Газета «Новости медицины и фармации» Урология и нефрология (258) 2008 (тематический номер)

Согласно классификации первичных гломерулонефритов (ГН), предложенной экспертами ВОЗ в 1995 г. и базирующейся на данных световой микроскопии, в качестве одной из морфологических форм выделен мезангиопролиферативный ГН (МПГН). Светооптически МПГН характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток (МК) и увеличением мезангиального матрикса (ММ) с вовлечением в патологический процесс не менее 80 % клубочков.

При МПГН в мезангии с различной выраженностью, превалированием и соотношением представлены IgA, IgG и IgM (по данным иммуногистохимического исследования), что послужило основанием выделять соответствующие подклассы МПГН — IgA-, IgG- и IgM-нефропатии.

Продолжается дискуссия о правомочности выделения IgG- и IgM-нефропатий с превалированием отложений в мезангии соответственно IgG и IgM. Причем одни исследователи считают целесообразным выделение в отдельные подклассы МПГН IgG- и IgM-нефропатий, другие отрицают целесообразность и правомочность такого выделения [1, 4, 16].

Так, по мнению F. Fakhouri et al., IgG-нефропатия представляет редкий, но отдельный клинико-морфологический вариант первичного МПГН.

Довольно привлекательным представляется мнение W. Border et al., что IgМ-нефропатия может протекать по двум клиническим вариантам — нефротическому и гематурическому, на основании чего они полагают, что эти клинические типы представляют две различные клинико-патологические сущности.

Со времени описания М. Berge и N. Hingalis в 1968 году IgA-нефропатии (IgAН) изучению ее различных аспектов, включающих этиопатогенез, морфологические и клинические особенности, лечение и прогноз, посвящено большое количество исследований, результатом которых стала доминирующая точка зрения, что IgA-нефропатия является самостоятельной формой ГН [3, 6].

Вместе с тем некоторые авторы, отмечая гетерогенность патогенеза и клинико-морфологических особенностей IgA-нефропатии, указывают на возможность существования ряда заболеваний, имеющих общий знаменатель — мезангиальную депозицию IgA. Более того, учитывая сходство морфологической картины, высказывается мнение, что IgAН представляет один из клинических вариантов геморрагического васкулита (болезнь Шенляйн — Геноха), протекающего с изолированным поражением почек, обозначаемого геноховским ГН [5].

Важно отметить, что морфологическая картина в почках, напоминающая таковую при первичной (идиопатической) IgAН, наблюдается при ряде заболеваний, включая системную красную волчанку, гепатиты, циррозы печени, целиакию, болезнь Крона и др.

По мнению G. Striker et al., в связи с различием клинических проявлений, течения и прогноза при мезангиальной депозиции IgA ни одно из предлагаемых сегодня определений (IgA-нефропатия, мезангиальный IgA-гломерулонефрит, IgA-мезангиальное заболевание, IgA-IgG-нефропатия и болезнь Берже) не отражает в полной мере обсуждаемый патологический процесс [3].

Нам представляется, что на уровне сегодняшних знаний об этиологии и патогенезе, морфологии и клинике приемлемо определение первичной IgАН, предлагаемое J. Donadio et al.: это иммунокомплексный прогрессирующий ГН, устанавливаемый при иммуногистохимическом исследовании почечных структур и характеризующийся преимущественной гломерулярной депозицией IgA и в меньшей степени IgG и IgM с развитием широкого спектра поражений почечных структур [6], а также J. Mustonen et al. и J. Rontala et al., обозначающих IgAН как иммуноопосредованный ГН неизвестной этиологии, характеризующийся разнообразием клинических проявлений и неоднозначным прогнозом [3, 6].

Первичная IgA-нефропатия является наиболее часто встречающимся представителем первичных ГН и одной из ведущих причин развития терминальной стадии почечной недостаточности в различных регионах мира [4, 16]. IgAН выявляется во всех возрастных группах с пиком во 2–3-м десятилетии жизни. По данным K. Keith et al., IgAН является наиболее частой формой гломерулонефритов у подростков. В структуре заболевания превалируют мужчины, соотношение полов составляет 2 : 1 [1, 4].

Этиология IgAН

Этиология IgAН остается малоизученной. Предполагается возможная этиологическая роль вирусной и бактериальной инфекции, что аргументируется выявлением связи развития или обострения у части больных с инфекцией респираторного аппарата.

