Журнал «Здоровье ребенка» 4(7) 2007

Дуфалак (лактулоза) застосовується в медичній практиці декілька десятків років (понад 40). Основне показання для призначення — запори. Препарат використовують також при печінковій енцефалопатії. Дуфалак справляє позитивний профілактичний ефект на метаболізм жирів (тригліцеридів і особливо холестерину), причетних до розвитку ішемічної хвороби серця та жовчнокам'яної хвороби; позитивно впливає у випадках хронічної ниркової недостатності, сприяючи екскреції креатиніну, аміаку, води та натрію з фекаліями і зниженню рівня азоту сечовини, ароматичних амінів та фосфатів у крові [1, 2, 4, 5, 9, 11, 13, 15, 20, 22]. Важливою властивістю Дуфалаку є пребіотичний ефект [2, 8, 12, 13], на який в останні роки все більше та більше звертають увагу. У цьому плані є необхідність широкого висвітлення можливостей препарату Дуфалак у терапії окремих захворювань та станів у дітей.

Мета роботи — узагальнення даних літератури та власних спостережень про використання Дуфалаку в педіатричній практиці.

Дуфалак має позитивний вплив на травний канал. Одним із показань для його призначення є запор. Запор трактується як варіант порушення функції кишок і визначається збільшенням інтервалів між актами дефекації порівняно з віковими нормативними показниками або систематичним недостатнім випорожненням кишечнику. Істинна частота запорів у дітей невідома, але допускають, що від 10 до 25 % дитячого населення страждають від запорів [1, 7]. За даними терапевтів-гастроентерологів, від хронічних запорів страждають 30–50 % дорослого населення.

Ю.В. Білоусов та О.Ю. Білоусова (2006) наголошують на необхідності використання терміна «симптомокомплекс хронічного запору», а не «запор», тому що запор обумовлений різними причинами, має різні механізми розвитку і часто є одним із симптомів якогось захворювання [1].

Згідно з міжнародними критеріями (Римський робочий комітет із педіатрії, 2002), функціональні запори визначаються за наявності впродовж не менше 3 місяців за рік наступних симптомів: бобоподібний, «овечий» або твердий кал; значне натужування (займає не менше чверті часу дефекації); маса випорожнень кишечнику менше 35 г за добу; відчуття неповної евакуації кишкового вмісту (не менше 25 % актів дефекації); відчуття перепони при проходженні калових мас (більше 25 % актів дефекації); менше 2–3 актів дефекації за тиждень; відсутність органічних причин запору.

Особливо проблематичним є трактування поняття «запор» у дітей раннього віку. Основними факторами ризику розвитку запору в дітей цього віку є нераціональне харчування матері, перинатальна енцефалопатія гіпоксичного чи травматичного генезу, м'язова гіпотонія, рахіт та рахітоподібні захворювання, дефіцит заліза, недостатня кількість рідини при штучному вигодовуванні, швидкий перехід на штучне вигодовування, вигодовування дітей перших місяців життя молочними сумішами з високим вмістом заліза, швидкий перехід з однієї суміші на іншу, дисбіоз кишок, гастроінтестинальна форма харчової алергії з порушенням толерантності до білка коров'ячого молока, сої, глютену тощо, транзиторний або уроджений гіпотиреоз, тривале вживання певних лікарських препаратів — протисудомних, сорбентів, спазмолітичних, в'яжучих тощо [1, 2, 5, 7, 10].

Діагностика запору базується на підставі детального вивчення даних анамнезу з метою виявлення можливих причин та характеру розвитку патологічного процесу, на підставі клінічного огляду з виявленням місцевих (кишкових) та системних (позакишкових) проявів захворювання. Умовно можна говорити про стадійність перебігу запору: компенсована стадія — частота випорожнень 1 раз за 2–3 доби, метеоризм, періодичний біль у животі; субкомпенсована стадія — затримка випорожнень від 3 до 5 діб, самостійних випорожнень немає, дефекація після очисних клізм або використання проносних засобів; часті метеоризм, біль у животі, біль під час акту дефекації, позакишкові прояви захворювання (слабкість, млявість, втомлюваність, головний біль та інші прояви астеновегетативного синдрому на фоні калової інтоксикації); декомпенсована стадія — затримка випорожнень на 10 діб і більше, самостійних випорожнень немає, дефекація тільки після постановки гіпертонічних або сифонних клізм, через передню черевну стінку пальпується «калове каміння», може бути енкопрез, виражені ознаки калової інтоксикації. Комплексне обстеження пацієнта може потребувати огляду дитячого хірурга, невролога, психолога, ендокринолога й поглибленого інструментального дослідження з урахуванням характеру патології.

