систем — нервной, эндокринной и иммунной [1-4, 19]. Основные проявления адаптационных реакций являются следствием изменения нейроэндокринной регуляции, что неизменно отражается на эмоциональной и мыслительной сфере, а затем и на поведении [17, 30].

Индивидуальный уровень адаптации к длительным стрессовым воздействиям, каковыми являются обострения заболевания, обусловлен генетическими и фенотипическими особенностями ребенка, состоянием его нейроэндокринной системы и определяет тяжесть течения заболевания, его прогноз [9, 10, 15]. С другой стороны, микросоциальному окружению ребенка, его характерологическим особенностям отводится важная роль в развитии внутреннего конфликта и психоэмоционального напряжения (стресса) [11, 15, 41]. В последние годы выявлена взаимосвязь между состоянием защитных систем организма и фенотипом ребенка [15]. Особенности поведения, являющегося частью фенотипа, — наиболее объективные признаки психоэмоционального состояния [38]. Наблюдаемые изменения в поведении детей с БА помогают оценить степень психоэмоционального напряжения, развитие реакций адаптации, выход из стрессового состояния. Поведение ребенка определяется его адаптационными возможностями, тесно связанными с патологическими процессами в его организме [5, 9, 10].

Как известно, в развитии адаптационного синдрома при стрессе ведущую роль играет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, которая на функциональном и физиологическом уровне тесно сопряжена с эндогенной опиоидной системой [12, 18, 20, 31]. Доказано, что β-эндорфин является гормоном, который наряду с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) играет важную роль в ответе организма на экстремальный раздражитель [20, 21]. В последние годы возобновился повышенный интерес исследователей к эндогенным опиоидам, в частности β-эндорфину, в аспекте их участия и регуляции нейроэндокринной системы. Так, установлено, что β-эндорофин является гормоном, лимитирующим стресс-индуцированную секрецию кортизола и АКТГ, определяющим иммунный статус, участвующим наряду с АКТГ в регуляции поведения, в том числе пищевого, и обучения [22]. Гетерогенность рецепторов для β-эндорофина и АКТГ обусловливает разнообразное влияние их на поведенческие процессы. Если относительно поведенческих эффектов β-эндорфина в литературе нет единой точки зрения, то для АКТГ показано положительное влияние на поведение, особенно в рамках адаптации, в частности, к гипоксии и гипогликемии [17, 22]. Несмотря на то что β-эндорфин является на сегодня одним из наиболее изученных пептидов эндогенной опиоидной системы, многие вопросы его участия в регуляции клеточных и межклеточных систем остаются открытыми, поскольку в ряде случаев данные экспериментальных и клинических исследований весьма противоречивы. Как известно, для детей, страдающих БА, характерно состояние хронического психоэмоционального напряжения или стресса, поддержанию которого способствуют нарушения нейроэндокринной регуляции. Учитывая роль эндорфинов в развитии адаптационного синдрома, можно полагать, что нарушения в эндорфиновом звене эндогенной опиоидной системы у детей, больных бронхиальной астмой, могут быть причиной дистресс-реакции. По данным литературы известно, что уровень β-эндорфина в крови повышается в условиях экспериментального стресса [12, 20, 22].

Известно, что эндорфины выделяются в период стресса вместе с АКТГ, причем в динамике стресса, по данным ряда авторов, отмечается снижение соотношения АКТГ/β-эндорфины, в норме оно составляет примерно 3 : 1 [18, 20]. Кортикостероиды, в свою очередь, оказывают значительное влияние на уровень эндогенных опиоидов в гипофизе. Высказывается мнение, что, подобно АКТГ, гипофизарная эндорфиновая система находится под прямым или опосредованным (через адренергические механизмы) контролем глюкокортикоидов и в клетках гипофиза процессы синтеза эндогенных опиоидов и АКТГ могут быть сопряжены [14, 31].