Многие вопросы патогенеза IgAН требуют уточнения. Предполагается возможная роль генетической предрасположенности в развитии IgAН, однако в ряде исследований не находит подтверждения взаимосвязь IgAН с системами гистосовместимости и другими генетическими маркерами. Определенное значение в развитии IgAН имеют различные факторы внешней среды, в частности бактериальные, вирусные и пищевые антигены [3, 6].

Патогенез IgAН

В патогенезе IgAН ведущую роль играет мезангиальная депозиция молекул IgA (представленных преимущественно полимером подкласса IgA1 с небольшим количеством подкласса IgA2), что связывают с нарушениями регуляции продукции и метаболизма сывороточного и секреторного (мукозного) вариантов IgA, изменениями количества и функций лимфоцитов (Th1, Th2, B, NK), повреждением моноцитарно-макрофагальной системы, с патологией комплементарного каскада, а также дисбалансом медиаторных систем [5, 11]. В последнее время в депозиции IgA в мезангии активно обсуждается роль таких механизмов, как недостаточное связывание молекул IgA с галактозой (under-galactosylation) и аберрантное гликозилирование полимерного IgA1 (с изменениями преимущественно О-связанных гликанов, что обозначается как under-glycosylation). Депонированные в мезангии полимерные молекулы IgA1 с указанными выше дефектами сахаридных остатков рассматриваются как непосредственные активаторы мезангиальных клеток, стимуляторы каскадных реакций системы комплемента и, таким образом, как инициаторы развития локального воспалительного процесса с последующим повреждением почечных структур [3, 11].

Морфология IgAН

Диагноз IgAН базируется на прижизненном морфологическом исследовании почек, включающем наряду со световой микроскопией иммуногистохимическое исследование.

Световая микроскопия. Изменения в почечных структурах широко вариабельны и неспецифичны. Обычно выявляется диффузная, глобальная или фокально-сегментарная пролиферация МК. По мере прогрессирования заболевания наблюдаются аккумуляция и расширение ММ. У части больных (обычно после эпизодов макрогематурии) выявляются гломерулярные полулуния. Наличие и тяжесть тубулоинтерстициальных изменений ассоциируется с тяжестью гломерулярных изменений, выраженностью протеинурии и длительностью заболевания [5, 16].

Иммуногистологическое исследование. Наличие мезангиальной депозиции IgA патогномонично для IgAН. Оно носит диффузный или глобальный характер. В части случаев IgA выявляются в стенке гломерулярных капилляров. «Чистая» депозиция IgA выявляется редко (приблизительно в 15 % наблюдений). В большинстве случаев наряду с депозицией IgA в мезангии выявляются IgG, IgМ, а также С3 фракция комплемента [16].

Электронная микроскопия. Выявляются мезангиальные и парамезангиальные электронно-плотные депозиты. У части больных наблюдается утолщение гломерулярной базальной мембраны [17].

Клинические проявления IgAН характеризуются широким спектром — от изолированного мочевого синдрома (минимальная протеинурия и микрогематурия) до развития большой протеинурии с нефротическим синдромом (НС) или быстро прогрессирующего (полулунного) ГН.

На различных этапах течения IgAН в 40–50 % случаев наблюдается макрогематурия, которая может протекать бессимптомно или сопровождаться дизурией, тупой болью в пояснице, фланках живота, слабостью, недомоганием, субфебрильным повышением температуры.

У 30–40 % пациентов IgAН протекает субклинически с изолированным мочевым синдромом.

Существенно реже (около 10 % случаев) при IgAН наблюдается большая протеинурия с развитием НС или заболевание напоминает быстро прогрессирующий ГН.

У большинства больных с IgAН на начальных этапах заболевания артериальное давление (АД) не повышается. По мере прогрессирования заболевания (особенно при развитии почечной недостаточности) развивается артериальная гипертензия (АГ).

У больных с макрогематурией в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности в связи с обструкцией канальцевого аппарата эритроцитами и эритроцитарными цилиндрами.

В течение многих лет IgAН рассматривалась как прогностически относительно благоприятная форма ГН. Однако результаты длительных наблюдений за больными с IgAН показали несостоятельность этой точки зрения.

