Газета «Новости медицины и фармации» Урология и нефрология (258) 2008 (тематический номер)

Введение

К началу нынешнего столетия произошли заметные изменения в трактовке, распознавании и особенно методах лечения аденомы предстательной железы (АПЖ). Употребляя этот термин, мы настойчиво пытаемся сохранить многовековые традиции отечественных урологов, полагая, что необоснованное пресловутое название «доброкачественная гиперплазия предстательной железы» более «неуклюже», чем название «аденома». Последнее подразумевает компактное доброкачественное образование в предстательной железе, которое имеет преимущественно округлые контуры, свободно удаляется или вылущивается. Кстати, большинство видных урологов в мире отказываются от русского наименования «доброкачественная гиперплазия предстательной железы» или английского «benign prostatic hyperplasia».

Накопленные за последние десятилетия знания об аденоме предстательной железы изменили наши представления об этом заболевании.

Эпидемиология

Общеизвестно, что АПЖ является наиболее значимой проблемой для пожилых мужчин, а частота заболеваемости ею увеличивается с возрастом. Хотя и не существует достоверной статистики, известно, что более 50 % мужчин в возрасте 60 лет имеют клинические и, как правило, морфологические признаки (истинная гиперплазия). У лиц старше 80 лет этот показатель увеличивается до 80–90 %. И в связи с этим становится понятным: с увеличением заболеваемости растет осознание серьезности проблемы. Аденому простаты невозможно более рассматривать как простую проблему задержки мочи. По современным рабочим классификациям, об АПЖ можно судить в тех случаях, когда имеется сочетание по меньшей мере двух признаков: умеренно или значительно выраженных симптомов нижних мочевых путей (по шкале IPSS ≥ 8) и увеличения объема простаты > 30 мл, уменьшение максимальной скорости (Qmax) < 15 мл/с. К настоящему времени стало ясно, что симптомы АПЖ в значительной мере обусловлены увеличением уретрального сопротивления, ведущего к обструкции, а также возрастным ослаблением функции детрузора. Помимо этого, в процессе обструкции шейки мочевого пузыря заметную роль играет капсула простаты, весьма чувствительная к α-адренергической стимуляции. Более высокий уровень ответа капсулы по сравнению с аденоматозной тканью обусловлен большим количеством мышечного компонента. Считается, что 40 % общего уретрального давления у пациентов с АПЖ зависит от α-адренергического тонуса, в то время как 53 % статического давления обусловлено гипертрофированным объемом простаты. Таким образом, около половины обструкции, вызванной АПЖ, обусловлено симпатической нервной системой, а посему и поддается фармакологическому воздействию [1].

Патогенетически процессы обструкции простатической уретры происходят за счет двух отдельных компонентов: 1) собственно увеличения аденоматозной ткани; 2) высокого мышечного тонуса капсулы предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической уретры. Доля этих анатомических образований, участвующих в процессах обструкции, достигает 50 % за счет обширной локализации рецепторов и нейротрансмиттеров симпатической нервной системы.

Выделение специфических компонентов, обусловливающих развитие симптомов заболевания, повлияло на особенности проявлений, которыми сопровождается АПЖ. Обструктивные симптомы:

— мочеиспускание начинается после выжидания;

— вялая и тонкая струя мочи;

— мочеиспускание сопровождается натуживанием;

— отмечается прерывание струи, своеобразная остановка;

— чувство неполного опорожнения мочевого пузыря;

— выделение капель мочи после окончания мочеиспускания.

Ирритативные (связанные с морфофункциональными изменениями детрузора) симптомы:

— императивные позывы;

— учащенное дневное мочеиспускание;

— никтурия;

— недержание мочи.

Наличие симптомов повелительности сопровождается наиболее выраженным беспокойством пациентов (рис. 1).

