Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(8) 2007
Вернуться к номеру
Тромбозы и эмболии
Авторы: В.И. ЧЕРНИЙ, Е.К. ШРАМЕНКО, И.В. КУЗНЕЦОВА,
Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького
Рубрики: Медицина неотложных состояний, Хирургия
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Со времени первого описания эмболии Р. Вирховым прошло более 100 лет. Р. Вирхов предложил этот термин для обозначения процесса закупорки кровеносных или лимфатических сосудов частицами и телами, приносимыми с током крови.
Несмотря на значительные достижения в медицине, профилактика тромбоэмболических осложнений остается одной из наиболее актуальных и сложных проблем. Об актуальности проблемы свидетельствует тот факт, что тромбоэмболические осложнения являются главной причиной заболеваемости и смертности в развитых странах.
В Европе частота тромбоза глубоких вен составляет 160 на 100 000 населения. Во Франции с населением в 55 млн. ежегодно отмечается 150 000 новых случаев тромбоза глубоких вен. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) наблюдается в 80 000 случаев, при этом 20 000 пациентов умирают. В США от ТЭЛА ежегодно погибают около 200 000 человек, а общее число эмболий достигает 500 000 [8].
Довольно часто при массивной ТЭЛА лишь экстренная тромбэктомия позволяет сохранить жизнь больного. Но оперативные вмешательства при ТЭЛА выполняются спорадически и только в специализированных центрах. Эмболы — частицы, закупоривающие сосуды, могут представлять собой самый разнообразный субстрат: кусочки тромба, жир, воздух, ворсинки хориона, металлические осколки пуль, снарядов и т.д. И.Ф. Клейн — первый русский ученый, описавший в 1863 г. тканевую эмболию (кусочками клапанов сердца или атероматозных бляшек, раковыми массами и пр.).
Пути распространения эмболов в большинстве случаев строго соответствуют направлению тока крови и лимфы, и лишь теоретически можно представить возникновение ретроградной эмболии. Такая возможность существует в нижней полой вене при резком венозном застое и недостаточности трехстворчатого клапана.
Можно строго разграничить эмболию малого и большого круга кровообращения. Лишь при врожденных пороках сердца (открытый артериальный проток или дефект межпредсердной перегородки) может возникать парадоксальная эмболия.
При малой величине и хорошей эластичности эмболы (капли жира, раковые клетки) могут проходить капиллярную сеть легких и таким образом попадать из малого круга кровообращения в большой.
Неправильно рассматривать эмболию как простой механический процесс переноса каких-либо частиц кровью или лимфой. Помимо сугубо механических факторов (скорости движения крови, величины эмбола), необходимо учитывать и ангиоархитектонику области движения эмбола, и состояние сосудистой стенки, и, что весьма важно, ее реактивность.
Большое значение имеет состояние сосудистой стенки. Атеросклеротические, воспалительные, гиперпластические изменения сосудов не только способствуют появлению источников эмболии, но и в значительной степени обусловливают закупорку сосудов. При этом, с одной стороны, играет роль морфологический фактор, способствующий сужению просвета сосуда, появлению шероховатых поверхностей и распадающихся бляшек, а с другой — фактор функциональный, проявляющийся обычно спазмом сосудов.
Было доказано, что эмболия обычно сопровождается спазмом сосудов, который наиболее важен при резком растягивании артерии эмболом. Спазм возникает лишь при быстром растягивании сосуда, тогда как при медленном движении эмбола он может и не появляться. По своему происхождению эмболы бывают эндогенными и экзогенными.
Эмболии эндогенного происхождения. Наиболее частым видом эндогенной эмболии является эмболия оторвавшимися частями тромба, источником которых является либо внутрисердечный тромб, либо тромб, образовавшийся в венах в связи с тромбофлебитом; реже встречается подобная эмболия после операции. Внутрисердечный тромб обычно бывает при воспалительном и некротическом процессах, захватывающих эндокард: тромбоэндокардит (нередко осложняет течение инфаркта миокарда), септический эндокардит с полипозно-язвенными изменениями клапанов сердца, ревматические поражения сердца.
Жировая эмболия возникает при попадании в русло крови капелек жира и наиболее часто встречается при ранениях. Мелкие капельки жира при травме костей, подкожной клетчатки попадают в вены и заносятся в капилляры легкого. В связи с малой величиной они могут проходить в большой круг кровообращения и попадать в мозг, почки и т.д. Подавляющее большинство жировых эмболий не является причиной функциональных расстройств или смерти и часто вообще не проявляется клинически. Попадание капелек жира в капилляры легкого может вызывать рефлекторный спазм не только сосудов легкого, но и сосудов сердца. Если жировая эмболия выключает 3/4 легочного кровообращения, то это ведет к быстрой смерти от острой недостаточности правого сердца. Жировая эмболия может быть результатом нарушения липостабилизирующих свойств плазмы с образованием большого количества хиломикронов.
К эндогенным эмболиям относятся паренхиматозно-клеточная и тканевая эмболии, которые наблюдаются в случаях попадания в сосуды клеток, кусочков ткани или органа. Например, эмболия околоплодными водами (ворсинки хориона).
Эмболии экзогенного происхождения. Воздушная эмболия возникает при попадании в русло крови воздуха. Она может иметь характер венозной эмболии и развиваться при ранении вен шеи, неосторожных внутривенных вливаниях, осложнениях экстракорпорального кровообращения, при зиянии вен матки после родов.
В военных условиях часто наблюдается артериальная воздушная эмболия, связанная с деструктивными процессами в легких на границах двух сред — воздушной и тканевой — под влиянием взрывной волны. Проникающий в вены воздух попадает в капилляры легкого и затем в силу их эластичности может распространяться в большой круг кровообращения.
Закупорка капилляров малого круга приводит к рефлекторному спазму сосудов легких, коронарных артерий.
Газовая эмболия близка по своему характеру к воздушной эмболии и возникает при быстром переходе от высокого атмосферного давления к низкому, обусловливая появление кессонной болезни.
Эмболия инородными телами может быть связана с распространением паразитов или с попаданием инородных тел при ранениях. Так, возможна эмболия эхинококковыми пузырями, печеночной двуусткой и т.д.
Бактериальная эмболия. Такая возможность появляется при агглютинации микробов в крови, при гнойном расплавлении тромба.
