Журнал «Здоровье ребенка» 1(4) 2007

Актуальність теми

В останні роки в педіатричній практиці реєструється інтенсивне зростання частоти грибкових за­хворювань, особливо у новонароджених та дітей раннього віку. Частота кандидозів сягає 15 % серед усіх інфекційно-запальних захворювань новонароджених. У більшості випадків (90–95 %) йдеться про кандидоз, що зумовлений грибами роду Candida albicans.

Серед різних форм кандидозів новонароджених найбільш поширеними є ураження шкіри та слизових оболонок. Це зумовлено, з одного боку, інтранатальним інфікуванням, коли шкіра та слизові оболонки колонізуються мікрофлорою пологових шляхів матері. За даними багатьох дослідників [1, 2], генітальний кандидоз складає 40–45 % в структурі інфекційної патології нижнього відділу жіночих геніталій. З іншого боку, інфікування може виникати постнатально шляхом — екзогенним (внутрішньолікарняне зараження), ендогенним (розвиток інфекції під час кандидоносійства). Розвитку кандидозу сприяють недоношеність, морфофункціональна незрілість, критичні ситуації (реанімаційні заходи або оперативні втручання), антибіотикотерапія, особливості будови шкіри та слизових оболонок, стан імунної системи новонародженої дитини.

Поверхневий кандидоз слизових оболонок ротової порожнини проявляється у вигляді пліснявки, хейліту, гінгівіту, стоматиту. Він характеризується такими клінічними ознаками, як гіперемія та помірний набряк уражених слизових оболонок, наявність сироподібних нашарувань, що досить легко знімаються, іноді може бути свербіж. Хейліт — кандидоз зо­внішньої слизової оболонки губи — може протыкати в ерозивній формі з набряком тканин слизової оболонки, ерозіями (в кутках роту) та радіарними тріщинами на губах. Характерною є інфільтрація тканин, що оточені білуватим відшаруванням епідермісу. Гінгівіт може проявлятися гіперемією, набряком та легкою уразливістю слизових оболонок, білими сироподібними нашаруваннями. Кандидозний стоматит спочатку викликає сухість та гіперемію слизових оболонок, легку уразливість, потім з'являються рясні сироподібні нашарування та болючі афти, що порушують апетит і утруднюють процес ссання.

Існують значні труднощі під час верифікації діагнозу грибкового захворювання, оскільки мікробіологічна ідентифікація збудника потребує спеціальних поживних середовищ, певного часу для проведення мікробіологічного дослідження. Якщо діагностика спізнюється, протигрибкова терапія може бути малоефективною за рахунок генералізації кандидозного процесу (кандидозний сепсис). Недостатня інформованість лікарів щодо питань діагностики, вчасного лікування та профілактики неонатальних інфекцій слизової оболонки ротової порожнини грибкової етіології може бути причиною зростання захворюваності на кандидози. Тому поряд з етіотропною терапією все більше значення набувають заходи з усунення чинників ризику розвитку кандидозної інфекції у новонароджених та дітей раннього віку, а також патогенетична терапія, що спрямована на регуляцію імунної відповіді.

Поверхневий кандидоз слизових оболонок ротової порожнини взагалі не потребує загальної терапії, для отримання позитивного ефекту достатньо вчасних локальних медикаментозних заходів. Традиційно з цією метою використовують розчини ністатину, анілінові барвники, антисептичні засоби. Останнім часом можливості протигрибкової локальної терапії значно поширились завдяки сучасним медикаментозним препаратам.

Лізоцим (муромідаза) — муколітичний фермент, один з давніх чинників неспецифічного захисту організму (природженого імунітету). Він виробляється фагоцитами, а потім потрапляє в природні рідини організму — кров, слину, сльози, секреторну рідину. Клітинний лізоцим знижує антигенне навантаження на організм, не змінюючи формування імунної відповіді. Лізоцим ефективний не лише проти грампозитивних, але й проти грамнегативних мікроорганізмів, окремих штамів патогенних вірусів та грибів роду Candida. Він перешкоджає проникненню антигенів у внутрішнє середовище організму: стимулює фагоцитоз, підсилює кооперативні функції Т-субпопуляції лімфоцитів та бактеріологічні властивості секреторного IgA (sIgA). Він відіграє активну роль в нормальному метаболізмі шляхом участі в антитоксичних процесах, перешкоджає вільнорадикальному окисленню, контролює стан мікробіоценозу в ротовій та носовій порожнинах. Тому введення лізоциму під час суттєвого зменшення його концентрації в слині у хворих на запальні процеси ротової порожнини є доцільним. Досить висока концентрація лізоциму в слині стабілізує порушені клітинні мембрани нейтрофілів, що значно зменшує «імунне» запалення, і тому він може використовуватися для профілактики розвитку захворювань ротової порожнини. Важливим в оцінці функції місцевого імунітету ротової порожнини залишається рівень sIgA, що продукують плазматичні клітини слизових оболонок.