Если первая группа симптомов ассоциируется с ростом аденомы, то вторая зависит исключительно от повышенной адренергической активности симпатической нервной системы. Непроизвольные сокращения детрузора наблюдаются у более чем 50 % пациентов c АПЖ.

Наличие нестабильности мочевого пузыря и императивная пузырная сократимость способствуют выделению третьего компонента АПЖ — компонента детрузора. Следует отметить и тот факт, что нестабильность детрузора тем не менее не коррелирует с обструкцией уретры. Это означает, что даже при отсутствии простатической обструкции нестабильность детрузора может имитировать ее симптомы. Например, непроизвольное сокращение, которое сопровождается позывом и попыткой опорожнить мочевой пузырь путем натуживания, может быть неудачным из-за его малого объема. Неудивительно, что эти симптомы можно отнести к обструктивным. Некоторые из симптомов, ассоциированных с АПЖ, можно причислить к симптомам декомпенсации или возрастных изменений мочевого пузыря и отчасти к вторичным симптомам обструкции.

Весь комплекс проявлений доставляет каждодневное беспокойство, приводит к нарушению психологического и функционального благополучия, отрицательно влияя на дневную деятельность пациентов.

Прогрессирование заболевания

Наиболее важным аспектом клинического течения АПЖ является выявление мужчин с прогрессирующим течением заболевания.

Данное обстоятельство поможет направить лечебные усилия на помощь тем больным, у которых наиболее высока вероятность положительного эффекта от профилактических медикаментозных мер. Достаточно хорошо изучены и имеют важное практическое значение такие факторы риска, как объем простаты и уровень сывороточного простатспецифического антигена (ПСА). Показатель величины последнего важен также для выявления инцидентального рака простаты. Хотя корреляция между размерами простаты и выраженностью симптомов не всегда существует, клинические наблюдения и исследования позволяют отметить, что риск прогрессирования аденомы зависит от ее размеров [2, 3].

У мужчин с объемом простаты ≥ 30 мл по сравнению с мужчинами с объемом простаты < 30 мл умеренно и сильно выраженные симптомы наблюдаются в 3,5 раза чаще, снижение скорости струи мочи – в 2,5 раза чаще, а острая задержка мочи (ОЗМ) — в 3–4 раза чаще [4]. Более наглядны возрастные показатели. Так, в 40–49 лет популяция мужчин с объемом простаты > 30 мл составляет 7,5 %, в 50–59 лет — 37,5 %, в 60–69 лет — 57,5 %, а в 70–79 лет — 65 % от всего числа мужчин этого возраста [5]. Увеличение простаты является также прогностическим фактором необходимости в оперативном лечении. Несмотря на важность размера простаты как прогностического фактора, при пальцевом ректальном исследовании размер простаты систематически недооценивается приблизительно в 50 % случаев по сравнению с методом УЗИ, который более достоверен.

Повышение уровня сывороточного ПСА хорошо коррелирует с размером простаты и прогрессированием аденомы. Обычно при уровне ПСА < 1,4 нг/мл ежегодный рост простаты составлял 0,7 мл, а при ПСА ≥ 1,4 нг/мл —3,3 мл. При таком темпе роста отмечается повышенный риск острой задержки мочи, более высокая степень выраженности симптомов и снижение качества жизни вследствие никтурии и возможного недержания мочи.

Необходимо отметить еще одно обстоятельство. Хотя наиболее точными методами определения объема аденомы являются трансректальный ультразвук и магнитно-резонансная томография, но все же они ограниченно используются в клинике из-за высокой стоимости и инвазивности, а порой и недоступны. Поэтому измерение сывороточного ПСА является относительно недорогим и достаточно надежным методом определения размера аденомы и помогает выявлять больных с наибольшим риском прогрессирования. Пальцевое ректальное исследование служит обязательным клиническим дополнением к определению уровня ПСА, а также является частью скрининга малигнизации процесса.