Тромбоз глубоких вен
Патофизиологической основой тромбоза глубоких вен (ТГВ) является обтурация глубоких вен тромбом с нарушением гемодинамики на всех функциональных уровнях. Отмечается снижение объема циркулирующей крови, минутного и ударного объемов сердца. Указанные изменения центральной гемодинамики обусловлены депонированием большого объема крови ниже места обтурации магистральной вены, вследствие чего уменьшается венозный возврат крови к правой половине сердца. Наблюдаются нарушения региональной гемодинамики: увеличение удельного объема циркулирующей крови в пораженной конечности, замедление скорости венозного кровотока, венозная гипертензия, уменьшение времени тканевой резорбции.
При остром тромбозе глубоких вен нарушается насосная функция икроножных мышц. У здоровых пациентов при сокращении икроножных мышц из конечности эвакуируется 75 % первоначального объема крови. Нормальные магистральные глубокие вены осуществляют отток 85 % венозной крови из конечности. Отсутствие развитого коллатерального кровотока и неэффективность «мышечного насоса» обусловливают декомпенсацию венозного кровообращения.
Патогенез тромбоза глубоких вен в области низкого венозного кровотока в настоящее время объясняется нарушением равновесия между свертывающей и антисвертывающей системами крови. Активация системы свертывания по внутреннему механизму начинается с контакта свертывающих факторов крови с поврежденным эндотелием сосудистой стенки и по внешнему механизму — с высвобождения из поврежденных клеток сосудов тромбопластина. В результате сложного ферментативного процесса образуется фибрин, формирующий тромб вместе с тромбоцитарной пробкой. Возникновение послеоперационных тромбозов глубоких вен связано с торможением во время наркоза и операции функции антисвертывающей, фибринолитической систем и активацией свертывающей системы; проникновением в кровеносное русло тканевого тромбопластина, выделяющегося из поврежденных тканей во время операции. Тканевой тромбопластин способствует превращению протромбина в тромбин. Последний, в свою очередь, ускоряет образование фибрина из фибриногена. [8]. Клиника острого тромбоза глубоких вен системы нижней и верхней полых вен определяется двумя основными патологическими факторами: степенью нарушения оттока крови из бассейна тромбированной вены и воспалением стенки вены, окружающих тканей.
В процессе развития острого венозного тромбоза возникают венозная гипертензия, перифлебит, изменения чувствительных нервов адвентиции сосудов, повышается проницаемость капилляров, развивается аноксия тканей, блок лимфатических сосудов, происходит всасывание продуктов распада белковых субстанций. Следствием таких патофизиологических изменений являются клинические признаки острого тромбоза глубоких вен: отек мягких тканей, боль распирающего характера, усиливающаяся при сидении и стоянии, изменение цвета кожи на синюшный и белый, повышение температуры тела в вечернее время, неадекватность частоты пульса и степени повышения температуры тела, боль в икроножных мышцах (в месте их перехода в ахиллово сухожилие).
Лечение. Основным препаратом для лечения ТГВ является гепарин, в последние годы с успехом используются низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, клексан, фрагмин и др.).
Суточная доза гепарина составляет 30 000 ЕД независимо от способа и кратности введения (обычно вводят 5000 ЕД подкожно каждые 4 часа). Продолжительность лечения составляет не менее 10 суток, затем назначаются непрямые антикоагулянты (варфарин, фенилин и т.д.) на длительный срок (до 3 месяцев) под контролем протромбинового индекса.
При развитии у больного тромбоза, угрожающего конечности или жизни, применяют высокие дозы гепарина: внутривенно болюсно 20 000 ЕД (300–500 ЕД/кг) в течение часа с последующей инфузией 3000–5000 ЕД/ч [2]. Контроль за гепаринотерапией: АЧТВ (достижение несвертываемости в течение более 100 с) 4 раза в сутки. Затем постепенное снижение дозы на 500–1000 ЕД/ч.
Инфузионная терапия гепарином многие годы была основным методом антикоагулянтной терапии у больных с тяжелым острым тромбозом. В настоящее время есть все основания для ее замены на лечение гепаринами низкой молекулярной массы. Фраксипарин назначают в зависимости от массы тела в суточной дозе до 1,2 мл, в среднем 0,6 мл 2 раза в сутки в течение 7–10 суток, затем дозу и кратность введения уменьшают до 0,3 мл 1–2 раза в сутки, после чего, как и после отмены нефракционированного гепарина, назначают непрямые антикоагулянты.
Эффективным является местное лечение: обработка пораженной конечности мазями: троксевазин, лиотон, гинкор. Конечность должна быть в приподнятом положении.
Используются также препараты ацетилсалициловой кислоты (нельзя сочетать с низкомолекулярными гепаринами), дезагреганты (трентал, курантил), низкомолекулярные декстраны (реополиглюкин), венотоники (эскузан, троксевазин).
Применяется наложение эластических бинтов, антибиотикотерапия.
При обнаружении флотирующих тромбов показано хирургическое вмешательство, направленное на предотвращение возможной миграции тромбоэмбола в легочную артерию. В последние годы стали применяться методы окклюзии нижней полой вены с помощью различных фильтрующих устройств, помещаемых в просвет сосуда непосредственно ниже устьев почечных вен.
В качестве иллюстрации эффективности комплексного лечения тромбоза глубоких вен приводим следующее наблюдение.
Больной И., 21 г., поступил в отделение реанимации в феврале 1999 г. после продолжительного (на протяжении 9 месяцев) стационарного лечения.
Клинический диагноз: хрониосепсис (тонзиллогенный). Хронический мигрирующий тромбангиит, илеофеморальный тромбоз, тромбофлебит левой большой подкожной вены, тромбоз вен левого семенного канатика, тромбофлебит глубоких вен обеих ног, тромбоз селезеночной вены, тромбоз портальной вены. Гепатолиенальный синдром. Сопутствующий диагноз: хронический тонзиллит, хронический ринит, хронический гастродуоденит.
Из анамнеза заболевания: заболел остро в мае 1998 г., когда в течение месяца четырежды рецидивировала ангина. В июне — июле 1998 г. перенес левостороннюю верхнедолевую пневмонию, а в августе уже развился левосторонний флеботромбоз нижней конечности и семенного канатика с дальнейшим прогрессированием процесса.
Лечился до начала февраля в различных лечебных учреждениях области, в том числе дважды в сосудистом и противоопухолевом центрах.
Состояние оставалось тяжелым: беспокоили выраженная слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, отмечались боли в ногах, поясничной и эпигастральной областях.
