Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(8) 2007

Вернуться к номеру

Возможности использования метаболического корректора милдроната в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией

Авторы: В.П. ГЕЙЧЕНКО, А.В. КУРЯТА, О.В. МУЖЧИЛЬ, Днепропетровская государственная медицинская академия, Украина

Рубрики: Медицина неотложных состояний, Кардиология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

С целью повышения эффективности лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) с сохраненной систолической функцией было проведено рандомизированное открытое контролируемое исследование 105 больных с I и IIА стадиями ХСН с сохраненной систолической (нарушенной диастолической) функцией левого желудочка, I–III функционального класса. Средний возраст больных — 65,6 года. Дизайн исследования: 55 пациентов, которые получали средства базисной терапии (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики), и 50 больных, которые дополнительно к средствам базисной терапии получали корректор метаболизма милдронат в дозе 0,5 г в сутки на протяжении 30 дней. Изучали показатели эндотелиальной и гуморальной регуляции (системы оксида азота, вазорегулирующей функции эндотелия сосудов, микроальбуминурию, кортизол и инсулин). На фоне умеренной клинической эффективности средств базисной терапии ХСН определяли признаки чрезмерной активации процесса адаптации в виде несбалансированных изменений показателей эндотелиальной и гуморальной регуляции. Дополнительное назначение милдроната достоверно повышало клиническую эффективность лечения ХСН за счет нормализации состояния регуляторных систем у больных с сохраненными резервами к адаптации. Разработаны рекомендации по индивидуальному выбору оптимального варианта фармакотерапии на основании определения исходного клинического состояния больного с высокодостоверным прогнозом повышения эффективности лечения ХСН.


Ключевые слова

хроническая сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией, лечение, коррекция метаболизма, милдронат

Актуальность проблемы повышения эффективности лечения сердечной недостаточности обусловлена рос­том показателей распространенности и смертности от данной патологии, преимущественно среди лиц старшего возраста [2, 20]. К 2010 году прогнозируется эпидемия сердечной недостаточности, в основном, среди лиц пожилого и старческого возраста. По результатам последних исследований — европейского IMPRОVEMENT (данные 15 стран) и российского эпидемиологического ЭПОХА, средний возраст больных с манифестирующей хронической сердечной недостаточностью составляет соответственно 70 и 69 лет [2, 3]. Это наиболее проблемные для клиницистов больные.

Процесс старения сопровождается определенными изменениями в структуре и функции миокарда, которые способствуют распространению сердечной недостаточности у лиц пожилого возраста и обусловливают возрастание роли диастолической дисфункции в ее патогенезе [4]. Необходимо иметь в виду наличие синдрома взаимного отягощения факторов возраста и сердечно-сосудистой патологии [15].

Среди первичных механизмов прогрессирования сердечной недостаточности и ее основных этиологических факторов — гипертонической болезни и ишемической болезни сердца — в настоящее время ведущими признаны нарушения состояния нейрогуморальной и эндотелиальной регуляции (предмет наших исследований), которые приобретают наибольшее значение среди лиц старших возрастных групп вследствие развивающегося дисбаланса регуляторных систем в процессе старения [14, 18].

В структуре хронической сердечной недостаточности преобладает вариант с сохраненной систолической функцией. По данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА, у подавляющего большинства амбулаторных больных фракция выброса составляет более 45 % [2].

Целью лечения сердечной недостаточности является прежде всего предупреждение или контроль заболеваний, ведущих к развитию дисфункции миокарда и сердечной недостаточности, предупреждение прогрессирования сердечной недостаточности при возникшей миокардиальной дисфункции, поддержание или улучшение качества жизни и улучшение выживаемости больных [19]. На сегодняшний день ни в одной стране мира не разработан унифицированный стандарт лечения диастолического варианта сердечной недостаточности, доминирующего в пожилом и старческом возрасте. Приводятся лишь рекомендации по тактике лечения больных [19].

Перспективным в лечении хронической сердечной недостаточности считают назначение средств метаболической терапии [1, 13], которые обладают цитопротекторными свойствами и, по сути, направлены на адаптацию обмена веществ к критическим состояниям [9]. Так, при достаточном поступлении кислорода главным энергетическим субстратом для здорового сердца взрослого человека являются свободные жирные кислоты. При ишемии миокарда все метаболические адаптивные механизмы, физиологические или фармакологические, направлены на переключение энергетического обмена с использования жирных кислот на потребление углеводов [6, 17].