Медикаментозная терапия

Традиционно медикаментозное лечение АПЖ фокусировалось на ближайших задачах облегчения симптоматики и увеличения скорости струи мочи. Однако прогрессирование аденомы выражается не только в усилении симптоматики, но и в ее росте, что сопровождается увеличением беспокойства больных и чувством неудовлетворенности жизнью. Это обусловлено опасениями возникновения рака и неудобствами, которые являются следствиями нарушенного мочеиспускания. Нередко возможность перехода аденомы в злокачественную опухоль поддерживается недостаточно квалифицированными урологами в открытой печати. Такого не может быть, поскольку эти заболевания простаты имеют различные механизмы развития, определяемые неодинаковым генезом молекулярно-генетических нарушений. Следует отметить наличие 10 % очагов рака в сочетании с существующей аденомой. Многие больные обеспокоены возможностью оперативного вмешательства и риском развития ОЗМ.

Многочисленные клинические наблюдения подтверждают, что АПЖ является доброкачественным заболеванием, которое редко угрожает жизни, однако характеризуется прогрессирующим течением. Вместе с тем течение АПЖ может сопровождаться серьезными проблемами: острой задержкой мочи, развитием симптомов нижних мочевых путей, недержанием мочи, инфекцией, дивертикулами, гематурией и почечной недостаточностью. Поэтому важнейшими признаками прогрессирования могут быть увеличение объема простаты, усиление симптоматики, эпизоды ОЗМ, снижение качества жизни, необходимость хирургического или инвазивного методов лечения.

За последние 10–15 лет произошла смена акцентов в лечении АПЖ. Прежде выбор метода лечения осуществлялся между осторожным выжиданием, трансуретральной резекцией простаты и открытым оперативным лечением. За последние годы число и разнообразие методов лечения АПЖ невероятно увеличились.

Общая тенденция происходящего сводится к снижению частоты хирургических вмешательств, в то же время медикаментозное лечение стало играть более важную роль. На сегодняшний день накоплены многочисленные и убедительные сведения относительно эффективности медикаментозной терапии при доброкачественном увеличении предстательной железы. Основная задача состоит в прогнозировании оптимального ответа на медикаментозное лечение, которое показано:

— больным с неосложненными формами АПЖ;

— при наличии умеренно выраженной симптоматики (IPSS ≥ 8);

— больным, ожидающим операцию;

— больным, отказывающимся от операции;

— больным, которым противопоказано оперативное лечение.

Основным аргументом в пользу выбора консервативной направленности лечения АПЖ служит стабильность состояния пациентов, у большинства из которых дисфункция нижних мочевых путей в течение многих лет не усугубляется.

Современные принципы фармакотерапии АПЖ включают использование препаратов, блокирующих α1-адренорецепторы (кардура, омник, дальфаз, хайтрин, фокусин и др.), а также применение ингибиторов 5α-редуктазы (проскар, дутастерид). Помимо этого, среди населения популярностью пользуются многочисленные препараты растительного происхождения, в первую очередь производные семян тыквы. Из официальных препаратов этой группы наибольшую популярность приобрел пермиксон, основу которого составляет экстракт коры африканской сливы (Pygeum africanum).

Задача состоит в том, чтобы из огромного изобилия агрессивно рекламируемых средств медикаментозного лечения АПЖ выбрать препараты, которые обеспечивают максимально эффективное воздействие с отчетливой результативностью в короткий срок и отсутствием осложнений и которые можно подобрать индивидуально для каждого пациента.

Чем же должен руководствоваться врач-уролог при назначении медикаментозной терапии? Иными словами, как не ошибиться в выборе лекарственных средств?