При поступлении в отделение реанимации ДОКТМО: больной пониженного питания, кожные покровы бледные, акроцианоз. Отмечается выраженное расширение вен в системе большой подкожной вены, по передней брюшной стенке, боковым поверхностям туловища, в обеих паховых областях. Тахикардия. Печень увеличена на 4 см. Левая нижняя конечность в объеме больше правой.
По данным компьютерной томографии, в просвете портальной вены тромботические массы длиной 21 мм, толщиной 7,6 мм. Селезеночная вена расширена в дистальных отделах до 14 мм, там же определяется тромботическая масса.
При допплерографии вен нижних конечностей: справа, в просвете бедренной вены пристеночное образование, занимающее 1/3 бедренной вены, клапанный аппарат не состоятелен. Слева вена в бедренно-подвздошном сегменте деканализирована. Венозный поток снижен по сравнению с правой веной на 50 %, клапанный аппарат не состоятелен.
Из крови однократно был высеян золотистый стафилококк.
В процессе лечения до поступления в отделение реанимации получал следующие антибиотики: тиенам, ампициллин, линкомицин, цефазолин, гентамицин.
В отделении реанимации был назначен зинацеф 4 г в сутки внутримышечно в течение недели, фраксипарин по 0,3 мл 2 раза в сутки, курантил по 1 табл. 3 раза в день. Выполнено 5 сеансов АУФОК.
Проведенное лечение было эффективным: нормализовалась температура тела, уменьшилась отечность конечностей, прекратились боли в животе. После 3-недельного курса применения фраксипарина больной был переведен на лечение тиклидом в дозе 250 мг 2 раза в сутки.
Пациент был выписан из стационара через месяц с рекомендацией продолжить прием вобэнзима по 9 таблеток в сутки на протяжении полугода, тиклида — от 1 до 2 таблеток в сутки.
Через 3 месяца больному повторно выполнена допплерография: просвет нижней полой, портальной и селезеночной вен свободен, венозный кровоток без особенностей. Реканализация в бедренно-подвздошном сегменте слева, справа проходимость не нарушена. Продолжен прием вобэнзима, тиклида.
Через полгода состояние значительно улучшилось. Исчезла общая слабость, восстановилась работоспособность, продолжает учебу. По-прежнему носит на нижних конечностях эластические бинты. Значительно уменьшилось расширение вен передней брюшной стенки и по боковым поверхностям туловища.
Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)
ТЭЛА как причина смерти регистрируется в 2–15 % вскрытий, являясь самым частым легочным осложнением, частота которого превышает летальность от инфаркта миокарда [1]. Само название «тромбоэмболия» не должно допускать разночтений: это эмболия тромботическими массами.
Источник ТЭЛА находится главным образом в бассейне нижней полой вены (88 %), в том числе — в венах ног (63 %), тазовых сплетениях (20 %). Кавальный тромбоз бывает очень редко (1 %). Участились случаи ТЭЛА, связанные с катетеризацией подключичной и яремной вен. Большую тромбогенную опасность представляют острые и хронические тромбофлебиты и варикозное расширение вен нижних конечностей, которые являются основным источником тромбообразования и тромбоэмболии, а также перенесенные ранее тромбоэмболии легочной артерии и тромбозы глубоких вен нижних конечностей.
Существуют около 20 факторов, предрасполагающих к ТЭЛА. Главное значение придается нарушению кровообращения и оперативному вмешательству, особенно у пожилых, полных людей; злокачественным новообразованиям, костным переломам, осложненным родам.
Однако решающая роль принадлежит замедлению кровотока. Этим объясняется развитие ТЭЛА у здоровых людей при длительном фиксированном положении ног в автомобиле, самолете.
Следует отметить, что в связи с имеющимися демографическими сдвигами существенно возрастает число операций у лиц пожилого и старческого возраста, среди которых отмечается наиболее частая тромбогенная опасность.
Особенно предрасположены к тромбозу лица с нарушением свертывающей системы крови. Тромбоопасными считаются лица с гиперфибриногенемией, торможением фибринолитической и антитромбиновой активности, наличие в плазме продуктов паракоагуляции (положительные пробы на этанол, бета-нафтол, протамин-сульфат). Немаловажное значение в диагностике тромботического состояния имеют изменения тромбоэластограммы, дающей суммарные показатели взаимодействия свертывающей и противосвертывающей систем крови.
Реализации флеботромбоза в легочную артерию способствуют физическое усилие и ускорение кровообращения (резкое вставание, сильный кашель, натуживание при дефекации — «смерть на стуле»).
Фрагментация тромбоэмболов в легочном русле ведет к первичной множественной окклюзии, в 70 % случаев — двусторонней, правосторонней локализации (в 2 раза чаще), нижнедолевой (в 4 раза чаще). Тромб растет в системе легочных сосудов как снежный ком. Итак, решающее значение в тромбообразовании имеет динамическое взаимодействие следующих факторов (триада Вирхова): 1) замедление кровотока (венозный стаз); 2) гиперкоагуляция; 3) повреждение сосудистой стенки [1, 4].
Замедлению кровотока способствуют: избыточный вес, беременность, варикоз вен, иммобилизация, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия, хронические заболевания легких.
Гиперкоагуляции способствуют: коагулопатия, тромбоцитоз, метастазы рака, беременность, противозачаточные средства.
Повреждение сосудистой стенки провоцируют: травма, флебит, дегенеративно-дистрофические изменения венозной стенки, флебосклероз.
Выделяют следующие клинико-анатомические особенности тромбоэмболической обтурации: 1) сверхмассивная (стволовая) — в пределах 75–100 % просвета легочных сосудов; 2) массивная — 45–75 %; 3) немассивная (долевая) — 15–45 %; 4) мелкая — менее 15 %; 5) мельчайшая (микрососудистая) [1].
Выраженность клинической картины во многом зависит от величины механической обтурации легочного русла. Однако гипертензия малого круга поддерживается также внутрилегочными вазовазальными рефлексами, гуморальными факторами (биогенные амины, полипептиды, простагландины), приводящими к спазму сосудов и бронхов; нарушением вентиляционно-перфузионного соотношения. Поэтому не удивительно отсутствие параллелизма между величиной механической обтурации и легочной гипертензией.
Более того, при хронических заболеваниях сердца и легких, протекающих с легочной гипертензией, даже мелкая эмболия на ограниченном участке может рефлекторно вызвать легочный артериальный криз с серьезными последствиями.
Классификация ТЭЛА по В.А. Жмуру [4]:
1. Молниеносная форма — смерть наступает в течение 10–15 мин. В клинической картине: асфиктическая, ангинозная, коллаптоидная. Поражения легкого нет.