У большинства больных с IgAН заболевание характеризуется медленным прогрессированием с развитием терминальной стадии почечной недостаточности через 10–20 и более лет от первых клинических проявлений заболевания. Следует отметить существенную индивидуальную вариабельность в исходе IgAН [1, 6, 8]. Спонтанные ремиссии со стойкой нормализацией клинико-лабораторной и морфологической картин наблюдаются менее чем в 10 % случаев [3, 8]. Длительное наблюдение за детьми и подростками с IgAН показывает, что только у 25–50 % больных развивается клиническая ремиссия.

Учитывая существенную вариабельность течения и исхода IgAН, представляется важным идентификация факторов, влияющих на прогноз заболевания, что важно для выбора лечебных подходов. Этой проблеме посвящено большое количество исследований, результаты которых несколько противоречивы [10–13].

К независимым клинико-лабораторным факторам неблагоприятного исхода IgAН относят:

— АГ;

— персистирующую протеинурию (особенно умеренную и большую);

— персистирующую минимальную или умеренную гематурию;

— снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина крови (особенно на ранних этапах заболевания).

К морфологическим факторам неблагоприятного прогноза относят наличие капсулярных адгезий и полулуний, гломерулосклероза, тубулярной атрофии, интерстициального фиброза и утолщение стенок интраренальных сосудов. Более благоприятный прогноз — у больных с минимальной пролиферацией мезангиальных клеток, отсутствием или незначительным расширением мезангиального матрикса, отсутствием интерстициального фиброза, а также при минимальных дистрофических изменениях в канальцевом аппарате или их отсутствии [3, 11, 12].

Лечение IgAН

Лечение IgAН остается трудной задачей, решение которой станет возможным при уточнении этиологии и патогенеза заболевания, а также при проведении многонациональных крупных контролируемых рандомизированных исследований (КРИ), посвященных оценке эффективности различных подходов. При этом ведущей целью КРИ должно быть выяснение влияния проводимых лечебных режимов на выживаемость, что представляет большие трудности и требует длительных сроков наблюдения (10–20 и более лет), так как при естественном течении IgAН терминальная стадия почечной недостаточности обычно развивается через 10–15–20 и более лет от начала заболевания.

К сожалению, приходится констатировать существенное противоречие взглядов на эффективность различных лечебных подходов. Одной из причин такой ситуации является наличие только единичных КРИ, включавших небольшое число больных, а также неоднозначные результаты исследований (обычных клинических и контролируемых рандомизированных), посвященных оценке эффективности как немедикаментозных, так и медикаментозных подходов [2, 3, 14, 15].

Выбор индивидуальной лечебной программы у больных IgAН должен базироваться на оценке особенностей клинико-лабораторных параметров заболевания и морфологической картины.

Среди лечебных мероприятий при IgAН можно выделить две группы: 1) не связанные с непосредственным влиянием на иммунную систему; 2) влияющие непосредственно на иммунную систему (иммуномодулирующие препараты).

Лечебные мероприятия, не оказывающие непосредственное влияние на иммунную систему

В последние два десятилетия проведено большое количество исследований, посвященных антигипертензивной и ренопротекторной эффективности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), используемых как в качестве монотерапии, так и в комбинации у больных диабетическими и недиабетическими нефропатиями (в том числе у пациентов с IgAН). В подавляющем большинстве клинических исследований и КРИ было показано благоприятное влияние этих классов антигипертензивных препаратов (достижение целевых уровней АД 130/80 мм рт.ст., а при умеренной или большой протеинурии — 120/75 мм рт.ст., а также отчетливые ренопротекторные эффекты, включающие исчезновение микрогематурии и исчезновение или снижение уровней протеинурии). Что касается комбинированного применения ИАПФ с АРА II, то мнения относительно увеличения ренопротекторных эффектов неоднозначны. Результаты этих исследований явились основанием для рекомендации больным с IgAН (при наличии персистирующей протеинурии 0,5–1,0 г/сут и более как с АГ, так и без таковой) в качестве базисной терапии применять ИАПФ или АРА II [14, 15].

В последние годы появилось несколько сообщений о благоприятном эффекте тонзиллэктомии на течение IgAН. Однако отсутствие данных, которые базируются на результатах длительных КРИ, посвященных оценке влияния тонзиллэктомии на течение и исход IgAН, не позволяет рекомендовать этот лечебный подход для широкой клинической практики.