Метою та задачами дослідження були: вивчення чинників ризику розвитку неонатального поверхневого кандидозу слизових оболонок ротової порожнини; оцінювання показників місцевого імунітету; аналіз доцільності призначення та оцінка ефективності препарату Лісобакт (виробництво компанії «Bosnalijek», Сараєво, Боснія та Герцеговина), до складу якого входить лізоцим — один із потужних катіонно-білкових ферментів, в лікуванні поверхневого кандидозу слизової оболонки ротової порожнини у новонароджених та дітей раннього віку та його ролі в профілактиці неонатального поверхневого кандидозу слизових оболонок ротової порожнини в умовах перинатального центру.

Матеріали та методи

З метою оцінки частоти грибкових інфекцій в структурі захворюваності новонароджених дітей, уточнення чинників ризику, особливостей перебігу хвороби, а також виявлення потенційних можливостей оптимізації профілактики та лікування поверхневих кандидозів слизової оболонки ротової порожнини були проаналізовані карти передпологового патронажу матерів, історії пологів та історії хвороби 95 новонароджених дітей. Дослідження проводилось на клінічних базах кафедри шпитальної педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Луганського державного медичного університету. З метою вивчення клінічної ефективності препарату Лісобакт в лікуванні та профілактиці поверхневої грибкової та грибково-бактеріальної інфекції слизових оболонок ротової порожнини у новонароджених нами були сформовані такі групи: 1-ша група — 38 новонароджених з клінічними проявами поверхневого кандидозу слизових оболонок ротової порожнини, яким призначався препарат Лісобакт, 2-га група — 17 дітей з аналогічними клінічними проявами, які отримували стандартну терапію, 3-тя група — 45 новонароджених без будь-яких клінічних ознак кандидозної інфекції, але які перебували деякий час у відділенні патології новонароджених.

У всіх дітей (1, 2, 3-ї груп) проводилися клінічний огляд ротової порожнини, мікробіологічна верифікація збудників інфекції, здійснювався забір слини, крові. Мікологічне дослідження новонароджених складалося з вивчення матеріалу, що був взятий зі слизових оболонок ротової порожнини. Проводилося мікробіологічне дослідження матерів (виділення цервікального каналу, піхви, носу, зіву). Для виділення та ідентифікації культур грибів використовували мікроскопічні (дослідження матеріалу в нативних та забарвлених препаратах) та культуральні (посів на поживне середовище з подальшим визначенням типу гриба за морфологічними ознаками, типом філаментації, біохімічною активністю) методи діагностики. Дослідження sIgA та лізоциму проводили методом імуноферментного аналізу за допомогою тест-систем, проводилася математична обробка клінічних даних та біомедичних показників за допомогою стандартних методів параметричної статистики з використанням критеріїв Стьюдента та c 2 .

Результати та їх обговорення

Перинатальними чинниками ризику інфікування новонародженої дитини, за нашими даними, були: контамінація грибами хоча б в одному з локусів (піхва, шийка матки, зів, ніс) у матері — 56,7 % (рис. 1), використання жінкою внутрішньоматкової спіралі та протизаплідних гормональних препаратів (58,6 %), лікування антибіотиками (пеніциліни, цефалоспорини, макроліди) в період вагітності (60,3 %), запальні захворювання статевої сфери.

Екстрагенітальна патологія (пієлонефрит, ендокринопатії, хронічний тонзиліт) була зареєстрована в 62,5 % випадків, ускладнений перебіг вагітності (гестози, анемії, загроза переривання вагітності, передчасне вилиття навколоплідних вод, слабкість пологової діяльності) — у 78,6 % жінок, у 42,3 % жінок пологи проводились шляхом кесаревого розтину, практично 50 % жінок отримували антибіотикотерапію в післяпологовому періоді (напівсинтетичні пеніциліни, аміноглікозиди та інші). Усі вищезазначені чинники ризику перинатального періоду визначали характер формування біоценозу після народження дитини та особливості колонізації новонароджених грибами Candida (рис. 2), що починається з перших днів життя, відіграє значну роль в процесах адаптації дитини до позаутробного життя.