2. Быстрая форма — смерть наступает через 30–60 мин. Клиника: асфиксическая, ангинозная, коллаптоидная. В легких — застойные явления.
3. Замедленная форма — смерть через несколько часов. Клиника: асфиктическая, ангинозная, коллаптоидная. В легких — начало геморрагического инфаркта.
4. Стертая форма — смерть в отдаленном периоде. Клиническая картина: пневмоническая, сердечная недостаточность. В легких — инфаркт-пневмония.
У 10–34 % больных наблюдается рецидивирующее течение ТЭЛА. В большинстве случаев — это микротромбоэмболии со «стертой» клиникой, которые в дальнейшем приводят к развитию пневмосклероза, эмфиземы легких, прогрессирующей легочной гипертензии. Очередной рецидив может привести к внезапной смерти от массивной эмболии.
Клиническая картина ТЭЛА может быть от бессимптомной до резко выраженной. По частоте возникновения клинические признаки можно представить в порядке убывания следующим образом: одышка, синусовая тахикардия, повышение температуры тела, болевой синдром, цианоз, акцент II тона на легочной артерии, коллапс, набухание шейных вен, физикальные изменения в легких, кашель, кровохарканье, тревога, страх, аритмии, церебральные нарушения, бронхоспазм, отек легких.
Клиника ТЭЛА многообразна и зависит от размеров и локализации эмбола. Классическая клиническая картина массивной ТЭЛА характеризуется синдромом острого легочного сердца: появляются боли в грудной клетке, одышка, цианоз лица, шеи и верхней половины туловища, набухание вен шеи, увеличение размеров печени, стойкая гипотония, тахикардия, повышение центрального венозного давления.
Другая клиническая форма массивной эмболии легочной артерии характеризуется отсутствием болевого синдрома, одышки, цианоза лица и верхней половины туловища. Клиническими признаками являются стойкая артериальная гипотония, периодически возникающие коллаптоидные состояния и тахикардия.
Боль локализуется в груди в области сердца. Она имеет коронарный или плевральный генез. Интенсивная коронарная боль обусловлена перегрузкой правого желудочка, нарушением оттока крови по тебезиевым венам или рефлекторным спазмом. Сильная плевральная боль наблюдается при инфаркте легких и реактивном плеврите.
Тахикардия является одним из наиболее частых, ранних и патогномоничных симптомов эмболии легочной артерии.
Артериальная гипотензия – постоянный симптом массивной эмболии легочной артерии. Она обусловлена острой перегрузкой правого желудочка и острой левожелудочковой недостаточностью. Артериальная гипотония обычно кратковременна, но коллапс возникает у каждого третьего больного острой эмболией легочной артерии.
Одышка — ведущий и наиболее постоянный клинический симптом эмболии легочной артерии. Она является следствием уменьшения сердечного выброса, нарушения перфузии и вентиляции легких. Одышка постоянно нарастает и достигает к предагональному периоду 48–50 дыханий в минуту.
Кровохарканье наблюдается сравнительно редко. Признаком инфаркта легкого, инфарктной пневмонии является шум трения плевры.
Клиника тромбоэмболии основного ствола и главных ветвей легочной артерии характеризуется следующими синдромами:
1. Боль в грудной клетке при ТЭЛА наблюдается у 52–86,9 % больных. Боль локализуется за грудиной, не иррадиирует, носит ангинозноподобный характер, сопровождается страхом смерти. ТЭЛА — это шок, шок от обструкции сосудов. Синдром «плотины», который обусловлен нарушением гемодинамики в малом круге кровообращения за счет тромбообразования и рефлекторного спазма сосудов. М.П. Злочевский [4] выделяет 3 варианта болевого синдрома при ТЭЛА: ангинозноподобный; легочно-плевральный; смешанный.
2. Синдром острой дыхательной недостаточности. Характерны внезапно возникающие расстройства дыхания: от ощущения нехватки воздуха до резко выраженной одышки с появлением цианоза, развитием бронхоспазма, чувства страха.
Развитие одышки объясняют рефлекторной реакцией дыхательного центра на возникшую легочную гипертензию и раздражением рецепторов легочных сосудов, а также увеличением функционального альвеолярного мертвого пространства за счет сокращения легочной перфузии. Наблюдается цианоз кожных покровов и видимых слизистых. Считают, что внезапно появившийся цианоз в сочетании с одышкой, тахикардией, болью в грудной клетке является достоверным признаком ТЭЛА, а развитие у больного цианоза лица, шеи и верхней половины туловища указывает на массивную легочную окклюзию с тяжелым прогнозом. Причем может отмечаться достаточно четкая демаркационная линия цианоза, которая обусловлена различными возможностями депонирования крови, оттекающей из верхней и нижней половин туловища.
3. Синдром острой сосудистой недостаточности. Объясняется легочно-депрессорным рефлексом — рефлекторное падение артериального давления в большом круге кровообращения в ответ на резкое повышение его в малом. Другая причина — уменьшение поступления крови в левый желудочек и снижение сердечного выброса вследствие значительной обтурации легочного русла и механического перекрытия кровотока.
4. Синдром острой сердечной недостаточности (право- и левожелудочковой). Одним из клинических проявлений ТЭЛА является синдром острого легочного сердца.
Патофизиологические механизмы развития острого легочного сердца заключаются в том, что тромбоэмболическая окклюзия легочной артерии приводит к рефлекторному спазму артериол, резкому повышению давления в системе малого круга кровообращения, вследствие чего происходит перенапряжение правого желудочка. О перенапряжении правого желудочка можно судить по появлению эпигастральной пульсации, усилению сердечного толчка, смещению правой границы сердца, иногда пульсации во втором межреберье слева. При аускультации выявляется акцент II тона и его расщепление (ритм «галопа») на легочной артерии, там же прослушивается систолический, а иногда и диастолический шумы. При этом значительно повышено центральное венозное давление (ЦВД).
У подавляющего большинства больных с ТЭЛА появляется тахикардия, основной причиной которой является острое декомпенсированное легочное сердце.
Из объективных симптомов острой правожелудочковой сердечной недостаточности при ТЭЛА отмечаются: набухание шейных вен, положительный венный пульс, печеночно-яремный рефлекс, увеличение печени.
5. Синдром острых нарушений ритма сердца. Тахикардия в 70–100 % случаев, экстрасистолия, трепетание и мерцание предсердий.