Открытым остается вопрос о роли мелатонина в патогенезе БА. Работы, выполненные в данном направлении, немногочисленны и в основном касаются роли мелатонина в патогенезе БА у взрослых [28, 38]. В последние годы получены новые данные о механизмах, обеспечивающих комплексное взаимодействие между нервной, иммунной и эндокринной системами [1-3]. Предполагается, что интегратором этого взаимодействия является эпифиз, а его основной гормон мелатонин участвует в регуляции деятельности центральной и вегетативной нервной систем, эндокринных органов и иммунной системы [8,35,40,43]. Известно, что центральные эндокринные механизмы находятся под контролем эпифиза, который обеспечивает только поправочную модуляцию их реакций в ответ на стимуляцию. По данным литературы, мелатонин обеспечивает поправочную модуляцию центральных и периферических эндокринных механизмов, которые принимают участие в формировании адаптивных реакций только при условии резких отклонений в работе надпочечников [6-8, 26]. Мелатонин ингибирует выброс АКТГ, уменьшая таким образом концентрацию кортизола, и формирует вместе с β-эндорфином основное звено стресс-лимитирующей системы организма [39, 42]. Нарушение количественной продукции и ритма секреции мелатонина является пусковым моментом, приводящим на начальных этапах к возникновению десинхроноза, за которым следует возникновение органической патологии. Любые изменения продукции мелатонина, выходящие за рамки нормальных физиологических колебаний, ведут к рассогласованию как собственно биологических ритмов организма между собой (внутренний десинхроноз), так и ритмов организма с ритмами окружающей среды (внешней десинхроноз) [23, 24, 39, 42]. С биоритмологических позиций сезонные обострения хронических болезней внутренних органов представляют собой клиническую реализацию дезадаптации организма в условиях, требующих повышенной активности адаптивной системы организма при изменении условий окружающей среды. Следовательно, даже сам факт нарушения ритма секреции мелатонина может стать причиной различных заболеваний, в частности БА. Поэтому дальнейшее изучение роли мелатонина при БА может оказаться полезным для понимания патогенеза данного заболевания и повышения эффективности проводимой терапии.

В связи с этим целью настоящего исследования явилась оценка адаптационного потенциала у детей с БА на основании изучения психологического (невербальное поведение, психологические особенности личности) и физиологического (изменения содержания АКТГ, кортизола, β-эндорфина и мелатонина) компонентов адаптации в периоде обострения заболевания.

Материалы и методы

Обследование пациентов проводилось на базе пульмонологических отделений Первой детской городской клинической больницы г. Симферополя и Республиканской детской клинической больницы. Под нашим наблюдением находилось 126 детей с БА в возрасте от 7 до 15 лет. Все обследуемые находились в фазе обострения заболевания (постприступный период, средняя продолжительность которого составила 5,1 ± 0,4 дня). Длительность течения заболевания составила в среднем 6,4 ± 1,4 года.

Клинико-лабораторный контроль состояния детей проводился в динамике: при поступлении в стационар (на 2-3-й день) и непосредственно после окончания полного курса лечебно-реабилитационных мероприятий.

Все дети, включенные в группу исследования, находились на базисной терапии, которая назначалась и корректировалась в зависимости от степени тяжести заболевания (приказ МЗ Украины №767 от 27.12.2005 г.).

Контрольную группу в нашем исследовании составили здоровые дети — 21 человек.

Комплексность изучаемой проблемы определила необходимость использования соответствующей системы методов: клинических, функциональных, гормональных, этологических, психологических, статистических. Для постановки диагноза, оценки состояния больных БА и изучения результатов лечения использовались общепринятые клинические, функциональные и лабораторные методы исследования [13].

Параллельно клиническому обследованию, с целью изучения особенностей поведения, проводился этологический мониторинг с использованием стандартных этологических протоколов, с учетом деятельности визуальных каналов коммуникаций: мимического, позового, жестовой и манипулятивной активности, а также вокала. Время наблюдения с помощью web -камеры составило около 15 минут в стандартных для всех детей условиях. Для интерпретации фиксируемых простых и сложных единиц моторики использовали глоссарий невербального поведения, разработанный М.А. Дерягиной и В.П. Самохваловым.