Препараты метаболического ряда широко исследуются различными учеными, преимущественно в небольших клинических исследованиях. Многоцентровое исследование было проведено для триметазидина, в результате чего данный препарат был включен в рекомендации Европейского и Всероссийского обществ кардиологов по лечению стенокардии [17]. В Латвии был синтезирован «триметазидин второго поколения» — милдронат, который по механизму действия обладает целым рядом преимуществ (в частности, влияет на систему оксида азота), что в клинической практике пока практически не исследовано [6, 7]. Метаболические препараты рекомендованы для использования у пациентов старших возрастных групп [3]. Тем не менее отношение к средствам метаболической терапии у клиницистов неоднозначное.

Целью настоящего исследования явилось изучение возможности использования метаболического корректора милдроната для повышения эффективности комплексного лечения хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных гипертонической болезнью в сочетании с ИБС старших возрастных групп.

Материалы и методы исследования

Проводилось рандомизированное открытое контролируемое исследование 105 больных кардиологического профиля в возрасте от 45 до 86 лет с хронической сердечной недостаточностью I и IIА стадий с сохраненной систолической (нарушенной диастолической) функцией левого желудочка, I, II и III функционального класса. Сердечная недостаточность явилась осложнением гипертонической болезни, сочетающейся с ишемической болезнью сердца. Больных делили на группы в зависимости от возраста: 30 пациентов среднего возраста, 40 пожилого, 35 старческого, и в зависимости от варианта фармакотерапии: 55 пациентов, которые получали средства базисной терапии (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики), и 50 больных, которые дополнительно к средствам базисной терапии получали корректор метаболизма милдронат в дозе 0,5 грамма в сутки. Период наблюдения составил до 30 дней. В контрольную группу входили 18 практически здоровых лиц среднего возраста.

Изучали особенности клинического течения сердечной недостаточности; показатели эндотелиальной регуляции — концентрацию метаболита оксида азота в сыворотке крови и эритроцитах с расчетом их соотношения биохимическим методом с использованием реактива Грисса [12], вазорегулирующую функцию эндотелия сосудов методом допплерографии плечевой артерии при реактивной гиперемии и в пробе с нитроглицерином [16], микроальбуминурию методом конкурентного рецепторного анализа [5]; показатели гуморальной регуляции — концентрацию кортизола и инсулина в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.

Эффективность лечения оценивали по стандартным критериям улучшения клинико-гемодинамического состояния, снижению функционального класса пациента кардиологического профиля. Степень достижения клинического эффекта лечения от максимально возможного у каждого конкретного пациента определяли методом экспертных оценок по комплексу показателей клинического состояния больного с расчетом коэффициента эффективности лечения в процентах согласно разработанному нами способу, на который получен патент Украины [11].

Выполняли статистическую обработку полученных данных.

Результаты исследования и их обсуждение

По результатам нашего исследования при проведении базисной терапии хронической сердечной недостаточности с диастолической дисфункцией левого желудочка определяли позитивные изменения диастолической функции миокарда по показателям трансмитрального потока, улучшение клинического состояния больных среднего возраста на 45 %, пожилого возраста — на 63 % и старческого возраста — на 46 % (по данным коэффициентов эффективности лечения) (рис. 1). Выявлены признаки гиперстимуляции вазорегулирующей функции эндотелия сосудов с сохранением ее дисфункции, несбалансированной гиперактивации системы NО, уменьшение уровня альбуминурии у 44 % больных, увеличение экскреции альбуминов с мочой у 56 % больных, достоверное снижение концентрации кортизола в сыворотке крови и увеличение уровня инсулина в крови у всех пациентов независимо от исходного состояния гуморальной регуляции, в ряде случаев — с прогрессированием гиперинсулинемии. Несбалансированность влияния средств базисной терапии на показатели эндотелиальной и гуморальной регуляции оставляет резервы для коррекции состояния регуляторных систем у данной категории больных.