6. Синдром острой коронарной недостаточности. У части больных с ТЭЛА на ЭКГ, кроме классических признаков острого легочного сердца, могут появиться изменения сегмента QT и зубца Т в левых грудных отведениях, что свидетельствует об острой ишемии.
7. Церебральный синдром. Острое нарушение мозгового кровообращения.
8. Абдоминальный синдром. Острая боль в правом верхнем квадранте живота, отрыжка, рвота, симптомы раздражения брюшины.
Ни один из перечисленных синдромов не является патогномоничным только для ТЭЛА. В то же время отсутствие таких симптомов, как одышка, тахикардия, боли в грудной клетке, ставит под сомнение диагноз ТЭЛА. Значение этих симптомов существенно возрастает при обнаружении признаков тромбоза глубоких вен.
Диагностика ТЭЛА нередко представляет трудности. Основой диагностики должна являться настороженность врача с оценкой факторов риска развития ТЭЛА и клинических симптомов, отражающих ее наличие.
Обязательными исследованиями, которые должны проводиться при подозрении на ТЭЛА, можно считать: ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, эхокардиографию, ультразвуковую допплерографию магистральных вен нижних конечностей, перфузионную сцинтиграфию легких.
Электрокардиографическая диагностика. Наиболее специфичными для ТЭЛА являются остро возникшие изменения на ЭКГ в сравнении с предыдущими. Появляются изменения комплекса QRS, характерные для поворота сердца вокруг продольной оси по часовой стрелке. В отведении I появляется или углубляется зубец S, а в отведении III — зубец Q (синдром SI, QIII). В III отведении также появляется высокий зубец R. Характерно смещение переходной зоны влево к V5 или V6, нередко развивается неполная или даже полная блокада правой ножки пучка Гиса. В некоторых случаях отмечается небольшой подъем сегмента S–T и инверсия зубца Т в III, AVF, V1–3 отведениях. Характерны также признаки перегрузки правого предсердия в виде увеличения амплитуды зубца Р в отведениях II, III, AVF. Все перечисленные изменения ЭКГ, возникающие при остром легочном сердце, как правило, имеют преходящий характер и исчезают через несколько суток. Следует учитывать, что иногда (даже при массивной эмболии легочной артерии) на ЭКГ могут отсутствовать специфичные для нее симптомы.
Рентгенографические признаки ТЭЛА малоспецифичны в первые сутки. Наиболее характерные симптомы острого легочного сердца: расширение верхней полой вены, расширение конуса легочной артерии, сглаживание талии сердца. Могут наблюдаться расширение корня легкого, его обрубленность и деформация на стороне поражения. Типичная картина инфаркта легкого обнаруживается не ранее 2-го дня заболевания в виде четко очерченного затемнения треугольной формы с основанием, расположенным субплеврально и вершиной, направленной в сторону ворот. Инфаркт легкого наблюдается лишь у трети больных. Рентгенография имеет значение при дифференциальной диагностике (крупозная пневмония, спонтанный пневмоторакс, расслаивающая аневризма аорты, экссудативный перикардит).
Эхокардиография позволяет визуализировать тромбы в полостях правого сердца, оценить гипертрофию правого желудочка, степень легочной гипертензии. ЭхоКГ имеет большое значение для оценки регрессии эмболической блокады легочного кровотока в процессе лечения, а также для дифференциальной диагностики со сходными по клинике заболеваниями (инфаркт миокарда, выпотной перикардит, тампонада сердца, расслаивающая аневризма грудной аорты, тромбоз верхней полой вены).
Перфузионная сцинтиграфия легких (ПСЛ) основана на визуализации периферического сосудистого русла легких с помощью макроагрегатов альбумина, меченного 99Tc или 125I. При этом могут быть обнаружены дефекты перфузии, соответствующие зоне кровоснабжения пораженного сосуда. Специфичность ПСЛ повышается при сопоставлении результатов с рентгенологическими данными. Отсутствие нарушений перфузии легких позволяет с достаточной уверенностью отвергнуть ТЭЛА.
Ангиографическое исследование является золотым стандартом в диагностике ТЭЛА. Наиболее характерным ангиографическим признаком ТЭЛА является дефект наполнения в просвете сосуда или «ампутация», обрыв контрастирования сосуда.
Дифференциальная диагностика. Проводится с инфарктом миокарда, расслаивающей аневризмой аорты, крупозной пневмонией, экссудативным перикардитом, спонтанным пневмотораксом.
П.Н. Злочевским [4] разработаны критерии дифференциального диагноза ТЭЛА и инфаркта миокарда.
1. Клинический фон: при ТЭЛА — длительный постельный режим, послеоперационный режим, наличие тромбофлебита или флеботромбоза, аритмии; при инфаркте миокарда — нередко предшествующая стенокардия, ранее перенесенный инфаркт, пережитая больным психическая травма.
2. Характер боли: при ТЭЛА — чаще постоянная, распирающая, локализующаяся за грудиной, без иррадиации, нередко связана с дыханием; при инфаркте миокарда — волнообразная, сжимающая, за грудиной, с иррадиацией в левую руку, плечо, шею, челюсть, подлопаточную область, с дыханием не связана.
3. Одышка: при ТЭЛА — почти у всех больных число дыханий свыше 30–40 в 1 минуту, без ортопноэ и обычно без признаков застоя в легких; при инфаркте миокарда — не столь закономерна, а при кардиальной астме или отеке легких – она сочетается с ортопноэ и застойными явлениями в легких.
4. Цианоз: у большинства больных с ТЭЛА — диффузный; при инфаркте — акроцианоз.
5. Шок: при ТЭЛА — развивается часто и сочетается с подъемом ЦВД; при инфаркте миокарда — сочетается со снижением ЦВД.
6 Кровохарканье: при ТЭЛА — характерно; при инфаркте миокарда — нехарактерно.
7. Акцент II тона над легочной артерией: при ТЭЛА — наблюдается часто; при инфаркте миокарда — редко.
8. Шум трения плевры: при ТЭЛА с инфарктом легкого — часто; при инфаркте миокарда — нехарактерен.
Лечение ТЭЛА. Лечебные мероприятия, направленные на удаление тромба (антикоагуляция, тромболизис, хирургическая тромбэктомия), являются основными, однако для их применения нужно время, которого может оказаться недостаточно. Из 3 больных, умерших вследствие ТЭЛА, двое погибают в первые 2 часа после эмболизации. Поэтому в острейшей фазе тяжелой ТЭЛА очень большое значение имеют мероприятия, направленные на поддержание жизни (гемодинамики и газообмена).
