Журнал «Здоровье ребенка» 4(7) 2007

Актуальность

Изучение патогенетических аспектов нарушений у инфицированных цитомегаловирусом (ЦМВ) детей при неблагоприятных условиях их внутриутробного развития относится к приоритетным направлениям научных исследований в педиатрии. Увеличение частоты данной инфекции среди детей раннего возраста определяет не только высокую перинатальную заболеваемость, но и значительные отклонения в состоянии здоровья детей в последующие годы [4–6, 9]. Перинатальная ЦМВ-инфекция служит основной причиной недоношенности, врожденных пороков ЦНС, задержки психического, умственного развития у детей раннего возраста [2, 6, 8, 11]. Ежегодно в мире рождается от 1 до 30 % детей с врожденной ЦМВ-инфекцией, но только около 5 % из них при рождении имеют клинические признаки болезни, остальные переносят асимптомную цитомегалию, которая трансформируется в поздние осложнения со стороны различных органов и систем [7, 10, 12, 13]. Вирусные перинатальные инфекции, особенно вызванные цитомегаловирусом и другими герпесвирусами, остаются трудно управляемой причиной смертности, заболеваемости и ранней детской инвалидности и зачастую скрываются под диагнозом неинфекционной этиологии — «внутриутробная гипоксия», «асфиксия», «родовая травма» и др., что связано с диагностическими трудностями, не позволяющими с уверенностью определить первопричину перинатальной патологии: связана ли она с неблагоприятным влиянием вируса на плод или латентная инфекция у беременной способствовала осложненному течению беременности и родов?

С целью расширения наших представлений о влиянии ЦМВ-инфицированности на состояние здоровья ребенка проведено сравнительное изучение неонатального анамнеза инфицированных и неинфицированных ЦМВ часто и длительно болеющих (ЧДБ) детей, имеющих одинаково отягощенный преморбидный фон.

Материалы и методы исследования

Проведен сравнительный анализ анамнестических данных неонатального периода развития 167 ЦМВ-инфицированных и 67 ЦМВ-неинфицированных детей, которые часто и/или длительно переносили острые респираторные заболевания. Диагноз ЦМВ-инфицирования устанавливали на основании клинико-лабораторных данных с обязательным подтверждением ДНК вируса в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции (реактивы НПО «Литекс», г. Москва) и ІgM, IgG методом прямой иммунофлюоресценции (реагенты ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск). По наличию выявляемого маркера ЦМВИ дети были разделены на две группы: в 1-ю вошли дети, инфицированные ЦМВ, во 2-ю — неинфицированные дети. Среднестатистический возраст равнялся 2,19 ± 1,16 года. Контрольную группу составили 29 практически здоровых сверстников.

Индекс инфекционной заболеваемости у пациентов, инфицированных ЦМВ, составил 5,59 ± 0,19 эпизода в год, аналогичный показатель у ЦМВ-неинфицированных ЧДБ детей — 3,47 ± 2,09. В сопоставлении показатель респираторной заболеваемости у практически здоровых детей соответствовал 1,57 ± 0,16 случая в год. Среднегодовая длительность эпизода респираторного заболевания в сравниваемых группах составила 15,27 ± 0,32 и 10,07 ± 3,86 койко-дня соответственно. Согласно общепринятым данным, отобранные дети относились к категории часто и длительно болеющих [14]. В контрольной группе данный показатель не превышал 4,97 ± 2,3 койко-дня.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программных статистических пакетов Statgraphics и Statistica 5.5.

Результаты и обсуждение

Сравнительные анамнестические данные детей представлены в табл. 1.

Общее число детей в исследуемых группах, родившихся недоношенными, составило более 25 %. Число новорожденных, родившихся недоношенными, в группе ЦМВ-инфицированных было достоверно выше (в 2,1 раза), чем среди неинфицированных ЧДБ детей: в основной группе недоношенными родились 58 детей (34,73 %), в группе сравнения — 11 детей (16,42 %). Проведенный анализ весовых параметров обследованных недоношенных новорожденных показал, что у ЦМВ-инфицированных ЧДБ детей в среднем масса тела при рождении была меньшей и количество новорожденных с массой до 1000,0 г составило 8,62 % (n = 5), в то время как в группах сравнения и контроля таких детей не было. С массой тела от 1000,0 до 1500,0 г родилось 15,51 % детей (n = 9) в основной группе и 9,09 % (n = 1) — в группе сравнения. С массой тела от 1500,0 до 2000,0 г зарегистрировано 32,75 % (n = 19) недоношенных детей из группы ЦМВ-инфицированных ЧДБ детей и 27,27 % (n = 3) — из числа неинфицированных часто болеющих детей. Недоношенных с массой более 2000,0 г в основной группе было 43,10 % (n = 25), в группе сравнения количество детей с такими весовыми характеристиками было в 1,5 раза больше — 63,63 % (n = 7).