У цілому, зважаючи на широкий спектр причин, що викликають запор, у реалізації синдрому має значення порушення загальних фізіологічних механізмів, які забезпечують нормальну діяльність ШКТ, його моторну активність. Перш за все, це наявність відповідного кишкового вмісту, що за кількісними та якісними показниками є фізіологічним регулятором перистальтики. Серед них — наявність у кишечнику певної мікрофлори, що є фізіологічним регулятором перистальтики. Саме кількісні та якісні зміни «бактеріального пейзажу» товстої кишки також є однією з причин розвитку запорів [9, 10].

Загальновідомо, що мікроорганізми, які населяють шлунково-кишковий тракт, виконують багато різноманітних життєво важливих функцій, зокрема забезпечують процеси перетравлення, всмоктування, трофіку кишечника, антиінфекційний захист, синтез вітамінів. Нормальна мікрофлора кишечника людини з позицій сучасної науки розглядається як сукупність багатьох мікробіоценозів (біотопів), що є інтегральною частиною організму людини [4].

Важливу роль у підтриманні симбіотичних відношень між макроорганізмом та його мікрофлорою, а також у регуляції міжмікробних взаємодій відіграють основні представники індигенних (автохтонних) бактерій ШКТ — біфідобактерії та лактобацили. Вони ферментують вуглеводи, жири та білки з утворенням низькомолекулярних метаболітів — монокарбонових органічних кислот (летючих жирних кислот — ЛЖК), а саме: оцтової (позначається як С₂, тобто містить 2 вуглецевих атоми), пропіонової (С₃), масляної/ізомасляної (С₄), валеріанової/ізовалеріанової (С₅), капронової/ізокапронової (С₆) кислот, а також молочної кислоти, багатоатомних спиртів, газів (H₂, CO₂, CH₄, NH₄, NO) [4].

Нормальна мікрофлора товстої кишки, беручи участь у перетравлюванні незасвоєних у тонкій кишці вуглеводів, продукує зазначені кислоти з мінімальною кількістю ізоформ. У той же час при порушенні мікробіоценозу та збільшенні частки протеолітичної мікрофлори вказані жирні кислоти починають синтезуватися з білків переважно у вигляді ізоформ, що негативно позначається на стані товстої кишки. Концентрація ЛЖК товстої кишки максимальна у проксимальних відділах, тобто там, де відбувається їх найбільший синтез, і зменшується в дистальних відділах [2]. У середньому концентрація коротколанцюгових жирних кислот (КЛЖК) товстої кишки дорослої людини складає 70–140 ммоль/л у проксимальних відділах та 20–70 ммоль/л –— у дистальних [12]. У новонародженої дитини у зв'язку з відсутністю мікрофлори КЛЖК майже не утворюються. Їхня кількість у здорової дитини різко зростає до 20–30-ї доби життя до 70–80 ммоль/л, що збігається з періодом нормального становлення мікрофлори та надалі досягає «дорослих» значень у 2 роки [19].

За даними літератури, ацетат переважає у всіх вікових групах, проте в дітей перших місяців життя, які знаходяться на природньому вигодовуванні, концентрації бутирату та пропіонату дуже незначні, а основну частину метаболітів складають ацетат і лактат. При штучному вигодовуванні частка лактату зменшується, а бутирату і пропіонату збільшується, що пояснюється змінами складу мікрофлори й може мати негативні наслідки для стану кишечнику [23].