1. Поддержание жизни в первые минуты (массаж сердца, ИВЛ, ингаляции кислорода) при массивной ТЭЛА. Непрямой массаж сердца не только обеспечивает кровообращение в жизненно важных органах, но позволяет фрагментировать тромб или «протолкнуть» его по ходу легочного ствола и уменьшить степень обструкции легочного сосудистого русла [6]
2. Борьба со страхом и болью — нейролептанальгезия (устраняет боль, страх, катехоламинемию, уменьшает потребность в кислороде), наркотические анальгетики (морфин, омнопон, промедол и др.), мощные ненаркотические анальгетики со спазмолитиками (триган, баралгин), анальгин в сочетании с антигистаминными препаратами (димедрол).
3. Устранение вазовазального внутрилегочного рефлекса — миотропные спазмолитики (эуфиллин 2,4% 10–20 мл, но-шпа, папаверин), бета-2-адреномиметики (алупент, астмопент, сальбутамол), антихолинэргические средства (платифиллин); средства, уменьшающие приток крови к правому предсердию — нитроглицерин, изокет, 5-нитро.
4. Антитромботическое лечение.
В настоящее время основным препаратом для лечения ТЭЛА является гепарин (как нефракционированный, так и низкомолекулярный). Он подавляет рост тромбов, способствует их растворению и предупреждает тромбообразование. Кроме того, оказывает антисеротониновое и антибрадикининовое действие, благодаря чему играет важную роль в устранении сосудо- и бронхосуживающих эффектов.
Первоначально вводится 10–20 тыс. ЕД гепарина внутривенно струйно, затем — 5000 ЕД каждые 4 часа. Эффективнее применять высокие дозы гепарина: внутривенно струйно 20 000 ЕД (300–500 ЕД/кг) с последующей инфузией 5000 ЕД/ч. Контроль за гепаринотерапией: АЧТВ (достижение несвертываемости в течение более 100 с) 4 раза в сутки. Затем постепенное снижение дозы на 500–1000 ЕД/ч. Суточная доза должна составлять 30 000–60 000 ЕД.
Продолжительность курса 7–10 дней, поскольку в эти сроки происходят лизис и организация тромба. За 3 дня до отмены гепарина назначают непрямые антикоагулянты (фенилин, варфарин), так как они вначале снижают уровень протеина С, что может вызвать тромбозы. Продолжительность лечения непрямыми антикоагулянтами должна составлять не менее 3 месяцев.
В последние годы с успехом используются низкомолекулярные гепарины (НМГ). Положительными моментами в использовании НМГ являются высокая биодоступность, быстрое всасывание при подкожной инъекции, небольшая кратность введения — 1–2 раза в сутки, хорошая переносимость.
С лечебной целью фраксипарин вводится 2 раза в сутки с интервалом 12 часов в следующих дозах в зависимости от массы тела больного [4] (табл. 1).
2007/ST8/Untitled-1.gif)
Лечение продолжается в течение всего периода повышенного риска до момента полного восстановления двигательной активности больного, но не менее 10 дней.
Противопоказанием к введению НМГ являются: острый бактериальный эндокардит, тромбоцитопения при наличии кровотечения или склонности к нему (за исключением коагулопатии потребления), язва желудка и двенадцатиперстной кишки (в остром периоде), сосудистые кровоизлияния головного мозга. Препарат следует применять с осмотрительностью у беременных и больных с почечно-печеночной недостаточностью.
При лечении НМГ с осторожностью следует назначать препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты из-за возможности потенцирования действия.
5. Тромболитическая терапия. Показана только при наличии признаков массивной и субмассивной ТЭЛА (гипотензия, потеря сознания, тяжелая гипоксия, остановка сердца). При не угрожающей жизни ТЭЛА введение тромболитических средств не более эффективно, чем применение только гепаринов; а если учесть возможность многочисленных осложнений (пирогенные, анафилактические реакции, геморрагии, рецидивы ТЭЛА) и противопоказаний (послеоперационный и послеродовый период до 10 дней, острый церебральный процесс, кровотечения и др.) применение тромболитиков можно считать даже противопоказанным.
Для тромболизиса используют активаторы эндогенного фибринолиза: различные препараты стрептокиназы (стрептокиназа, кабикиназа, целиаза), урокиназу, тканевой активатор плазминогена (актилизе, метализе).
Лечение стрептокиназой начинают с внутривенного введения 250 000 ЕД препарата в 50 мл 5% раствора глюкозы в течение 30 мин, затем на протяжении 12–24 часов продолжается инфузия препарата со скоростью 100 000 ЕД/ч. Для профилактики аллергических реакций одновременно со стрептокиназой вводят 60–90 мг преднизолона.
Урокиназа: в течение первых 15–30 мин. внутривенно вводят 4400 ЕД/кг массы больного, затем по 4400 ЕД/кг в час на протяжении 12–24 часов.
С заместительной целью для тромболизиса вводится генноинженерный человеческий ТАП актилизе (альтеплаза). С 90-х годов ХХ века препарат стал золотым стандартом тромболитической терапии. Недостатком его является короткий период полувыведения (4–5 минут), что требует постоянной капельной инфузии препарата в течение 90 минут.
Актилизе (тканевой активатор плазминогена): внутривенно 10 мг в течение 2 мин, в последующие 60 мин — 50 мг, затем на протяжении 2 часов еще 40 мг (100 мг в течение 3 часов). Возможно внутривенное введение 100 мг препарата в течение 2 часов.
Тромболитическая терапия у больных с тяжелой ТЭЛА с помощью актилизе имеет преимущества перед стрептокиназой и урокиназой, так как дает более быстрый клинический эффект [5].
Метализе (tenecteplase) cовременное тромболитическое средство третьего поколения, обеспечивающее болюсный тромболизис. Действует практически так же, как физиологический ТАП. Время полувыведения в сравнении с альтеплазой увеличилось на 20 минут. Вводится в течение 5–10 секунд в виде однократного внутривенного болюса. Метализе назначается в индивидуальной дозировке (в зависимости от веса пациента) что делает препарат наиболее безопасным. Используется на догоспитальном этапе, что существенно улучшает прогноз. Следует помнить, что для профилактики ретромбоза на фоне болюсного введения Метализе необходимо вводить аспирин, гепарин, так как повреждение интимы реваскуляризированной артерии сохраняется длительно.