Психологическое исследование проводилось с использованием методики диагностики самооценки Ч.Д. Спилбергера, Ю.Н. Ханина [5, 25] для количественной оценки показателей реактивной (РТ) и личностной тревожности (ЛТ). Высокая тревожность является одной из причин низкой устойчивости к стрессу, поскольку ее уровень предопределяет дальнейшее развитие адаптационных процессов во всех функциональных системах.

Методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли количественную концентрацию кортизола в сыворотке крови (использовались тест-системы ООО «Хема-Медика», г. Москва, и «СтероидИФА-Кортизол-01» ЗАО «Алкор Био», г. Санкт-Петербург). Образцы сыворотки хранились в замороженном состоянии при t –20°С. Концентрация данного гормона выражалась в нмоль/л.

Определение количественной концентрации АКТГ и β-эндорфина в плазме крови проводили методом двухступенчатого иммуноферментного анализа. Применялись тест-системы, предназначенные для количественного определения концентрации данных гормонов в сыворотке или плазме крови (производитель — «Sangui BioTech, Inc.», СШA, и «Biomerica», СШA). Исследовались образцы плазмы крови с добавлением ЭДТА, которые хранились в замороженном состоянии при t –20°С. Концентрация АКТГ выражалась в пг/мл, β-эндорфина — в нг/мл.

О содержании в организме мелатонина судили по концентрации его основного метаболита — 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в моче, отражающего уровень мелатонина в сыворотке крови. Собиралась дневная (с 8.00 до 20.00 ч) и ночная (с 20.00 до 8.00 ч) порции мочи, которые затем помещались в пластиковые контейнеры (10 мл) и хранились в холодильнике при t –20°С. В последующем методом иммуноферментного анализа (тест-системы «IBL», Гамбург, Германия) определялось количество 6-СОМТ в каждой пробе. Полученные результаты выражались в нг/мл. Обследование во всех группах детей проводилось в весенне-летний период (с апреля по июль) с целью исключения сезонных колебаний уровня данного гормона.

Полученные в процессе исследования данные обрабатывались методом математической статистики при помощи компьютерного пакета обработки данных Statistica V6. для работы в среде Windows. Определялись основные статистические характеристики: среднее (M), ошибка среднего (m) и стандартное отклонение. Проверка гипотез о равенстве двух средних производилась с использованием непараметрических (с вычислением парного критерия Вилкоксона и U-теста Манна — Уитни) методов статистики. Для оценки степени взаимосвязей проводился корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции (r) Спирмена.

Результаты исследования и их обсуждение

С целью изучения развития адаптационных реакций у обследуемых детей определяли уровни АКТГ и кортизола как основных гормонов, запускающих развитие стресс-реакции, а также мелатонина и β-эндорфина как основных регуляторных трансмиттеров нейроэндокринного компонента, ограничивающих развитие повреждающих стрессорных воздействий (табл. 1).

Анализируя гормональный статус, следует отметить, что при обострении БА средний уровень кортизола был достоверно (р<0,05) снижен, а уровень АКТГ — повышен (р < 0,05) по сравнению со здоровыми детьми. Данный факт свидетельствует о повышении активности стресс-реализующей системы, в основном за счет ее гипофизарного компонента. При этом не наблюдалось адекватного повышения уровня кортизола, что свидетельствует о сниженной адаптации к стрессовым воздействиям. Проведенный корреляционный анализ продемонстрировал отсутствие связей между изучаемыми показателями, что отражает нарушение взаимоотношений в системе «гипофиз — надпочечники». После проведенного лечения отмечалась положительная динамика, которая выражалась в увеличении уровня кортизола, снижении АКТГ.