Згідно з даними літератури, регуляція кишкового транзиту органічними кислотами пов'язана також із тим, що в проксимальних відділах товстої кишки КЛЖК стимулюють рецептори L-клітин, що виробляють регуляторний пептид PYY, який, у свою чергу, сповільнює моторику як товстої, так і тонкої кишки. Раніше було встановлено, що продукція PYY лежить в основі «ілеоцекального гальма», що сповільнює кишкову моторику при потраплянні в товсту кишку недоперетравлених жирів [16]. У дистальних відділах товстої кишки ефект КЛЖК протилежний. Вони стимулюють рецептори Ecl-клітин, що виробляють гістамін, який, діючи на 5-HT4-рецептори аферентних волокон блукаючого нерва, ініціює рефлекторне прискорення моторики [18].

Метаболіти біфідобактерій та лактобацил справляють наступні фізіологічні ефекти: антибактеріальний вплив завдяки зниженню pH, регуляція моторної активності кишечнику (підвищення кислотності та осмолярності кишечного вмісту стимулює перистальтику), енергозабезпечення епітелію (ЛЖК забезпечують до 20 % щоденної енергетичної потреби організму), підтримання анаеробіозу, регулювання проліферації та диференціювання епітелію [4].

Кількісні та якісні зміни характерної для даного біотопу нормофлори людини, що призводять до виражених клінічних реакцій макроорганізму або є наслідком яких-небудь патологічних процесів в організмі, називають дисбактеріозом кишечника, що за походженням має вторинний генез [8]. У педіатричній практиці розрізняють 4 ступені дисбактеріозу (І.Н. Блохіна,1981; Щербаков та співавт., 1998).

Отже, дисбактеріоз та запори пов'язані між собою складними ланцюгами патогенезу. Це є суттєвою медичною проблемою.

Процес лікування запорів у дітей, особливо раннього віку, частіше за все потребує корекції раціону харчування та питного режиму, нормалізації фізичної активності, вироблення адекватних стереотипів поведінки, і лише на заключних етапах за умови неефективності проведених заходів постає питання можливості використання проносних засобів, тим більше, що регулярне і тривале випорожнення кишечнику за допомогою очисних клізм у дітей раннього віку не рекомендується.

Проносні лікарські засоби класифікують за механізмом дії [11]:

1. Лікарські засоби, що збільшують об'єм кишкового вмісту, та гідрофільні речовини (пшеничні висівки, насіння льону, насіння подорожника (мукофальк), метилцелюлоза); речовини, що розм'якшують калові маси (мінеральна олія).

2. Осмотичні проносні:

— багатоатомні спирти (сорбітол, манітол, гліцерол);

— іони, що слабко абсорбуються (магнію сульфат, магнію карбонат, гідроксид магнію, натрію фосфат, натрію сульфат);

— поліетиленгліколь, макроголь (форлакс, фортранс).

3. Дисахариди та полісахариди, що слабко абсорбуються (мають властивості пребіотиків): лактулоза (має також осмотичні властивості), олігосахариди.

4. Засоби, що підсилюють секрецію або безпосередньо впливають на епітеліальні, нервові або гладком'язові клітини (подразнюючі або контактні послаблюючі): поверхнево-активні речовини, жовчні кислоти, деривати дифенілметана (фенолфталеїн, бісакодил, пікосульфат натрію), рицинова кислота, антрахінони (сена, крушина).

Призначення того чи іншого проносного препарату в дітей має свої певні обмеження та протипоказання. Так, відомо, що в терапії запорів у дорослих рекомендується введення в раціон великої кількості клітковини, баластних речовин для збільшення об'єму калових мас. У дітей цей терапевтичний прийом не завжди можливий через вікові обмеження [11]. Крім того, виявлено, що пшеничні висівки викликають переважне зростання протеолітичних кишкових бактерій порівняно з цукролітичними (біфідо- і лактобактеріями та ін.), що може призвести до гематологічних зсувів [25]. Проносні препарати на основі сени та крушини, бісакодил та фенолфталеїн не повинні використовуватися довготривало в дітей, оскільки вірогідно виявлені їх мутагенні властивості та здатність викликати дегенеративні зміни в нервовій системі товстої кишки. Крім того, метаболіти антрахінонів потрапляють до ентерогепатичної циркуляції, накопичуються в нирках та дуже повільно виводяться, підвищуючи ризик розвитку патології сечовивідних шляхів. У ряді країн (Канада, США, Італія) фенолфталеїн, бісакодил, пікосульфат натрію зняті з виробництва з 1999 р. [11].