При проведении тромболизиса возможны следующие осложнения: 1) пирогенные и аллергические реакции (урокиназа, актилизе и метализе практически лишены антигенных свойств); 2) геморрагические осложнения в 45–50 % наблюдений; 3) велика вероятность рецидива ТЭЛА при лечении активаторами плазминогена, так как идет фрагментация и других венозных тромбов при тромбоэмболической болезни.
Скорость инфузии тромболитического препарата должна быть такой, чтобы поддерживать тромбиновое время в 2–5 раз дольше контрольного.
После окончания тромболитической терапии назначают гепарин по схеме.
Эффект тромболизиса оценивают по регрессу клинических проявлений, электрокардиографических нарушений.
6. Инфузионная терапия. Показано управляемое, медленное введение жидкости (коллоидные растворы) под контролем ЦВД. При повышении ЦВД более 15 см вод.ст. инфузию следует прекратить. Проведение инфузионной терапии улучшает состояние гемодинамики и оксигенацию тканей.
7. Инотропная поддержка. Добутамин в дозе 5–10 кг/кг/мин обеспечивает адекватную преднагрузку, увеличивает сердечный индекс, устраняет гипотензию, снижает частоту сердечных сокращений, уменьшает сопротивление легочных сосудов. Аналогичными эффектами обладает допамин в дозе 5–17 мкг/кг/мин, однако при его введении может возрастать давление в легочной артерии, а у ряда больных развивается тахикардия. Норадреналин эффективно обеспечивает инотропную функцию сердца, повышает мозговое и венечное перфузионное давление, хорошо управляем.
8. Мезатон применяется для восстановления сосудистого тонуса и быстрого повышения артериального давления при коллапсе.
9. Поддерживающая антитромботическая терапия: гепарин 300–450 ЕД/кг + реополиглюкин 400 мл + трентал 5 мг/кг + никотиновая кислота по 2 мг/кг в сутки в течение 5–7 дней.
10. Соблюдение строгого постельного режима. Придание правильного положения в постели.
11. Антибактериальная терапия.
12. Хирургическое лечение. При эмболии ствола и главных его ветвей, протекающей с выраженными расстройствами гемодинамики, применяется экстренная эмболэктомия из легочной артерии в условиях искусственного кровообращения. Используется также непрямая эмболэктомия — аспирация тромбоэмболов по катетеру, введенному в легочную артерию.
В дальнейшем можно рекомендовать длительный прием тиклида, плавикса, вобэнзима; ультрафиолетовое облучение крови.
Профилактика ТЭЛА. Так как наиболее частой причиной развития ТЭЛА является флеботромбоз ног, профилактика ТЭЛА основывается на ранней диагностике и своевременном лечении флеботромбоза. Способы профилактики тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии разнообразны. Они включают использование препаратов ацетилсалициловой кислоты, низкомолекулярных декстранов, прерывистого пневматического давления, эластической компрессии (эластические бинты или чулки), а также прямых антикоагулянтов.
Профилактические мероприятия должны проводиться при наличии следующих факторов риска: возраст старше 40 лет, ожирение, выраженные проявления сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, инсульт, оперативные вмешательства на органах брюшной полости, малого таза, грудной клетки, на нижних конечностях. У больных с факторами риска развития флеботромбоза должен проводиться ежедневный осмотр ног, при необходимости — ультразвуковая допплерография, бинтование эластическими бинтами голеней и бедер. Показана ранняя активизация больных в послеоперационном периоде, при инфаркте миокарда, инсульте. Для медикаментозной профилактики используются гепарины, низкомолекулярные декстраны (реополиглюкин), малые дозы аспирина. Гепарин вводится подкожно по 5000 ЕД каждые 8 часов (первая инъекция выполняется за 2 часа до операции). Курс составляет 7–10 дней. В настоящее время предпочтительным является применение НМГ. С профилактической целью фраксипарин назначается в дозе 0,3 мл 1 раз в сутки за 2–3 часа до операции и через 12 часов после операции, а затем на протяжении 7–10 суток послеоперационного периода. Профилактика ТЭЛА и ТГВ основана на введении одной дозы фраксипарина в день. Введение препарата следует продолжать в течение всего периода повышенного риска, до 14–21 дня после операции, до полного восстановления двигательной активности больного, нормализации свертывающей и антисвертывающей систем крови. Необходимость такого длительного применения НМГ обусловлена опасностью развития или рецидива ТЭЛА. Основными методами хирургической профилактики являются: тромбэктомия, перевязка магистральных вен, имплантация кава-фильтров. Противоэмболические кава-фильтры надежно предотвращают ТЭЛА.
Тромбоз вен мозга
Тромбоз вен мозга может возникать без предшествующего воспаления (флеботромбоз) или на фоне воспаления (тромбофлебит), однако разграничение их по клиническим признакам затруднительно.
Тромбоз поверхностных вен мозга. Для клинической картины характерно сочетание неврологических симптомов с признаками воспалительного, обычно инфекционного процесса (повышение температуры тела, воспалительная реакция крови, а иногда цереброспинальной жидкости). Почти всегда заболевание начинается головной болью, которая нередко сопровождается тошнотой и рвотой. Довольно часто нарушается сознание (иногда с психомоторным возбуждением), и на этом фоне возникают очаговые мозговые симптомы (парезы или параличи конечностей, афазия, фокальные или общие эпилептические припадки и др.). Характерна лабильность очаговой симптоматики, обусловленная миграцией процесса с одного венозного ствола на другой. Морфологическим субстратом, обусловливающим описанную выше симптоматику, являются геморрагические инфаркты в сером и белом веществе головного мозга, внутримозговые и субарахноидальные кровоизлияния, ишемия и отек мозга. Подавляющая часть случаев тромбофлебита поверхностных мозговых вен наблюдается в послеродовом периоде. Следует иметь в виду, что в подобных случаях при люмбальной пункции может быть получена геморрагическая цереброспинальная жидкость.
Тромбоз глубоких вен мозга и большой мозговой вены (вены Галена). Клиническая картина отличается особой тяжестью. Больные обычно находятся в коматозном состоянии, резко выражены общемозговые явления, признаки дисфункции стволовых и подкорковых структур, прижизненная диагностика крайне затруднительна; следует придавать значение развитию мозговых симптомов на фоне тромбофлебита конечностей или воспалительных очагов в организме, например, в послеродовом периоде, после аборта, при заболевании ушей и придаточных пазух носа, при различных инфекционных заболеваниях.