Суточная концентрация мелатонина до начала терапии была выше, чем у здоровых детей, однако эти изменения не носили достоверного характера. Было выявлено изменение ритма секреции мелатонина, которое выражалось в повышении дневной (р < 0,05) и снижении ночной (р < 0,05) концентрации данного гормона.

После проведенной терапии отмечалась тенденция к повышению ночного содержания мелатонина и снижению дневного. Выявленная нами достоверная обратная корреляционная связь между содержанием АКТГ и дневным уровнем мелатонина (r = –0,695; р < 0,01) свидетельствует о том, что в постприступном периоде в роли стресс-лимитирующего фактора выступает повышение дневного уровня мелатонина и это приводит к снижению АКТГ. В то же время дневная концентрация мелатонина зависела от тяжести (r = –0,659; р < 0,01) и длительности БА (r = –0,593; р < 0,05). То есть чем тяжелее и длительнее было заболевание, тем ниже была дневная концентрация мелатонина.

Таким образом, у детей с БА, на фоне сниженной ночной концентрации мелатонина, для обеспечения защиты от стресса возрастает дневная концентрация данного гормона, оказывающая тормозящее влияние на выработку АКТГ. Однако утяжеление течения и увеличение длительности заболевания приводит к снижению дневной концентрации мелатонина и возникновению недостаточной защиты от стресса. Таким образом происходит формирование «порочного круга» у детей со средним и тяжелым течением заболевания, и данный механизм из факторов саногенеза переходит в разряд патогенетических факторов. Отсутствие корреляционных связей между показателями АКТГ и кортизола может свидетельствовать о нарушении гипофизарного контроля над выработкой кортизола.

При оценивании показатели РТ и ЛТ в баллах у детей различных групп нами не было выявлено достоверных отличий. Однако необходимо отметить, что в фазе обострения заболевания показатели РТ и ЛТ были ниже, чем у здоровых детей. Учитывая тот факт, что дети с обострением БА были обследованы нами в раннем постприступном периоде, когда происходит развитие и нарастание активности антистрессорных проявлений, мы считаем, что более низкие показатели РТ и ЛТ связаны с инициирующим влиянием ЦНС в развитии антистрессорных адаптационных реакций. За поддержание и контроль этого процесса в большей степени ответственны основные регулирующие системы организма — эндокринная и иммунная.

Таким образом, при обострении БА у детей оптимальным для сохранения гомеостатических параметров является средний уровень ЛТ, а повышение (в большей степени) или снижение данного показателя может являться провоцирующим фактором развития приступа. Вероятнее всего, данный механизм характерен для детей, у которых эмоциональная нагрузка выступает как один из триггеров заболевания, а реализация осуществляется в основном через ЦНС (нейротропный стресс).

Отмечаемые визуально особенности поведения отражали наличие психоэмоционального напряжения, возникающего в ответ на частые обострения, психотравмирующие ситуации, какими являются приступы удушья и госпитализация, а также, вероятно, истощение нервных процессов на фоне гипоксических изменений в ЦНС у детей, длительно страдающих БА. Клинически ему соответствовали этологические элементы тревоги, агрессии и аутоагрессии, защиты; стереотипии как форма смещенной активности.

Корреляционный анализ внутрисистемных отношений в оценке поведения выявил достоверную обратную линейную взаимосвязь сильной степени мимики и жеста ( r = –0,96; р < 0,05), мимики и вокала ( r = – 0,99; р < 0,05) и прямую линейную зависимость сильной степени между жестом и вокалом ( r = 0,98; р<0,05). Таким образом, с увеличением относительной подвижности канала мимики происходит достоверное обеднение каналов жеста и вокала, а, в свою очередь, частота звуковых элементов поведения прямо пропорциональна жестовой активности. Анализ межсистемных взаимосвязей поведения в исследуемых группах выявил следующее: длительность заболевания положительно и достоверно коррелировала с позной активностью ( r = 0,88; р < 0,05), а уровень АКТГ до начала лечения — с мимической активностью ( r = 0,99; р < 0,05). При этом также выявлена прямая пропорциональная связь между длительностью заболевания и жестовой активностью ( r = 0,82; р < 0,05), уровнем кортизола и позной активностью ( r = 0,88; р < 0,05). Из вышеизложенного можно сделать выводы, что: 1) у детей, страдающих БА, длительность заболевания в большей степени, по сравнению с возрастом, влияет на поведенческие особенности; 2) с увеличением длительности заболевания у детей с БА возрастает активность канала позы и жеста; на мимическую активность влияет уровень АКТГ, а на позную активность — уровень кортизола.