Щодо використання проносних лікарських засобів у педіатрії необхідно зауважити, що такі препарати, у тому числі і при дисбактеріозі, повинні мати властивість позитивного впливу на нормальну мікрофлору кишечнику, справляти позитивний вплив на весь організм, бути безпечними для організму дитини.

Отже, незважаючи на значну кількість сучасних проносних засобів, у педіатричній практиці їх використання значно обмежене, особливо з урахуванням профілю безпеки за необхідності тривалого використання ліків.

Лікування запору та дисбактеріозу кишечнику є досить складною задачею для клініциста, оскільки необхідно досягти не лише нормалізації моторно-евакуаторної функції ШКТ, а й відновлення нормального мікробіоценозу кишечнику. Щоразу, починаючи лікування, необхідно намагатися підібрати найбільш раціональний для кожного пацієнта комплекс немедикаментозних заходів та лікарських препаратів. Особливістю терапії є завдання з корекції мікрофлори [3, 12].

Певні можливості в тривалому, ефективному і безпечному усуненні запорів у дітей раннього віку має синтетичний дисахарид лактулоза (Дуфалак), який складається з моносахаридів галактози і фруктози.

Лактулоза — продукт ізомеризації лактози, і тому ці речовини мають однакову емпіричну формулу (C₁₂H₂₂O₁₁) та молекулярну масу (342,3).

E. Montgomery і C.S. Hadson синтезували й описали властивості лактулози ще у 1929 р. [11]. Уже в 1959 р. F. Mayerhofer і F. Petuely, вивчивши проносний ефект лактулози, назвали її ідеальним проносним засобом для дітей молодшого віку. З 1960 р. голандська компанія «Солвей Фарма» виготовляє лактулозу у вигляді сиропу Дуфалак.

Цей дисахарид молочного цукру, що не розщеплюється в шлунку і тонкому кишечнику, у просвіті товстої кишки під дією кишкової мікрофлори розпадається на низькомолекулярні органічні кислоти, що призводить до підкислення калу, підвищення осмотичного тиску в товстій кишці, затримки води і збільшення кишкового вмісту, посилення перистальтики, стимуляції росту молочнокислої мікрофлори (біфідобактерій) та пригнічення росту протеолітичних бактерій. Дуфалак прискорює кишковий транзит, розм'якшує калові маси, дефекація проходить без значного натужування з фізіологічним механізмом випорожнення кишечнику [5]. Цінним видається те, що Дуфалак позитивно впливає на епітелій слизової оболонки кишечнику та гепатоцити, знижує концентрації амонію, фенолів та ендотоксину в товстій кишці в результаті зменшення розщеплення жирів та білків з покращенням толерантності до білків [20, 21], і це є також надзвичайно актуальним при запорах із проявами калової інтоксикації.

Необхідно відмітити і той факт, що з метою регуляції функції кишечнику діюча речовина Дуфалака — лактулоза включена до складу деяких адаптованих сумішей для харчування немовлят, що також свідчить про профіль безпечності цього препарату. Даних про небезпечність застосування лактулози немає, хоча як проносний лікарський засіб у дітей вона використовується понад 40 років.

Лактулоза є також пребіотиком. Взагалі під поняттям «пребіотики» розуміють частково або повністю неперетравлювані компоненти їжі, що вибірково стимулюють ріст і/або метаболізм однієї чи декількох груп мікроорганізмів, що заселяють товстий кишечник, забезпечуючи нормальне функціонування кишкового мікробіоценозу [3, 17, 22].