Тромбоз венозных синусов характеризуется резкой головной болью, менингеальными симптомами, отеком подкожной клетчатки лица или волосистой части головы, иногда повышением температуры, изменениями сознания (от сопора до комы). На глазном дне — застойные явления. В крови — лейкоцитоз. Цереброспинальная жидкость прозрачная или ксантохромная, иногда с небольшим плейоцитозом. Очаговая неврологическая симптоматика соответствует локализации пораженного синуса.
Тромбоз сигмовидного поперечного синуса встречается наиболее часто и является обычным осложнением гнойного отита или мастоидита. Характеризуется болезненностью и отеком мягких тканей в области сосцевидного отростка, болью при жевании и поворотах головы в здоровую сторону. Обычно сопровождается выраженными септическими явлениями. При переходе воспалительного процесса на яремную вену бывают признаки поражения IX, Х и XI нервов.
Тромбоз кавернозного синуса (наиболее частый вариант венозной мозговой патологии) обычно является следствием септического состояния, осложняющего гнойные процессы в области лица, орбиты, уха и придаточных пазух носа. На фоне резко выраженных воспалительных симптомов отмечаются отчетливые признаки нарушения венозного оттока: отек периорбитальных тканей, нарастающий экзофтальм, отек век, застой на глазном дне иногда с развитием атрофии зрительных нервов. У большинства больных возникает наружная офтальмоплегия вследствие поражения ІІІ, ІV, VI черепных нервов, наблюдаются птоз, зрачковые расстройства, помутнение роговицы, вследствие поражения верхней ветви тройничного нерва – боль в области глазного яблока и лба, расстройства чувствительности в зоне надглазничного нерва. Тромбоз кавернозного синуса может быть двусторонним, в подобных случаях заболевание протекает особенно тяжело, причем процесс может распространяться и на смежные синусы. Встречаются случаи тромбоза кавернозного синуса с подострым течением и случаи асептического тромбоза, например, при гипертонической болезни и атеросклерозе.
Тромбоз верхнего продольного синуса. Клиническая картина варьирует в зависимости от этиологии, темпа развития тромбоза, локализации его в пределах синуса, а также от степени вовлечения в процесс впадающих в него вен. Особенно тяжело протекают случаи септического тромбоза. При тромбозе верхнего продольного синуса наблюдается переполнение и извитость вен век, корня носа, висков, лба, темени («голова медузы») с отеком этой области; часто развиваются носовые кровотечения; отмечается болезненность при перкуссии парасагиттальной области. Неврологический синдром складывается из симптомов внутричерепной гипертензии, судорожных припадков, нередко начинающихся со стопы; иногда развивается нижняя параплегия с недержанием мочи или тетраплегия.
Марантические тромбозы синусов возникают при истощающих заболеваниях, обычно у маленьких детей и стариков.
Инфекционные тромбозы мозговых вен и синусов могут осложняться гнойным менингитом, энцефалитом, абсцессом мозга.
Лечение. Антибиотики, сульфаниламиды, антикоагулянты, диуретики. Во всех случаях необходима санация первичного очага инфекции. При тромбозе и гнойном воспалении сигмовидного синуса показано срочное оперативное вмешательство, которое производится в области первичного очага (при мастоидите — на сосцевидном отростке) и в области синуса (вскрытие его, удаление тромба); в случаях, осложненных абсцессом мозга (чаще в области мозжечка и височной доли), производится опорожнение полости абсцесса.
Прогноз особенно серьезен при септических тромбозах синусов. При лечении тромбоза кавернозного синуса весьма важно своевременно вскрывать гнойники, расположенные в области лица, орбиты, носовой полости, придаточных пазух носа и др.
В качестве иллюстрации эффективности лечения синус-тромбоза приводим следующее наблюдение. Больная Д., 42 лет, поступила в клинику из глазного отделения с синус-тромбозом после укуса комара.
В глазном отделении больной было произведено вскрытие гнойника правой орбиты. При поступлении состояние тяжелое, заторможена, резко нарушено зрение. Выражена отечность, покраснение обоих глаз. Правый глаз значительно выбухает из орбиты, температура тела 39 °С. Назначен тиенам – 2 г в сутки, фраксипарин 0,6 мл 2 раза в сутки в течение 5 дней, затем 0,3 мл 2 раза в сутки в течение 7 дней и 0,3 мл 1 раз в день в течение 5 дней. После отмены фраксипарина продолжала получать фенилин. Выполнено 7 ультрафиолетовых облучений крови на аппарате «Изольда» через день. Спустя две недели от начала лечения состояние значительно улучшилось: исчезла гиперемия, отечность глаз, восстановилось зрение. Больная переведена в глазное отделение. Рекомендован прием тиклида по 250 мг в день в течение месяца.
Таким образом, проблема тромбозов и эмболий является современной и актуальной. Ранняя диагностика и адекватное лечение позволяют улучшить прогноз при этой патологии./b
Список литературы
1. Аншелевич Ю.В., Сорокина Т.А. Тромбоэмболия легочной артерии.— Рига: Зинатне, 1983. — С. 43-54.
2. Гуляев Д.В. Тромбоэмболическая болезнь: проблема, требующая внимания // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. — 1998. — № 2. — С. 54-60.
3. Зайцев В.Т., Велигодский Н.Н. и др. Применение фраксипарина для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений в хирургии. — Харьков, 1996. — 3 с.
4. Злочевский П.М. Тромбоэмболия легочной артерии. — М.: Медицина, 1978. — 128 с.
5. Королев А.Э., Зубков В.И., Мишалов В.Г., Ломоносов С.П. Преимущество тромболитической терапии при тромбоэмболии легочной артерии тканевым активатором плазминогена актилизе по сравнению со стрептокиназой и урокиназой // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. — 1999. — № 1. — С. 46-51.
6. Савельев В.С., Яблоков Е.Г., Кириенко А.И. Массивная эмболия легочных артерий. — М.: Медицина, 1990. — 336 с.
7. Саенко В.Ф., Викторов А.П., Голопыхо Л.И. Применение нового антикоагулянта «фраксипарин» в профилактике и лечении тромбоэмболии // Клінічна хірургія. — 1995. — № 3. — С. 16-18.
8. Саенко В.Ф., Сухарев И.И. и др. Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии: Методические рекомендации. — К., 1997. — 12 с.
9. Чазов Е.И. Тромбозы и эмболии в клинике внутренних болезней. — М.: Медицина, 1966. — С. 57-161.