Журнал «Здоровье ребенка» 4(7) 2007

Современные тенденции развития системы здравоохранения Украины на пути присоединения к единому европейскому образовательному и научному пространству предполагают признание принципов доказательной медицины как основы для разработки национальных руководств, протоколов и стандартов с использованием стандартизованной, общепринятой терминологии.

В ряде публикаций мы уже упоминали о необходимости устранения некоторых терминологических несоответствий, присущих отечественной медицине, в частности, о пересмотре концепции дисбактериоза кишечника [1–3]. Однако исключение понятия «дисбактериоз / дисбиоз» ни в коем случае не означает отказа от использования пробиотиков и пребиотиков в клинических ситуациях, когда они действительно показаны [4–6].

Зарождение концепции пробиотиков тесно связано с именем И.И. Мечникова, предложившего идею оздоровления кишечной микрофлоры человека с помощью специальных бактериальных препаратов или кисломолочных продуктов, содержащих живые клетки болгарской палочки. В 1989 г. Фуллер дал определение термина «пробиотик» как пищевой добавки из живых бактерий, способствующей восстановлению баланса кишечной микрофлоры [7]. Позже ООН определила пробиотики как «живые микроорганизмы, которые приносят пользу здоровью человека» [8]. Среди пробиотиков были изучены бактерии рода Lactobacillus и отмечена их эффективность в стимуляции иммунной системы [9]. Последующие исследования подтвердили тесную связь между здоровьем человека, состоянием его кишечной микрофлоры и иммунитетом, явились предпосылкой для разработки огромного арсенала препаратов и продуктов пробиотического ряда, используемых в профилактике и лечении ряда заболеваний, ассоциированных с микроэкологическими нарушениями. В настоящее время ассортимент средств восстановления микрофлоры представлен пробиотиками на основе живых клеток молочнокислых бактерий, препаратами инактивированных клеток пробиотической флоры, продуктами метаболизма или стимуляторами роста физиологических бактерий (пребиотиками), а также синбиотиками — комбинированными препаратами, содержащими пробиотики и пребиотики. Показаниями к применению пробиотиков являются: антибиотикассоциированная диарея, ротавирусная диарея, атопический дерматит (Lactobacillus GG), антибиотикассоциированная диарея, вызванная C.difficile, псевдомембранозный колит, диарея путешественников, ротавирусная диарея (Saccharomyces boulardii). Перспектива их применения распространяется на ряд заболеваний пищеварительного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холецистит, хронические заболевания печени и желчевыводящих путей), аллергическую, инфекционную патологию, профилактику и лечение иммунодефицитных состояний и др.

Назначение пробиотиков и пребиотиков в различных клинических ситуациях должно осуществляться с учетом новейших сведений об их эффективности и безопасности (доказательная медицина). Необоснованное, неконтролируемое применение биопрепаратов, как и введение в их состав представителей условно-патогенной микрофлоры, способно привести к нежелательным последствиям, которые не уступают по степени отрицательного воздействия на здоровье человека неадекватному применению антибиотиков. Вызывает озабоченность игнорирование отсутствия «нулевого» риска пробиотиков [10]: возможность развития системной инфекции при тяжелом фоновом заболевании (не касается лактобактерий), метаболических нарушений (активация синтеза желчи или слизи), иммунопатологических эффектов (аллергизация, рецидивы аутоиммунных заболеваний), трансгенного действия (перенос генов от пробиотика на эндогенную флору с последующим повышением ее вирулентности и резистентности к антибиотикам).

Обнадеживающие результаты и перспективы применения пробиотиков в клинической медицине определяют приоритетность финансирования научных исследований в этой области. Необходимо продолжить изучение закономерностей взаимоотношений человека с собственной микрофлорой, четко обозначить границы применения бактериологических препаратов.

Анализ присутствующих на фармацевтическом рынке Украины пробиотиков отражает важную тенденцию: листовки-вкладыши не содержат термина «дисбактериоз», а включают перечень конкретных нозоформ. Так, показаниями к применению препарата Бифиформ (Ферросан, Дания) являются: 1) лечение транзиторных дисфункций кишечника (диарея, запор, метеоризм), улучшение пищеварения; 2) профилактика и лечение диареи, связанной с приемом антибиотиков (антибиотикассоциированная диарея); 3) профилактика и лечение псевдомембранозного колита (Clostridium difficile — инфекция); 4) повышение толерантности к лактозе молока; 5) повышение иммунитета и общей сопротивляемости организма; 6) профилактика и лечение атопического дерматита. Важно также отметить, что среди огромного количества пробиотических препаратов, зарегистрированных как биологически активные добавки, лишь некоторые, такие как Бифиформ, Бифиформ детский, соответствуют требованиям Европейской фармакопеи к лекарственным препаратам.

«Антибиотикассоциированная диарея» (англ. antibiotic-associated diarrhea) — термин, который редко употребляется отечественными педиатрами, потому что неправомерно заменяется распространенным и устаревшим понятием «дисбактериоз».