Безперечно, найбільш чутливими до кандидозної інфекції є новонароджені з онтогенетичними особливостями імунної системи (зміни функціональної активності клітин моноцитарно-макрофагальної природи, функціональні особливості Т-клітинного імунітету, відміни в генезі та проявах системної запальної реакції, концентрація білків гострої фази запалення).

Висока частота ризику кандидозної інфекції слизових оболонок ротової порожнини у новонароджених також залежала від певних чинників постнатального періоду: антибактеріальної терапії новонародженої дитини (68 %), реанімаційних або хірургічних заходів (13 %), повного парентерального годування (7 %), порушення імунітету (43 %) (рис. 3).

За даними мікологічних мікробіологічних досліджень, у 39,6 % новонароджених колонізація дріжджеподібними грибами відбувалася після народжування. На 5-ту — 7-му добу частота позитивних висівів складала 67,5 % (р < 0,01), де доля кандидозоносійства була близько 14 % (рис. 4). Все це свідчить про високу інтенсивну циркуляцію Candida в акушерському стаціонарі та високий ризик екзогенного інфікування новонародженої дитини в постнатальному періоді. За нашими даними, випадків вродженого кандидозу у новонароджених не було зареєстровано. Кандидозне носійство виявлялося в 14,8 % випадків, не було встановлено певних зв'язків між частотою кандидозів у новонароджених та наявністю вагінального кандидозу в матерів.

Процес колонізації грибами різних локусів організму новонародженої дитини мав певні закономірності. За період перебування в пологовому будинку в дітей реєструвалося зниження первинного інфікування очей та пупкової ранки (р < 0,05), вірогідне зростання колонізації Candida слизових оболонок ротової порожнини (р < 0,05), підвищувалася щільність інтестинальної колонізації Candida (10³–10⁵ КУО/г).

Клінічна картина кандидозу в обстежених дітей 1, 2-ї груп традиційно виявлялася на 3-тю — 5-ту добу життя. Найбільш часто визначалися пліснявка (67 % та 65 %), хейліт (14,5 % та 15,1 %), гінгівіт (12,2 % та 11,8 %), стоматит (7,3 % та 6,5 %) з характерними клінічними проявами: гіперемією, набряком слизових оболонок ротової порожнини, уразливістю слизових оболонок, сироподібними нашаруваннями (рис. 5). Шлунково-кишковий тракт, за нашими спостереженнями, був основним резервуаром дріжджеподібних грибів у новонароджених цих груп, тому що кандидоз травневого тракту визначався у 15 % немовлят. У цих дітей кандидозні ураження слизової оболонки ротової порожнини поєднувалися з дісбіотичними порушеннями з боку кишечника: періодичними зригуваннями, неспокоєм під час годування, помірним здуттям живота, частими жовтувато-зеленкуватими випорожненнями, наявністю слизу в випорожненнях. З об'єктів навколишнього середовища та з проб повітря гриби Candida не були отримані.

Верифікація збудників грибкової інфекції у обстежених дітей дала такі результати: частіш за все ідентифікували умовно-патогенні гриби роду Candida — C.albicans (83,3 %), в стадії пупкування — всього 5,6 %, C.albicans в поєднанні з C.tropicalis (7,4 %), C.albicans в поєднанні з C.parapsilosis (5,7 %), асоціація з бактеріальною флорою (S.aureus) — 3,6 % (рис. 6).

На сучасному етапі існує проблема раціонального вибору протигрибкових препаратів. Важливим резервом в профілактиці та лікуванні інфекційних захворювань грибкової та грибково-бактеріальної етіології у новонароджених дітей є поєднання етіотропної терапії та раціональної імунокорекції, що грунтується на знанні імунопатогенезу захворювання. Все це зумовило наш вибір препарату Лісобакт як стимулятора природженого (неспецифічного) імунітету з бактеріостатичними та протимікотичними властивостями. Лісобакт призначався дітям 1-ї групи у вигляді 0,25 % розчину (20 мг препарату розчиняли в 10 мл медичного гліцерину) по 5 краплин під язик 3–4 рази на добу через 20–30 хвилин після годування та для обробки елементів пліснявки протягом 7–10 діб. Ефективність препарату оцінювали за результатами клінічних та лабораторних досліджень. Діти 2-ї групи отримували стандартну терапію.