Основные правила лечения должны основываться, помимо строгого учета индивидуальных особенностей пациента и его заболевания, на результатах предшествующих клинических наблюдений и исследований. Так, в частности, следует избегать назначения широко рекламируемых генерических препаратов. В их основу, как правило, добавляется один или несколько ингредиентов, якобы усиливающих лечебный эффект. Обычно это различные виды микроэлементов типа хрома, цинка либо комплексы витаминов. Их совместное с основным препаратом лечебное действие нигде и никогда не оценивалось в крупных рандомизированных исследованиях, а допустимый положительный эффект предположительно основан на допустимой эффективности дополнительно введенного в состав вещества, пусть и теоретически обоснованной. Поэтому соблазнительность низкой цены и высокой эффективности никак не соотносятся.

Имеется ряд препаратов, тщательно изученных и широко апробированных в многочисленных, порой интернациональных, строго спланированных исследованиях. К числу наиболее изученных и обладающих выраженной эффективностью в лечении АПЖ препаратов относится доксазозин. Многолетний опыт применения этого средства в урологической практике позволяет предметно его осветить.

Применение доксазозина эффективно в монотерапии при дизурических расстройствах, никтурии, а также в случаях явной предрасположенности к возникновению острой задержки мочи. Именно регулярный однократный прием доксазозина по 4 мг в сутки оказывает отчетливое расслабляющее действие на нижние мочевые пути, капсулу простаты, простатическую уретру. В процессе устранения динамического компонента инфравезикальной обструкции доксазозин оказывает прямое блокирующее действие на α1А-адренорецепторы гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, самой простаты и простатической уретры. К достоинствам препарата относится его способность стимулировать апоптоз железистых и отчасти фиброзно-мышечных структур, что усиливает дополнительный эффект уменьшения инфравезикальной обструкции.

Доказано, что симптоматическая блокада доксазозином вызывает апоптоз, преимущественно в строме, которая превалирует в предстательной железе [6]. Помимо этого, потеря симпатической активности может снизить выработку эпидермального фактора роста, который в простате оказывает трофический эффект [7]. По данным ряда российских исследований [8, 9], суммарная эффективность лечения составляет 93,3 %, побочные эффекты – 3 %.

Известна способность доксазозина повышать чувствительность к воздействиям инсулина в тканях, что в значительной мере улучшает их трофику. Доказательством служит успешность лечения расстройств мочеиспускания у пациентов с сахарным диабетом, страдающих АПЖ. Одновременное назначение препаратов α-липоевой кислоты (эспа-липон 600–900 мг, берлитион) в сочетании с актовегином не только улучшает микроциркуляцию, но и способствует повышению порога нейрочувствительности. Эти благоприятные лечебные воздействия улучшают сократительную способность детрузора, предотвращая прогрессирование нарушений уродинамики.

Одной из положительных сторон приема доксазозина является способность к уменьшению проявлений или прогрессирования эректильной дисфункции. Эффективность действия связана с двояким механизмом. Во-первых, уменьшение или ликвидация симптоматики нижних мочевых путей положительно влияет на восстановление утраченной половой функции, а во-вторых, α1А-адреноблокаторы снижают гипертонус сосудов кавернозных тел полового члена, усиливая расслабляющее действие окиси азота, что улучшает кровообращение и ведет к повышению эрекции. Для мужчин пожилого и старческого возраста даже небольшое улучшение сексуальной функции имеет важное жизненное значение. Поскольку у большинства пациентов с АПЖ отмечаются явления хронического простатита, прием доксазозина значительно уменьшает выраженность симптомов воспаления за счет повышения обменных процессов и в ацинусах предстательной железы.

Еще одно положительное свойство доксазозина отмечено у лиц, которым выполнялась трансуретральная резекция простаты. У этих пациентов прием препарата способствует успешной ликвидации сохраняющихся ирритативных симптомов, поэтому следует предусмотреть профилактическое назначение препарата в течение нескольких дней после резекции.

Нами с успехом использовалось назначение доксазозина в период возникновения острой задержки мочи. Введение уретрального катетера с одновременным ежедневным приемом 4–8 мг доксазозина на протяжении 3–4 суток способствовало восстановлению самостоятельного акта мочеиспускания в 85 % случаев.