Антибиотикассоциированная диарея (ААД) — острая диарея, обусловленная приемом антибактериальных препаратов, встречается с частотой 5–25 % случаев антибиотикотерапии [11–13]. Предрасполагающими факторами являются прием антибиотиков (чаще ампициллина, амоксициллина, цефалоспоринов, клиндамицина), абдоминальные хирургические вмешательства, химиотерапия. В зависимости от этиологического фактора ААД делят на две формы, патофизиологически и клинически отличающиеся друг от друга: обусловленную C.difficile (10–20 % всех случаев диареи) и идиопатическую, наблюдающуюся у остальных больных и чаще всего не связанную с каким-либо инфекционным агентом [14].

Патогенез идиопатической ААД остается недостаточно ясным. Возникающее под действием антибиотика изменение состава кишечной флоры нарушает расщепление углеводов на короткоцепочечные жирные кислоты, обусловливает развитие осмотической диареи. Риск развития идиопатической ААД четко зависит от дозы применяемого препарата. ААД дебютирует в среднем через неделю после начала приема антибиотика. Клинически протекает без повышения температуры тела, лейкоцитоза и патологических примесей в кале, воспалительных изменений слизистой оболочки кишечника, не приводит к развитию тяжелых осложнений. В большинстве случаев для прекращения поноса достаточно отменить антибактериальный препарат или снизить его дозу.

Clostridium difficile — диарея представляет собой инфекцию, реализуемую действием двух белков-токсинов А и В [15]. Токсин А является энтеротоксином с относительно слабым цитотоксическим действием, в то время как токсин В проявляет выраженный цитотоксический эффект в культуре клеток. Спектр клинических проявлений инфекции C.difficile может включать бессимптомное носительство, различной тяжести диарею — от легкого послабления стула до фульминантных форм энтероколита и редко встречающегося, но очень тяжело протекающего псевдомембранозного колита. Диагностическими критериями являются: эпидемиологические данные (предшествующая антибиотикотерапия), обнаружение C.difficile в копрокультуре и токсинов А и В C.difficile методом ИФА, инструментальные исследования (эндоскопия, УЗИ, рентген, компьютерная томография).

В отличие от идиопатической ААД риск возникновения псевдомембранозного колита не зависит от дозы препарата. Клинические проявления могут развиваться как на фоне приема антибиотика, обычно с 4-го по 9-й день, так и спустя значительное время после прекращения лечения. Основным клиническим проявлением заболевания является диарея с частотой стула до 15–30 раз в день, нередко с примесью крови. У большинства больных отмечаются боли в животе постоянного или схваткообразного характера в сочетании с субфебрильной или высокой лихорадкой. Пальпаторно определяется незначительная болезненность в подвздошных областях. В крови — воспалительная реакция с умеренным лейкоцитозом, сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Возможно развитие гипоальбуминемии и отеков вследствие выраженной потери белка с калом. В копрограмме — лейкоциты, слизь и другие признаки воспаления. Нередко возникают различные осложнения: электролитные нарушения, дегидратация, артериальная гипотония, токсический мегаколон. При отсутствии лечения летальность достигает 15–30 %.

Диагноз псевдомембранозного колита подтверждается при эндоскопическом исследовании (язвенно-некротическое поражение кишки с образованием белесоватого налета по типу дифтеритического), компьютерной томографии (определяется утолщение стенок кишки и воспалительный выпот в брюшной полости), а также при выделении C.difficile в копрокультуре или обнаружении токсинов А и В C.difficile иммуноферментным методом. Специфическое лечение ААД, ассоциированной с C.difficile, псевдомембранозного колита предусматривает назначение ванкомицина или метронидазола.

Целью нашего исследования было изучение эффективности и безопасности Бифиформа детского (Ферросан, Дания) в профилактике и лечении антибиотикассоциированной диареи у детей с острой респираторной патологией на фоне приема антибактериальных препаратов по данным частоты встречаемости, выраженности и характера диарейного синдрома. Бифиформ детский является уникальной комбинацией Lactobaсillus GG (LGG), Bifidobacterium lactis и витаминов группы В (В₁ и В₆), специально разработанной для детей. Микроорганизмы, входящие в его состав, кислотоустойчивы и обладают прогнозируемым уровнем антибиотикорезистентности, укрепляют иммунитет и восстанавливают естественную защиту организма ребенка. Важно, что данные бактерии отнесены к абсолютно безопасным для человеческого организма. Витамины группы В являются дополнительными факторами, обеспечивающими баланс нормальной кишечной микрофлоры.

Материалы и методы исследования

Проведено двуцентровое сравнительное контролируемое исследование в параллельных группах, отобранных методом стратифицированной рандомизации по нозоформам среди 36 пациентов с заболеваниями дыхательной системы, находящихся на стационарном и амбулаторном лечении в базовом лечебном учреждении кафедры госпитальной педиатрии и неонатологии Одесского государственного медицинского университета — отделениях пульмонологии и патологии детей раннего возраста Одесской областной детской клинической больницы. Протокол исследования был одобрен региональным комитетом по биоэтике при ОГМУ. Родители включенных в исследование детей получили устную информацию обо всех процедурах исследования и дали информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения:

— возраст от 6 месяцев до 14 лет;

— диагноз острой пневмонии, острого бронхиолита, обострения хронического бронхита;

— отсутствие патологии органов пищеварительной системы;

— информированное согласие на участие пациента в исследовании.