Властивості лактулози як пребіотика відкрив F. Petuely в 1957 р., назвавши її біфідогенним агентом.

Діюча речовина Дуфалаку — лактулоза не зустрічається в природі, й організм людини не володіє ферментами, здатними гідролізувати її до відповідних моносахаридів (галактози та фруктози). У зв'язку з цим лактулоза проходить через шлунково-кишковий тракт та досягає товстої кишки в незміненому вигляді. Тільки близько 0,4–2,0 % введеної дози всмоктується в незміненому вигляді в тонкій кишці (можливо, у процесі пасивної дифузії). Цей відсоток може бути дещо вищим у пацієнтів із хворобою Крона або в тому випадку, коли уражені чи атрофовані ворсинки тонкої кишки.

У товстій кишці лактулоза є ідеальним поживним субстратом для цукролітичних бактерій, які ростуть та швидко розмножуються під час застосування препарату. Дослідження показали, що кількість біфідобактерій підвищується в 1000 разів (приблизно з 10⁹ до 10¹²). У такий ситуації конкуренція за поживні речовини призводить до витіснення протеолітичної, продукуючої токсини та потенційно небезпечної мікрофлори [14].

Спочатку лактулоза гідролізується до моносахаридів (фруктози та галактози), а потім до низькомолекулярних органічних кислот — коротколанцюгових жирних кислот, що знижує рН товстої кишки. Це викликає зниження середньоланцюгових кислот, яким приписують токсичні ефекти і які утворюються за рахунок розщеплення білків [15].

Отже, Дуфалак (лактулоза) стимулює відновлення фізіологічного стану кишечнику та його мікрофлори. Тому Дуфалак необхідно розглядати не тільки як проносний засіб, а і як регулятор кишкового мікробіоценозу та метаболічних процесів у цілому.

Ряд наукових робіт чітко показали позитивний вплив діючої речовини Дуфалаку на стан кишкової мікрофлори, селективну стимуляцію росту біфідобактерій в кишечнику та ін. (Kist, 1980; Knothe et al., 1980; Kuznetsov et al., 1994; Kontulla, 1999; Mangin et al., 2000; Battl et al., 2001; Jonson, 2001; Zidi et al., 2003).

Необхідно окремо підкреслити ефекти лактулози при застосуванні її в педіатричній практиці (Hejl, 1990; Rinne, 2003; Marini, 2003).

Отже, підсумовуючи вищесказане, можна зробити висновок, що Дуфалак (лактулоза) є високоефективним пребіотиком у лікуванні запорів та при дисбактеріозі, безпечним та патогенетично обгрунтованим препаратом.

Проносний ефект Дуфалаку тісно пов'язаний із пребіотичним і обумовлений збільшенням об'єму вмісту товстого кишечнику (до 30 %) у зв'язку із зростанням чисельності бактеріальної популяції. Збільшення продукції бактеріями коротколанцюгових жирних кислот нормалізує трофіку товстої кишки (за рахунок продукції бутирату), покращує її мікроциркуляцію (ефект пропіонату), забезпечуючи ефективну моторику, всмоктування води, магнію, кальцію. Тому Дуфалак може ефективно використовуватися при функціональних запорах. Частота побічних ефектів значно нижча порівняно з іншими проносними засобами (менше 5 %) [2]. Багаторічний досвід застосування Дуфалаку дозволяє впевнено говорити про його ефективність і безпечність у пацієнтів усіх вікових груп, у тому числі дітей першого року з перших днів життя, навіть недоношених [2].

Дозування Дуфалаку визначається індивідуально та залежить від віку дитини та характеру супутньої патології. Рекомендована доза для дітей першого року життя складає 5 мл сиропу. Початкова доза у віці від 3 до 6 років — 5–10 мл, 7–14 років — 15 мл, старших 14 років — 15–45 мл.

Пребіотична доза складає близько половини проносної дози. Тривалість курсу терапії становить 3–4 тижні та більше в залежності від характеру основного захворювання.