Включение милдроната в комплексную терапию хронической сердечной недостаточности достоверно повышало эффективность базисной терапии у больных среднего возраста до 73 %, пожилого возраста — до 69 %, старческого возраста — до 63 % за счет уско­рения снижения функци­онального класса пациентов кардиологического профиля на 3–4 дня, потенцирования гипотензивного и антиишемического эффектов базисной терапии (рис. 2). Дополнительное назначение милдроната к средствам базисной терапии способствовало снижению внутримиокардиального напряжения, нормализации состояния эндотелиальной и гуморальной регуляции. Регистрировали увеличение концентрации метаболита NО в сыворотке крови и достоверное снижение в эритроцитах — признаки нормализации обмена оксида азота (рис. 3); приближение показателей функции эндотелия сосудов к значениям практически здоровых лиц — свидетельство нормализации вазорегулирующей функции эндотелия сосудов, улучшения неэндотелиальных механизмов регуляции вазодилатации, восстановления ауторегуляторных свойств сосудистой стенки (рис. 4); отмечали преимущественное снижение уровня экс­креции альбуминов с мочой — признак нефропротекторного эффекта терапии; фиксировали изменения концентрации кортизола и инсулина в сыворотке крови в зависимости от их исходного уровня в виде тенденции к нормализации показателей гуморальной регуляции, без случаев прогрессирования гиперинсулинемии (рис. 5).

Однако была выявлена неоднородность больных по чувствительности к милдронату, которая зависела от исходного состояния пациента. Методом прогностического анализа Вальда были определены критерии высокой и низкой эффективности назначения милдроната в указанном режиме (0,5 г/сут. на протяжении 30 дней). Критериями высокой эффективности использования милдроната на фоне базисной терапии хронической сердечной недостаточности явились: средний и пожилой возраст пациентов, умеренная артериальная гипертензия с уровнем систолического артериального давления от 160 до 179 мм рт.ст. и диастолического от 100 до 109 мм рт.ст., длительность сердечной недостаточности до 5 лет, диаметр плечевой артерии до 0,5 см по данным допплерографии, нормальное функциональное состояние почек, нормоинсулинемия. Критериями низкой эффективности назначения милдроната стали: старческий возраст пациентов, тяжелая артериальная гипертензия с уровнем систолического артериального давления 180 мм рт.ст. и выше, диастолического 110 мм рт.ст. и выше, длительность сердечной недостаточности более 5 лет, диаметр плечевой артерии более 0,5 см, минутный диурез менее 1,0 мл/мин, гиперинсулинемия с концентрацией инсулина в сыворотке крови 180 пмоль/л и выше.

На основании определения комплекса показателей исходного состояния больного нами был разработан «Способ прогнозирования результатов лечения хронической сердечной недостаточности», который с 95- и 99-процентной достоверностью позволяет прогнозировать необходимость либо нецелесообразность назначения милдроната конкретному пациенту, проводить дифференцированный выбор оптимального варианта фармакотерапии с целью повышения эффективности базисного лечения хронической сердечной недостаточности (на данный способ прогнозирования нами получен патент Украины) [10].

Механизм действия милдроната объясняет полученные результаты [6, 7]. Милдронат обратимо ингибирует гамма-бутиробетаин-гидроксилазу, вследствие чего уменьшается количество карнитина и увеличивается количество гамма-бутиробетаина в клетке (рис. 6.) Снижение концентрации в клетке карнитина — переносчика жирных кислот ведет к переключению обмена веществ на извлечение энергии из углеводов, благодаря чему осуществляется кислородосберегающий эффект милдроната. Гамма-бутиробетаин вызывает индукцию оксида азота — эндотелиального фактора вазодилатации, обладающего множеством полезных физиологических эффектов, которые проявляются в нормализации тонуса кровеносных сосудов, уменьшении агрегации тромбоцитов, увеличении эластичности эритроцитов. Кроме того, согласно разработкам российской школы (И.Ю. Малышев, Е.Б. Манухина), оксид азота является также медиатором NО-эргической стресс-лимитирующей системы, универсальным регуляторным фактором процесса адаптации [8]. NО регулирует процесс срочной и долговременной адаптации при адекватной стресс-реакции. При чрезмерной стресс-реакции оксид азота не выполняет свою регуляторную роль (рис. 7). Милдронат, являясь индуктором биосинтеза NО, оказывает непосредственное влияние на процесс регуляции адаптации, таким образом проявляя свое адаптогенное действие (рис. 8). Избирательная чувствительность пациентов к милдронату, на наш взгляд, объясняется исходным состоянием их системы адаптации. При сохраненных резервах милдронат действует очень хорошо: буквально к 3–4-му дню больные ощущают значительное уменьшение выраженности одышки, прилив сил и бодрости. Но при декомпенсации, значительном повреждении клеточных структур, истощении адаптационных резервов пациенты оказываются нечувствительными к регуляторному влиянию оксида азота, а следовательно, и к милдронату.