Имеются клинические наблюдения успешного использования доксазозина в общехирургических стационарах с целью предотвращения ОЗМ после выполнения абдоминальных, торакальных и гинекологических операций [10]. Длительная и оживленная дискуссия ведется относительно применения доксазозина у пациентов, страдающих одновременно гипертензией и АПЖ. Камнем преткновения был вопрос о возможности лечения двух самостоятельных заболеваний у пожилых пациентов. Рассуждения сводились к тому, имеет ли право врач-уролог лечить гипертензию у мужчин с АПЖ и, наоборот, способен ли врач-терапевт назначать препарат, оказывающий лечебный эффект при АПЖ. Оказывается, что подобный лечебный подход вполне правомерен и оправдан. Доксазозин обладает выраженным периферическим сосудорасширяющим действием и при выраженной гипертензии умеренно и плавно снижает повышенное давление. К тому же, изначально предназначенный для лечения гипертензии, доксазозин неожиданно обнаружил выраженное улучшение мочеиспускания у пожилых мужчин, которые нередко испытывают затруднения при опорожнении мочевого пузыря. Это послужило быстрым сигналом к переориентировке преимущественного направления терапии. Доксазозин блокирует лишь гиперактивные α-адренорецепторы, не вызывает снижения артериального давления при нормотонии и способствует эффективному его снижению при гипертензии, что позволяет осуществлять рациональную и многоцелевую монотерапию АПД и гипертензии. С учетом того, что около 75 % лиц, имеющих выраженные кардиоваскулярные проявления, страдают увеличением предстательной железы с расстройствами мочеиспускания, им необходимо проведение одновременного лечения этих заболеваний. Поэтому в качестве терапии первой линии у этих пациентов оправдано лечение доксазозином. Как показали отдельные исследования, у 24 % больных АПЖ и ишемической болезнью сердца во время мочеиспускания наблюдается депрессия сегмента ST на электрокардиограмме, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия. Назначение α1А-адреноблокаторов, улучшающих субъективые и объективные параметры мочеиспускания, позитивно влияет на течение ишемической болезни сердца в 72 % случаев [11].

Еще одним достоинством доксазозина является возможность его приема по интермиттирующему принципу, т.е. по мере ликвидации или значительного уменьшения симптоматики расстройств или стабилизации мочеиспускания прием препарата может быть отложен. На какой срок — покажет течение заболевания.

Длительный прием доксазозина у 4–10 % больных может сопровождаться неблагоприятными эффектами, к которым относится головокружение и постуральная гипертензия у лиц с исходной нормотензией. Малозначимость этих осложнений очевидна.

Эффективность ингибиторов 5α-редуктазы

Имеются 2 типа 5α-редуктазы: тип 1, распространенный во всех тканях, и тип 2, доминантно представленный в репродуктивных тканях, включая простату. Для их блокады используется два препарата, исключающие переход свободного тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ), — финастерид и дутастерид. Различия их эффективности очевидны, поскольку они имеют отличающиеся механизмы приложения. Так, финастерид селективно ингибирует 5α-редуктазу 2-го типа. Препарат хорошо переносится в однократной ежедневной дозе 5 мг. На протяжении курса лечения в течение 2 лет у 16 % пациентов отмечено появление эректильной дисфункции (J.C. Nickel et al., 1996), однако нельзя исключить влияние возраста, поскольку с годами нарастает половое бессилие.

Новым ингибитором 5α-редуктазы, блокирующим тип 1 и тип 2, является дутастерид, применяемый также в дозе 5 мг один раз в сутки. Большая супрессия продукции ДГТ оказывает выраженный клинический эффект.

При длительном применении финастерида и дутастерида уменьшается гиперплазированная предстательная железа. Оба препарата эффективны только при выраженных размерах железы.