У нашій клініці був застосований Дуфалак. Під спостереженням знаходилися 22 дитини (основна група) віком від 3 місяців до 1 року 2 місяців із проявами функціональних запорів, яким у комплексній терапії (корекція харчування, водний режим, пробіотики тощо) застосований препарат Дуфалак (в 1 мл сиропу міститься 667 мг лактулози). Факторами ризику розвитку запору в дітей стали: нераціональне харчування матері — у 3 (13,6 %), швидкий перехід на штучне вигодовування — у 4 (18,2 %), швидкий перехід з однієї суміші на іншу при вигодовуванні дітей — у 3 (13,6 %), дисбактеріоз кишок — у 12 (54,5 %). До контрольної групи входила 21 дитина з функціональними запорами віком від 3 місяців до 1 року 1 місяця, яка отримувала базову терапію (дієта, водний режим, пробіотики, піногасники) без Дуфалаку.

Діагноз запору встановлювали за наявності хронічних або інтермітуючих епізодів зменшення частоти випорожнень менше 6 разів на тиждень, дефекації, що супроводжувалися неспокоєм, плачем, значним натужуванням дитини з виділенням твердих калових мас у вигляді «овечого калу», маленькими порціями, іноді з прожилками крові.

Дослідження включало детальний аналіз анамнестичних даних, клінічне обстеження та, за необхідності, додаткові методи діагностики — УЗД органів черевної порожнини, дослідження калу на дисбактеріоз.

Препарат Дуфалак в основній групі призначали перорально по 5 мл сиропу зранку під час прийому їжі курсом 2 тижні на фоні базової терапії — нормалізації дієти і водного режиму, застосування пробіотиків, засобів, що зменшують метеоризм.

Аналізували вираженість запору, больового синдрому (неспокій, плач при дефекації), здуття живота (умовні одиниці): 0 — симптом відсутній, 1 — незначно виражений симптом, 2 — помірно виражений симптом, 3 — значно виражений симптом. Результати проведеної терапії оцінювали як дуже добрі — за умови позитивної динаміки всіх клінічних симптомів захворювання, добрі — за умови позитивної динаміки більшості клінічних симптомів захворювання, задовільні — за умови позитивної динаміки деяких симптомів і незадовільні — за умови відсутності динаміки симптомів захворювання або погіршення стану дитини.

Проведені дослідження продемонстрували ефективність використання препарату Дуфалак у комплексному лікуванні функціональних запорів у дітей раннього віку. В основній групі статистично вірогідними були вже на ранніх строках (3-й день терапії) регресія та на середніх строках курсового прийому препарату (7-й день терапії) — ліквідація основних проявів захворювання (нормалізація випорожнень, зменшення болю та здуття живота) в більшості пацієнтів (табл. 1).

У контрольній групі позитивна динаміка всіх клінічних симптомів спостерігалася повільніше, і статистична вірогідність результатів отримана лише після проведеного повного курсу терапії. Причому на перших етапах терапії вірогідно зменшувалися такі прояви захворювання, як метеоризм та больова реакція в животі, і лише на заключних етапах — запор.

При порівнянні результатів в обох групах спостереження при застосуванні Дуфалаку встановлено, що вже на третій день статистично вірогідно (р < 0,05) зменшилися прояви здуття живота та біль в основній групі порівняно з контрольною.

Взагалі позитивний результат в основній групі отриманий у 21 (95,5 %) дитини, причому він досягнутий у всіх випадках запорів так званого аліментарного походження, і тільки в 1 (4,5 %) дитини з запором на фоні вираженого дисбактеріозу кишок (ІІ–ІІІ ст.) не було отримано бажаного ефекту.

Результати проведеної терапії з використанням препарату Дуфалак оцінені як дуже добрі в 16 (72,7 %) дітей, добрі — у 4 (18,2 %), задовільні — в 1 (4,5 %), незадовільні — в 1 (4,5 %) пацієнта.

Отже, на сучасному етапі застосовується багато препаратів для терапії запорів, дисбактеріозів. Серед них певне місце належить Дуфалаку. Препарат може застосуватися з періоду новонародженості. Залежно від дози його використовують як проносний засіб або як пребіотик.