Таким образом, в проведенном клиническом исследовании представлено решение актуальной научно-практической задачи — повышение эффективности лечения хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных гипертонической болезнью в сочетании с ИБС старших возрастных групп путем коррекции выявленных изменений состояния эндотелиальной и гуморальной регуляции с помощью дополнительного назначения к средствам базисной терапии метаболического корректора милдроната в дозе 0,5 грамма в сутки на протяжении 30 дней при условии сохранения резервов к адаптации.


Список литературы

1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждения миокарда, обусловленного ишемией: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардіол. журн. — 2000. — № 4. — С. 85-92.
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. Первые результаты национального эпидемиологического ­исследования — Эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) — ЭПОХА-О-ХСН // Сердечная недостаточность. — 2003. — № 3, Т. 4. — С. 116-120.
3. Воронков Л.Г. Хронічна серцева недостатність у хворих похилого віку: особливості патогенезу, діагностики та фармакотерапії // Серце і судини. — 2005. — № 2. — С. 89-96.
4. Горохова С.Г. Особенности хронической сердечной недостаточности в пожилом и старческом возрасте // Клинич. геронтология. — 2002. — № 2. — С. 28-35.
5. Гупалова Т.В., Орлова С.Н., Палагнюк В.Г. и др. Определение микроальбуминурии с применением рекомби­нантного альбуминового рецептора // Клинич. лаб. диагностика. — 1997. — № 2. — С. 14-16.
6. Калвиньш И.Я. Милдронат и механизмы оптимизации клеточного производства энергии в условиях кислородного голодания // Цереброкардиальная патология — новое в диагностике и лечении: Мат-лы III Междунар. симпозиума. — Судак. — 2001. — С. 3-16.
7. Калвиньш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие в их действии. — Рига: ПАО «Grindex», 2001. — 5 с.
8. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. — 1998. — Т. 63, вып. 7. — С. 992-1006.
9. Никонов В.В. Стресс: современный патофизиологический подход к лечению. — Х.: Консум, 2002. — 240 с.
10. Пат. 68914 А України, МПК 7А61В5/00. Спосіб прогнозування результатів лікування хронічної серцевої недостатності / В.П. Гейченко, О.В. Мужчиль, О.В. Курята, І.О. Губар (Україна). — № 20031110386, заяв. 18.11.2003; опубл. 16.08.2004. Бюл. №8. — 7с.
11. Пат. 58859 А України, МПК 7А61В5/00. Спосіб ­оцінки клінічної ефективності лікування серцевої недостатності у хворих на гіпертонічну хворобу, сполучену з ішемічною хворобою серця / В.П. Гейченко, О.В. Мужчиль (Україна). — № 2002118983; заяв. 12.11.2002; опубл. 15.08.2003. Бюл. № 8. — 5с.
12. Пат. 31600 А України, МПК 6G01N 33/52. Спосіб кількісного визначення нітрит-аніону в біологічній рідині / Коцюруба А.В., Семикопна Т.В., Вікторов О.П., Мітченко О.І., Буханевич О.М., Гула Н.М. (Україна). — № 98095152, заявл. 30.09.1998; опубл. 15.12.2000. Бюл. № 7-II. — 5 с.
13. Стаценко М.Е., Старкова Г.В., Говоруха О.А. и др. Возможности применения милдроната в комплексном ­лечении хронической сердечной недостаточности у больных в раннем постинфарктном периоде // Российский кардиол. журнал. — 2005. — Т. 56, № 6. — С. 62-66.
14. Федірко М.І. Гормональні зрушення при старінні та розвитку гіпертонічної хвороби та ІХС: Автореф. дис… д-ра мед. наук: 14.00.06 / Укр. НДІ кардіології ім. М.Д. Стражеска. — К., 1994. — 40 с.
15. Чеботарев Д.Ф., Фролькис В.В. Сердечно-сосудистая система при старении. — Л.: Медицина, 1967. — 225 с.
16. Born G., Rabelink T., Smith T. Clinician’s manual on endothelium and cardiovascular disease. — London: Science Press Ltd, 1998. — 50 p.
17. Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // European Heart Journal. — 2004. — Vol. 25. — P. 634-641.
18. Marin J., Rodriguez-Martinez M.A. Age-related changes in vascular responses // Exp. Gerontol. — 1999. — Vol. 34, № 4. — P. 503-512.
19. Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005) / The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 26. — P. 1115-1140.

20. Tendera M. Epidemiology, treatment, and guidelines for the treatment of heart failure in Europe // European Heart Journal Supplements. — 2005. —7 (Suppl. J). — P. J5-J9.  


Вернуться к номеру