Отрицательное влияние ингибиторов 5α-редуктазы на половую функцию связано с их антиандрогенной активностью из-за блокирования перехода тестостерона в ДГТ и возможным ингибированием андрогензависимой экспрессии NO-синтазы. Так, при приеме дутастерида у 85 % больных отмечается 90% снижение уровня ДГТ, в то время как при приеме финастерида — только у 2,2 % больных [2]. Дутастерид более эффективно ведет к уменьшению симптоматики и увеличению скорости струи мочи, что сопровождается устойчивым повышением качества жизни. Дутастерид уменьшает риск ОЗМ на 57 %, а риск хирургического вмешательства — на 48 % через 2 года систематического приема (в сравнении с плацебо). Кроме улучшений клинических параметров, отмечалось значительное уменьшение общего объема простаты и объема переходной зоны [12, 13].

В соответствии с современными представлениями, α-блокаторы используются для краткосрочного лечения симптоматики у больных с АПЖ, в то время как ингибиторы 5α-редуктазы показаны для лечения увеличенной простаты.

Коротко- и длительнодействующие α1-селективные антагонисты уменьшают динамический компонент АПЖ путем релаксации гладкой мускулатуры простаты. Это достигается благодаря блокированию α1-рецептор-медиированной симпатической стимуляции.

Ингибиторы 5α-редуктазы подавляют превращение тестостерона в дигидротестостерон, что приводит к уменьшению объема аденомы. Однако их действие минует среднюю долю. Наиболее существенным недостатком финастерида и дутастерида является необходимость их длительного приема, что в условиях дефицита финансовых средств у населения оказывается практически невозможным. Поэтому, как правило, больные отказываются от лечения этими препаратами и соглашаются на радикальные методы лечения. При оценке терапевтического успеха следует принимать во внимание как симптоматическое улучшение, так и объективные критерии уменьшения объема аденомы предстательной железы. Так, при ретроспективном анализе данных у мужчин с обусловленными АПЖ симптомами нижних мочевых путей, получавших α1-блокаторы, было выявлено, что у лиц с неблагоприятными результатами (которым была выполнена операция) исходный размер простаты был значительно больше, а уровень сывороточного ПСА существенно выше, чем у лиц с удовлетворительными результатами. Из этого можно сделать вывод, что при лечении α1-блокаторами, в частности доксазозином, исходные показатели у больных могут помочь в подборе препаратов для лечения. В целом мужчинам с небольшими объемами аденомы лучше назначать α1-блокаторы, а при объеме простаты ≥ 30–40 мл использовать ингибиторы 5α-редуктазы. Идеальным, конечно, является проведение комбинированной терапии.

Для снижения финансовой нагрузки полезно использовать принцип краткосрочной комбинации медикаментозного лечения АПЖ, при котором α1-блокаторы могут быть полезным дополнением вначале, оказывая действие в тот период, когда ингибиторы 5α-редуктазы (дутастерид) еще не проявляют свой эффект. Это дает возможность снизить риск ОЗМ и оперативного вмешательства у больных с высокой вероятностью прогрессирования. Итоги многих исследований показывают, что при сравнении риска оперативного лечения по поводу АПЖ у больных, получавших α1-блокаторы, он был значительно ниже, чем у мужчин, получавших ингибиторы 5α-редуктазы.

В заключение необходимо отметить, что больным, у которых необходимо быстро купировать симптоматику, лучше назначать α1-блокаторы (доксазозин). Для тех пациентов, которые хотят избежать операции, показана комбинированная терапия α1-блокаторами и ингибиторами 5α-редуктазы. Следовательно, назначение медикаментозного лечения имеет целью помочь больным как в ближайшей, так и в отдаленной перспективе.

Новым видом дополнительного медикаментозного лечения является включение антимускариновых препаратов (оксибутинина, спазмекса), которые успешно блокируют непроизвольные сокращения детрузора. Этот вид медикаментозной терапии снимает ирритативную симптоматику.