Суммарная частота случаев доношенных новорожденных из основной группы и группы сравнения, имеющих низкие показатели массы тела при рождении, составила 13,67 % (n = 35). Пренатальная гипотрофия в группе ЦМВ-инфицированных детей была выявлена в 12,57 % (n = 21) случаев. В группе неинфицированных ЦМВ детей частота пренатальной гипотрофии была выше более чем в 1,5 раза и составила 20,90 % (n = 14) случаев, коэффициент различий в сравниваемых группах достоверен (р1 < 0,05, р2 < 0,05). У детей обеих групп морфофункциональная незрелость (МФН) и задержка внутриутробного развития (ЗВУР) встречались с близкой по значению частотой. Среди ЦМВ-инфицированных таких детей было зарегистрировано 17,96 % (n = 30), а в группе неинфицированных ЦМВ ЧДБ — 11,94 % (n = 8) детей.

Таким образом, наличие ЦМВ-инфицирования у ЧДБ детей соотносилось с более высокой частотой преждевременных родов, достоверность тезиса подтверждает высокая степень выраженности связи между ними (Χ² = 33,25, р < 0,05). Уровень значимости корреляционных связей между недоношенностью и частотой респираторных инфекций (Χ² = 2,12, р = 0,04) и их длительностью (Χ² = 1,43, р = 0,06) был также высоким и достоверным (табл. 2). Разница в частоте случаев перинатальной гипотрофии, ЗВУР и МФН в сравниваемых группах была незначительной, и при математическом анализе достоверные корреляционные взаимосвязи изучаемых состояний с ЦМВ-инфицированием не выявлены (Χ² = 7,83, р = 0,25). Имелась лишь положительная тенденция в соотношении с длительностью респираторных инфекций (Χ²= 8,29, р = 0,061).

Интранатальной гипоксии были подвержены более 30 % из всех обследованных ЧДБ детей. В состоянии асфиксии различной степени тяжести родилось 47,31 % (n = 79) детей из основной группы, 25,37 % детей (n = 17) из группы сравнения и 15,78 % (n = 3) из контрольной (р1 < 0,01, р2 < 0,05). Как в первой группе, так и во второй в основном преобладали дети, рожденные в асфиксии средней степени тяжести (оценка по шкале Апгар на первой минуте после рождения 6 баллов), разница числа зарегистрированных случаев в сравниваемых группах была достоверной по сравнению с контрольной группой. Особенно частым было рождение детей в асфиксии тяжелой степени (оценка по шкале Апгар до 3–4 баллов) в группе инфицированных ЧДБ детей: показатель составил 9,58 % (n = 16) случаев, превышая в два раза частоту такого рода асфиксии у неинфицированных ЧДБ детей — 4,48 % случаев (n = 3) (р1 < 0,05, р2 < 0,05). В первые минуты после рождения у 16 детей (9,58 %) первой группы не проводили оценку состояния по шкале Апгар ввиду наличия угрожающих состояний, требующих реанимационных мероприятий в связи с недоношенностью, нарушением кардиореспираторной адаптации, гемоликвородинамики. В сравниваемой и контрольной группах случаи тяжелой асфиксии не были зарегистрированы.

Согласно данным математического анализа, между асфиксией и ЦМВ-инфицированием существует достоверная связь (Χ² = 7,81, р = 0,001). У детей, родившихся в состоянии интранатальной асфиксии, длительность респираторных заболеваний была больше, и эти состояния корреляционно были связаны с длительностью респираторных заболеваний (Χ² = 2,04, р = 0,018), но не имели достоверного влияния на частоту заболеваний (табл. 2).