Імунологічні дослідження новонароджених з поверхневим кандидозом слизових оболонок ротової порожнини довели наступне (табл. 1). Початковий рівень лізоциму в слині у дітей 1, 2-ї груп був вірогідно знижений щодо показників норми. Після лікування Лісобактом у дітей 1-ї групи цей рівень зростав та перевищував показники дітей 2-ї групи, які отримували традиційну терапію (р < 0,01), але не досягав показників норми (р < 0,01). Рівень sIgA в слині у дітей 1, 2-ї груп до лікування значно відрізнявся від показників здорових дітей (р < 0,01), на фоні лікування він досить вірогідно зростав у обох групах (р < 0,05). У групі, де діти отримувала Лісобакт, його рівень був вищим, ніж у дітей 2-ї групи (р < 0,05).

Діагностичні клінічні ознаки кандидозної інфекції на фоні лікування Лісобактом на початку лікування були вірогідно зміненими, але на 4–5-ту добу практично нормалізувалися. Помітно нормалізувався й мікробний пейзаж ротової порожнини, а саме: на 20–25 % зменшилася загальна кількість коково-паличкової флори (переважала кокова флора), гриби роду Candida визначалися в невеликій кількості, стадії пупкування не визначалося.

Ефективність Лісобакту у новонароджених з поверхневою кандидозною інфекцією cлизової оболонки ротової порожнини, за показниками суб'єктивного оцінювання матерями стану здоров'я новонароджених в балах, була наступною: 0 балів — відсутність ефекту від терапії; 1 бал — покращення стану слизових оболонок ротової порожнини, 2 бали — повне зникнення запальних проявів (табл. 2).

Переносимість препарату Лісобакт всіма новонародженими була доброю, негативних впливів та алергічних реакцій не було зареєстровано.

Дослідження стану слизових оболонок ротової порожнини у 45 новонароджених без наявних ознак кандидозної інфекції проводилось нами у відділенні патології новонароджених. Результати дослідження виявили особливості стану мікробіоценозу та високе засівання грибами роду Candida слизових оболонок на 5-ту — 7-му добу життя у 67 % новонароджених, що значною мірою визначало майбутній перебіг раннього неонатального періоду та характер захворювання цих дітей. Порушення ранньої адаптації (рис. 7) характеризувалися тривалим періодом відновлення початкової маси тіла (45 %), високою частотою кон'югаційної жовтяниці (16,7 %), токсичною еритемою (14,5 %), дисфункцією кишково-шлункового тракту (11,3 %).

Верифікація збудників грибкової інфекції у цих дітей дала наступні результати: частіш за все ідентифікували умовно-патогенні гриби роду Candida — C.albicans (63,3 %), C.albicans в поєднанні з C.tropicalis (7,4 %), асоціація з бактеріальною флорою (S.aureus) — 23,0 % (рис. 8).

При оцінюванні стану імунної системи новонароджених 3-ї групи було визначено, що між показниками норми та показниками стану імунної системи цих дітей не було вірогідних розбіжностей, в той час як рівень секреторного імуноглобуліну А в слині у цих дітей був зниженим (0,87 ± 0,23 г/л). Останнє розцінювалося нами як ознака порушення локальної захисної функції, що відіграє значну роль у формуванні патологічного процесу на рівні бар'єрної функції. Оцінка стану периферичної крові у дітей 3-ї групи не мала значних відхилень від показників норми.

Враховуючи наявність кандидозної флори та негативний преморбідний фон, всім новонародженим призначався з профілактичною метою 0,25% розчин Лісобакту (2–3 краплини під язик), що використовувався для обробки слизової оболонки ротової порожнини після кожного годування дитини протягом 5–7 діб. Після профілактичного курсу ми провели бактеріологічне дослідження слизу носо-, ротоглотки та визначення рівня секреторного імуноглобуліну А в слині.

Практично в усіх дітей (85,6 %) ми визначали вірогідне збільшення рівня sIgA в слині — 1,09 ± 0,32 г/л, діти практично відновили початкову масу тіла (89,7 %), мали добрий апетит і сон (97 %), діяльність шлунково-кишкового тракту нормалізовалась у 75,3 % дітей. Колонізація слизової оболонки ротової порожнини грибами роду C.albicans зменшилася в 2,3 раза, асоціація з S.aureus не визначалася.

Отже, використання препарату Лісобакт як монотерапії в лікуванні та профілактиці кандидозів слизової оболонки ротової порожнини у новонароджених дає змогу підвищити локальний імунний захист та резистентність слизової оболонки ротоглотки, прискорити репарацію епітелію, запобігти приєднанню вторинної інфекції та рецидивуванню процесу, знизити строки лікування. Препарат нетоксичний, фізіологічний, не має притипоказань, простий у використанні, що надає можливість рекомендувати його до включення у класичні схеми лікування та профілактики кандидозної інфекції у новонароджених та дітей раннього віку як в госпітальних, так і в амбулаторних умовах.