Результаты ряда клинических и экспериментальных исследований продемонстрировали эффекты концентрированного рыбьего жира (КРЖ) с высоким содержанием омега-3 жирных кислот. Было показано, что КРЖ изменяет продукцию и/или активность цитокинов, участвующих в иммунном поражении почек, и что КРЖ можно рассматривать как медиатор персистирующего почечного поражения при IgAН. Однако в других исследованиях не найдено подтверждения благоприятного влияния КРЖ на течение IgAН, и в одном исследовании отмечено ухудшение функции почек при лечении КРЖ. Очевидно, нельзя не согласиться с мнением авторитетных специалистов F. Locatelli, J. Barrat и J. Feehally, что в связи с отсутствием убедительных доказательств благоприятных эффектов КРЖ при IgAН его применение при обсуждаемом заболевании мало приемлемо [3, 4, 15].

Продемонстрирована способность статинов замедлять прогрессирование хронических заболеваний почек (ХЗП) и снижать уровни протеинурии, а также общепризнана их способность корригировать дислипидемию, часто выявляемую у больных с ХЗП, в том числе с IgAН. Кроме того, представлены убедительные доказательства снижения кардиоваскулярных осложнений у лиц с высоким кардиоваскулярным риском, включая больных IgAН, при лечении статинами. Сказанное выше служит сильным аргументом для рекомендования использования статинов у всех больных IgAН с дислипидемией, АГ и наличием других факторов кардиоваскулярного риска (микроальбуминурия, протеинурия, курение, семейный анамнез и др.) [14].

Лечебные подходы с непосредственным иммуномодулирующим эффектом

В широкой клинической практике с целью иммунодепрессии при IgAН используют два класса лекарственных средств: глюкокортикоиды и препараты цитотоксического действия (как антиметаболиты, так и алкилирующие).

В ряде исследований (к сожалению, большинство из них — обычные клинические, с небольшим числом больных) показана способность глюкокортикоидной терапии и препаратов цитотоксического действия (циклофосфана, азатиоприна, микофенолата мофетила) снижать уровни протеинурии, замедлять прогрессирование IgAН и вызывать ремиссию. При этом в большинстве исследований использовалась монотерапия глюкокортикоидами, обычно с первоначальной дозой преднизолона 1 мг/кг массы тела и продолжительностью 5–8 недель и более с последующим медленным снижением первоначальной дозы.

Препараты цитотоксического действия (циклофосфан, азатиоприн или микофенолата мофетил) применялись в комбинации со средними или высокими дозами глюкокортикоидов [3, 6, 10, 14, 15].

Вместе с тем в других исследованиях не получено убедительных доказательств благоприятного влияния глюкокортикоидной монотерапии или комбинированного применения глюкокортикоидов с цитостатиками на течение IgAН [14].

Как мы отмечали выше, оценка влияния иммуносупрессивной терапии и других лечебных подходов на выживаемость больных IgAН представляет большие трудности, так как при естественном течении заболевания обычно развитие почечной недостаточности наблюдается через 15–20–25 и более лет. В связи с этим необходимо проведение крупномасштабных долгосрочных КРИ для подтверждения благоприятного эффекта иммунодепрессивной терапии и других лечебных режимов на исход IgAН.

Проведение иммунодепрессивной терапии сопряжено с высоким риском развития как непосредственных (развитие кушингоида, гипергликемии, пептических язв, усугубление или развитие отеков или АГ, нарушение сна, психозы, гипокалиемия, усугубление склеротических изменений в гломерулярных и тубулоинтерстициальных структурах и др.), так и отдаленных (остеопороз, асептический некроз различных отделов костной системы, глюкокортикоидный диабет, надпочечниковая недостаточность и др.) побочных эффектов, что требует строго обоснованного назначения глюкокортикоидов и препаратов цитотоксического действия.

Решение о проведении иммуносупрессивной терапии и выбор ее вариантов должны базироваться на углубленной оценке клинических, лабораторных и морфологических параметров, наличии или отсутствии факторов риска неблагоприятного прогноза.

Сегодня превалирует точка зрения о необходимости проведения иммунодепрессивной терапии (монотерапия глюкокортикоидами или комбинация препаратов цитостатического действия) больным с IgAH при наличии персистирующей и тем более большой протеинурии и высоких уровней морфологических индексов активности IgA-гломерулонефрита. При других клинико-морфологических вариантах IgAН решение о назначении глюкокортикоидов и препаратов цитотоксического действия должно приниматься только после комплексной оценки клинических, лабораторных и морфологических параметров конкретного больного.