Интегральный показатель заболеваемости детей периода новорожденности составлял в группе ЦМВ-инфицированных детей 246,64 патологического состояния на 100 детей (р1 < 0,01, р2 < 0,01), что в 5,2 раза выше по сравнению с группой неинфицированных ЦМВ детей (47,83 на 100 обследованных).

Доминирующими заболеваниями по частоте и тяжести течения в неонатальном периоде были неврологические нарушения у всех обследованных ЧДБ детей. Синдромологический комплекс нарушений ЦНС у детей, перенесших интранатальную форму асфиксии, проявлялся постгипоксическим поражением ЦНС в 58,33 % случаев (n = 84) в группе ЦМВ-инфицированных детей и 68,96 % (n = 20) — в группе неинфицированных. Частота инфекционно-токсического поражения ЦНС в сравниваемых группах составила 29,86 % (n = 43) и 20,68 % (n = 6) случаев, т.е. частота неврологических нарушений была несколько выше в основной группе. Посттравматические нарушения ЦНС были зарегистрированы у 11,81 % (n = 17) детей основной группы и у 10,34 % (n = 3) детей группы сравнения.

Наиболее выраженными клиническими проявлениями, занимающими по частоте лидирующие позиции, были: синдром повышенной неврологической возбудимости, синдром угнетения и двигательных расстройств, гипертензионно-гидроцефальный синдром. Рассчитанный коэффициент Пирсона указывал на ассоциативность частоты неврологических нарушений с ЦМВ-инфицированием (Χ² = 23,25, р < 0,05) и эпизодичностью респираторных заболеваний у детей (Χ² = 9,15, р < 0,002) (табл. 2).

Свидетельством дезадаптации детей к условиям постнатального развития стала выявленная кардиореспираторная патология. Со стороны органов дыхательной системы у 29,43 % (n = 78) всех обследованных ЧДБ детей были зарегистрированы расстройства, сопровождающиеся симптомами дыхательной недостаточности и требующие реанимационных мероприятий. В абсолютном большинстве преобладали дети из группы инфицированных — 39,52 % (n = 66) случаев (в группе неинфицированных детей — 17,91 % (n = 12) случаев, р2 < 0,05). В структуре респираторных нарушений неонатального периода инфекционные заболевания органов дыхания (внутриутробные пневмонии) были зарегистрированы в 7,78 % (n = 13) случаев у ЦМВ-инфицированных детей и в 2,99 % (n = 2) случаев в сопоставляемой группе неинфицированных, неинфекционные респираторные патологические состояния регистрировались у 15,57 % (n = 26) и 1,49 % (n = 1) детей соответственно. Среди неинфекционных поражений у детей отмечались клинические признаки респираторного дистресс-синдрома в виде первичных ателектазов, пневмопатии, в основном связанные с незрелостью легочной ткани у недоношенных детей и у детей с морфофункциональной незрелостью. В целом синдром респираторных нарушений в группе ЦМВ-инфицированных в 10 раз превышал его частоту в группах сравнения. Сходная ситуация была выявлена при анализе частоты диагноза внутриутробной пневмонии.

Патология сердечно-сосудистой системы, характеризующаяся признаками сердечно-сосудистой недостаточности, была отмечена у 37,72 % (n = 63) пациентов, инфицированных ЦМВ, и у 26,86 % (n = 18) неинфицированных ЦМВ ЧДБ детей (р > 0,05). В подавляющем большинстве клиническими формами гемодинамических нарушений в обеих группах были постгипоксические дисфункции миокарда и инфекционно-токсические кардиомиопатии, разница в частоте была статистически недостоверна. На внутриутробный характер возникновения кардиальных нарушений в группе инфицированных детей указывали врожденные пороки сердца, диагностированные сразу после рождения у 7 (4,19 %) детей, представленные функционирующими фетальными коммуникациями и септальными дефектами, а также миокардиты, выявленные у 22 детей (13,17 %). У детей группы сравнения врожденных пороков сердца выявлено не было, а миокардиты диагностировались в 2 раза реже и составили 7,46 % (n = 5) случаев среди наблюдавшихся детей.

Кардиореспираторные нарушения имели статистически подтвержденную корреляцию с ЦМВ-инфицированностью и частой респираторной заболеваемостью, не влияя на длительность их течения (табл. 2).