Характеризуя динамику β-эндорфина у детей в периоде обострения БА, необходимо отметить, что очень низкие показатели β-эндорфина в постприступном периоде могут свидетельствовать о запаздывании реакции эндогенной опиоидной системы на стрессогенный фактор, коим является приступ удушья, тем более повторяющийся. После проведенного лечения имело место снижение уровня АКТГ, повышение уровня бета-эндорфина практически более чем в 20 раз, а также снижалось соотношение АКТГ/β-эндорфин.

В то же время этологические и психологические признаки четко указывают на наличие у детей выраженного психоэмоционального напряжения, отражающего физиологическую реакцию организма на обострение и госпитализацию. В данном случае может иметь место «срабатывание» закона сдвига Ж. Пиаже, характерного для детского возраста, когда поведение опережает определенные физиологические (или патологические) процессы в организме, с одной стороны, либо неполноценность адаптационных систем или своеобразную их тренировку в силу частых обострений — с другой.

Суммируя все результаты, можно заключить следующее: у детей с БА имеются изменения в системе адаптации, характеризующиеся дисбалансом функциональной активности стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем, что сопровождается десинхронизацией ритмов основных физиологических процессов в ЦНС, отсутствием согласования этих процессов с ритмами дня и ночи, дисбалансом корково-подкорковых взаимоотношений. В эндокринной системе десинхронизация проявляется в резком усилении секреции АКТГ и сниженном ответе надпочечников и эндогенной опиоидной системы на стрессовую стимуляцию, нарушении ритма секреции мелатонина, изменении его суточной концентрации, что свидетельствует о повышении активности стресс-реализующей системы и снижении функциональных резервов стресс-лимитирующей системы. При этом происходит смещение биоритмов нервной и гормональной активности относительно ритмов внешней среды.

Выводы

1. При БА у детей выявлены особенности функционирования стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем, обеспечивающих адекватную адаптацию. Эти особенности зависят от фазы заболевания и характеризуются разнонаправленными изменениями показателей основных гормонов стресса (АКТГ, кортизол), ритма секреции мелатонина и β-эндорфина, психологического статуса, этологических проявлений, что свидетельствует о нейроэндокринной дезинтеграции, повышенной стресс-реактивности, снижении адаптационного потенциала и обусловливает необходимость дифференцированной коррекции.

2. Важной составляющей нарушения стресс-резистентности при БА у детей являются высокий уровень ЛТ; при этом уровень ЛТ не только предопределяет развитие процесса адаптации в условиях стресса, но и повышается в случае более длительного и тяжелого течения заболевания.

3. Неполноценная реакция основных стрессовых гормонов — АКТГ и кортизола и запаздывание реакции эндогенной опиоидной системы усугубляют течение обострений бронхиальной астмы у детей.

4. Комплексная оценка состояния адаптационного потенциала у детей, страдающих БА, позволяет выделить факторы, влияющие на тяжесть течения заболевания, а именно: сниженное содержание β-эндорфина и изменение циркадного ритма секреции мелатонина, неадекватный ответ на стресс со стороны надпочечников (низкий уровень эндогенного кортизола) и снижение адаптивных возможностей психики с формированием патологического типа реагирования на стресс.