Критерии исключения:

— клинически значимые пороки развития бронхолегочной системы;

— гиперчувствительность к препарату в анамнезе;

— прием других пробиотиков и пребиотиков;

— отказ выполнять основные процедуры исследования и соблюдать режим приема препарата.

Диагноз основного заболевания верифицировался на основании анализа клинико-анамнестических данных, объективного обследования, результатов рентгенологического исследования органов грудной клетки. Всем больным проводились клинические анализы крови, мочи и кала, биохимические исследования.

Возраст больных — в пределах от 6 мес. до 14 лет (средний возраст 4,5 ± 2,3 года), среди исследуемых было 18 девочек и 18 мальчиков.

По результатам стратифицированной рандомизации пациенты были разделены на 2 группы. 19 пациентов основной группы дополнительно к базисной терапии основного заболевания получали перорально препарат Бифиформ детский в форме саше / порошков 3 раза в день вне зависимости от приема пищи в течение 2 недель в возрастных дозировках: дети от 6 мес. до 3 лет — по 1 порошку, старше 3 лет — по 2 порошка. Контрольная группа включала 17 больных, получавших только базисную терапию основного заболевания. Статистически значимых клинических, возрастных и половых различий между группами не отмечалось. Длительность наблюдения в обоих центрах составила 2 недели.

Эффективность лечебного действия препарата определялась отсутствием диарейного и болевого синдромов, диспептических проявлений, лихорадки.

Основные симптомы оценивались по степени выраженности в баллах от 0 до 3 с применением аналоговой шкалы, в соответствии с которой 0 баллов — симптомов нет, 1 балл — симптом слабо выражен, 2 балла — симптом умеренно выражен, 3 балла — симптом резко выражен. Оценка проводилась до начала лечения, на 3, 7 и 14-й дни терапии. После окончания исследования производили субъективную оценку клинического эффекта препарата по шкале: эффективный, малоэффективный, неэффективный. Безопасность и переносимость препарата оценивались по наличию или отсутствию ожидаемых побочных действий, включая аллергические реакции, случаи индивидуальной непереносимости.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием стандартных пакетов программ Microsoft Excel.

Результаты и их обсуждение

Острая патология респираторного тракта диагностирована у всех больных. Наиболее частыми нозоформами были острая пневмония (16 детей, или 44,4 %) и острый бронхиолит (12 больных, или 33,3 %), реже выявлялось обострение хронического бронхита (8 пациентов, или 22,2 %). Этиотропная терапия назначалась в виде антибиотиков широкого спектра действия в возрастных дозировках. До начала лечения у всех больных отмечалось отсутствие диспептических проявлений, диарейного и абдоминального болевого синдромов.

Результаты применения Бифиформа детского у детей с острой патологией респираторного тракта, получающих антибактериальную терапию, представлены в табл. 1.

На фоне приема Бифиформа детского у детей с острой патологией респираторного тракта, получающих антибактериальную терапию, по сравнению с контрольной группой отмечено отсутствие клинических проявлений антибиотикассоциированной диареи. У пациентов контрольной группы наблюдались нарушения частоты и консистенции стула, лихорадка, диспептические расстройства.

Лабораторные показатели функционального состояния кишечника у большинства больных были в пределах нормы. У 7 больных (41,2 %) контрольной группы отмечены изменения копрограммы в виде появления слизи, признаков воспаления.

В ходе мониторинга нежелательных явлений побочное действие Бифиформа в виде аллергических реакций, случаев индивидуальной непереносимости зафиксировано не было. У одного ребенка 14 лет с острой внебольничной пневмонией, получавшего терапию амоксициллином с клавулановой кислотой в возрастной дозировке, было отмечено разжижение и учащение стула до 7 раз в течение 3 дней. Отмена антибактериального препарата и назначение другого антибиотика (цефоперазон) на фоне приема Бифиформа устранило нарушения со стороны ЖКТ, и пациент продолжил участие в исследовании. Бифиформ хорошо переносился детьми, отказов детей от приема препарата не было.

Выводы

1. Прием Бифиформа предотвращает развитие антибиотикассоциированной диареи у детей с острой патологией респираторного тракта, получающих антибактериальную терапию.

2. Препарат Бифиформ способствует поддержанию нормального микробного баланса кишечника на фоне антибиотикотерапии у детей с острой респираторной патологией.

3. Бифиформ отличается хорошей индивидуальной переносимостью, низкой частотой развития побочных реакций и не препятствует формированию приверженности терапии.

4. Бифиформ является высокоэффективным и безопасным средством профилактики и лечения антибиотикассоциированной диареи у детей заболеваниями дыхательной системы.