Поскольку внутриутробные инфекции, особенно вирусные, могут иметь тератогенное влияние, мы провели анализ частоты и специфики аномалий и пороков развития среди детей из группы ЧДБ, инфицированных и неинфицированных ЦМВ (табл. 3).

Сопоставление групп детей в зависимости от инфицированности ЦМВ позволило установить тенденцию к увеличению числа нарушений внутриутробного развития среди инфицированных ЧДБ детей.

Врожденная патология среди детей основной группы характеризовалась пороками сердца (5,99 %, n = 10), органическими поражениями головного мозга (5,39 %, n = 9), пороками органов чувств (6,59 %, n = 11), эндокринной (4 случая — 2,40 %) и костной систем (2 случая — 1,20 %). Аномальное развитие почек было выявлено у 2 (1,20 %) новорожденных в основной группе и у 2 (2,99 %) детей — в группе сравнения.

Патологическое влияние инфекционных агентов и других неблагоприятных факторов в перинатальном периоде не всегда приводит к формированию тяжелых пороков развития, а чаще всего ведет к малым аномалиям развития, стигмам дисморфогенеза и соединительно-тканным дисплазиям. В порядке системного подхода к изучению ЦМВ-инфекции нами была предпринята попытка оценки дизэмбриогенетической стигматизации у ЧДБ детей. С этой целью проведено фенотипическое обследование детей на наличие характерных отличительных стигм дизэмбриогенеза и сопоставление частоты выявления их среди ЧДБ детей с ЦМВ-инфекцией и при ее отсутствии.

В группе детей с ЦМВ-инфицированием порог стигматизации превышал суммарные характеристики в группе сравнения, статистически различия были достоверны. Если в основной группе при ЦМВ-инфицировании дети имели высокий индекс стигматизации (5 и более) в 32,93 % случаев (n = 55), то в группе сравнения этот показатель составил 19,40 % (n = 13), расхождение в частоте признаков было за счет его более высокого значения в группе инфицированных. Частота дисморфогенетических аномалий среди инфицированных детей в три раза превышала аналогичные состояния, выявленные у неинфицированных.

Особенностью развития инфицированных ЦМВ детей стала большая частота врожденной хирургической патологии, в частности, пупочных и пахово-мошоночных грыжи, трети из этих детей были проведены оперативные хирургические вмешательства.

Большая частота врожденных пороков развития у инфицированных цитомегаловирусом ЧДБ детей находилась в тесной корреляционной зависимости от инфекции (Χ² = 5,93, р = 0,054) и особенно отразилась на частоте эпизодов ОРВИ (Χ² = 8,95, р = 0,02). Высокий порог стигматизации также непосредственно был связан с ЦМВ-инфицированностью ЧДБ детей (Χ² = 6,44, р = 0,002), статистически достоверно участвовал в инциденции частоты респираторных инфекций (Χ² = 6,89, р = 0,001) и усугубил длительность их течения (Χ² = 7,08, р = 0,01). Наличие фоновых стигматизаций и пороков развития при высокой их частоте у ЦМВ-инфицированных детей косвенно свидетельствует о внутриутробной инфекции (табл. 2).

Клиническими состояниями, занимающими средние по частоте позиции в структуре общей заболеваемости периода новорожденности, у обследованных были ранние анемии, синдром гипербилирубинемии и связанные с ним состояния.

Нарушения функции печени считаются специфичными для клиники цитомегаловирусного инфицирования. Степень этих нарушений и время их возникновения имеют определенное значение у детей раннего возраста, поскольку в периоде новорожденности желтушный синдром является лидирующим в клинике и не всегда носит патологический характер. Из анамнестических данных нам удалось выяснить, что у 50,30 % (n = 84) детей группы инфицированных и у 23,88 % (n = 16) из группы сравнения имелись сведения о желтухе в периоде новорожденности (статистическая разница в группах имела высокий уровень значимости и с высокой достоверностью была связана с ЦМВ-инфицированностью детей). При этом в большинстве случаев среди пациентов основной группы желтуха носила пролонгированный патологический характер. Из всех выявленных случаев гипербилирубинемии у 58,33 % (n = 49) детей основной группы диагностировалась конъюгационная гипербилирубинемия с повышением непрямой фракции билирубина в некоторых случаях до 400,0 мкмоль/л и более. Характерными для нее были появление в 1–2-е сутки после рождения (иногда отсроченные проявления — к концу недели), длительность течения, ухудшение состояния ребенка. У 14,28 % детей (n = 12) наблюдалась холестатическая желтуха, сопровождающаяся увеличением общего билирубина за счет прямого. И только у 27,38 % (n = 23) детей основной группы желтуха имела транзиторный физиологический характер. Сопоставить частоту этих нарушений с группой сравнения не представилось возможным, так как выборка неинфицированных ЦМВ детей с гипербилирубинемией была незначительной и в основном отвечала физиологическому состоянию. Изолированные синдромы гепатомегалии и спленомегалии без функциональных нарушений наблюдались в 30,54 % (n = 51) и 16,17 % (n = 27) случаев в группе ЦМВ-инфицированных детей. В группе неинфицированных ЧДБ детей гепатомегалия была выявлена в 7,46 % (n = 5). Фетальный гепатит был зафиксирован у 7 детей (4,19 %) с верифицированным диагнозом внутриутробной цитомегаловирусной инфекции (инфицированность другими вирусами при наблюдаемых гепатитах была исключена). Клинически выраженными проявлениями цитомегаловирусного гепатита были гепатоспленомегалия, изменения биохимических показателей (повышенный синтез печеночных ферментов, гипопротеинемия). У 3 из 7 детей наблюдался геморрагический синдром в виде геморрагической сыпи, в одном случае отмечалось желудочное кровотечение с анемией и тромбоцитопенией.

Ранние неонатальные анемии, диагностируемые в периоде новорожденности, встречались в 2 раза чаще среди инфицированных ЦМВ часто болеющих детей. В основной группе анемии встречались практически у каждого третьего ребенка, в группе сравнения — у каждого шестого. Среди практически здоровых детей анемии имели место в единичных случаях.

Об участии инфекционных факторов в структуре общей заболеваемости детей периода новорожденности говорит наличие патологии со стороны желудочно-кишечного тракта (основная группа — 20,35 % (n = 34) выявленных случаев; группа сравнения — 19,40 % (n = 13)) и мочевыделительной системы (1-я группа — 18,56 % (n = 31) случаев, 2-я — 4,48 % (n = 3)). В основной группе ЧДБ детей с верифицированной ЦМВ-инфицированностью у 8 (4,79 %) диагностирован язвенно-некротический энтероколит, у 2 (1,20 %) — панкреатит. Состояния, связанные с нарушением дисбиоза кишечника, встречались практически с одинаковой частотой в обеих группах: основная группа — 12,57 % (n = 21) случаев и группа сравнения — 14,93 % (n = 10) случаев. У ЦМВ-инфицированных детей инфекции мочевыделительной системы с бактериурией и соответствующими клиническими проявлениями встречались в 4 раза чаще в сравнении с детьми без ЦМВ-инфицирования. У 2 (1,20 %) детей этой группы в периоде новорожденности при ультразвуковом сканировании были выявлены аномалии почек — гидронефроз, кисты.

Результатом обусловленных инфекционными факторами осложнений неблагоприятного течения беременности и родового периода у матерей явились нарушения в состоянии здоровья детей в интранатальном и послеродовом периодах. Полученные результаты подтвердили данные многих исследований, выделяющих осложнения неонатального периода как предрасполагающий фон к частым респираторным заболеваниям. Безусловно, значимым фактором в развитии перинатальных осложнений у детей может быть ЦМВИ у матерей во время беременности, частоту которой в репродуктивном возрасте подтверждают как данные литературы, так и наши исследования [15].

Суммируя вышесказанное, следует отметить, что у детей раннего возраста, часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями, инфицированных ЦМВ, в сравнении с неинфицированными ЧДБ детьми в раннем неонатальном периоде достоверно чаще наблюдались интранатальная асфиксия, недоношенность, нарушения постнатальной адаптации с неврологическими расстройствами и кардиореспираторными дисфункциями, длительная гипербилирубинемия, врожденные пороки и аномалии развития.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют, что внутриутробное ЦМВ-инфицирование плода не только является причиной младенческой смертности, но может быть определяющим фактором в развитии патологических состояний у ребенка в будущем, в том числе часто, длительно протекающих форм респираторных заболеваний.