Журнал «» 2(2) 2008

Телмисартан для предотвращения повторного инсульта и  сердечно-сосудистых осложнений (PRoFESS Study)

Обоснование. Длительное снижение артериального давления после инсульта уменьшает риск возникновения повторного инсульта. Кроме того, угнетение активности ренин-ангиотензиновой системы у больных высокого риска уменьшает риск развития последующих сердечно-сосудистых событий, в том числе инсультов. Однако эффект понижения артериального давления препаратами, блокирующими активность ренин-ангиотензиновой системы вскоре после инсульта, не был четко установлен. В исследовании оценивали эффекты терапии блокатором рецепторов ангиотензина телмисартаном, начатой в ранние сроки после инсульта.

Методы. В многоцентровое исследование было включено 20 332 пациента, которые недавно перенесли ишемический инсульт. Методом рандомизации 10 146 пациентам был назначен телмисартан (80 мг ежедневно), и 10 186 получали плацебо. Первичной конечной точкой было развитие повторного инсульта. Вторичной точкой были основные сердечно-сосудистые события (смерть от сердечно-сосудистых причин, повторный инсульт, инфаркт миокарда, новые случаи или ухудшение сердечной недостаточности), а также развитие новых случаев сахарного диабета.

Результаты. В среднем интервал от инсульта до момента рандомизации составил 15 дней. В течение периода наблюдения (в среднем 2,5 года) среднее артериальное давление на 3,8/2,0 мм рт.ст. ниже в группе телмисартана, чем в группе плацебо. Суммарно 880 пациентов (8,7 %) в группе телмисартана и 934 пациента (9,2 %) в группе плацебо имели повторный инсульт (соотношение риска в группе телмисартана 0,95; 95 % доверительный интервал 0,86–1,04; P = 0,23). Основные сердечно-сосудистые события наблюдались у 1367 пациентов (13,5 %) в группе телмисартана и у 1463 больных (14,4 %) в группе плацебо (соотношение риска 0,94; 95% доверительный интервал 0,87–1,01; P = 0,11). Частота развития новых случаев сахарного диабета составила 1,7 % в группе телмисартана и 2,1% в группе плацебо (соотношение риска 0,82; 95% доверительный интервал 0,65–1,04; P = 0,10).

Заключение. Терапия телмисартаном, начатая вскоре после перенесенного ишемического инсульта, на протяжении в среднем 2,5 лет достоверно не снизила частоту развития повторного инсульта, основных сердечно-сосудистых событий и новых случаев сахарного диабета. (Yusuf S., Diener H.-C., Sacco R.L. et al. for the PRoFESS Study Group. Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events // New England Journal of Medicine. — 2008. — Vol. 359. — P. 1225-1237.)

Интенсивный контроль уровня глюкозы в крови и сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом 2-го типа (ADVANCE trial)

Обоснование. Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови на риск развития сосудистых осложнений у больных диабетом 2-го типа остается неизученным.

Методы. В исследование было включено 11 140 больных сахарным диабетом 2-го типа, которых рандомизированно определяли в группы стандартного или интенсивного контроля глюкозы в крови. Для интенсивного контроля глюкозы использовали гликлазид (с модифицированным высвобождением) в сочетании с другими лекарственными средствами до достижения значения гликозилированного гемоглобина 6,5 % или менее. Первичной конечной точкой была комбинация основных макрососудистых событий (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт) и основных микрососудистых событий (новые случаи или ухудшение нефропатии или ретинопатии), оцениваемых как совместно, так и отдельно.

Результаты. Длительность наблюдения составила в среднем 5 лет, средний уровень гликозилированного гемоглобина был ниже в группе интенсивного контроля (6,5 %), чем в группе стандартного контроля (7,3 %). Интенсивный контроль глюкозы крови обеспечил достоверное уменьшение частоты развития комбинированной первичной конечной точки (макро- и микроваскулярные осложнения): 18,1 % против 20 % в группе стандартного контроля (соотношение риска 0,90; 95% доверительный интервал 0,82–0,98; P = 0,01). Кроме того, наблюдалось снижение риска основных микрососудистых событий (9,4 % против 10,9 %; соотношение риска 0,86; 95% доверительный интервал 0,77–0,97; P = 0,01), прежде всего из-за снижения частоты нефропатии (4,1 % против 5,2 %; соотношение риска 0,79; 95 % доверительный интервал 0,66–0,93; P = 0,006), без существенного эффекта на ретинопатии (P = 0,50). Не выявлено достоверного влияния режима интенсивного контроля глюкозы на частоту развития основных макрососудистых осложнений (соотношение риска между группами 0,94; 95% доверительный интервал 0,84–1,06; P = 0,32), смерти от сердечно-сосудистых причин (соотношение риска 0,88; 95% доверительный интервал 0,74–1,04; P = 0,12) или смерти от любых причин (соотношение риска 0,93; 95% доверительный интервал 0,83–1,06; P = 0,28). Тяжелая гипогликемия встречалась чаще в группе интенсивного контроля (2,7 % против 1,5 % в группе стандартного контроля; соотношение риска 1,86; 95% доверительный интервал 1,42–2,40; P < 0,001).

Заключение. Стратегия интенсивного контроля глюкозы в крови с использованием гликлазида (с модифицированным высвобождением) и других лекарственных средств, требовавшихся для снижения уровня гликозилированного гемоглобина до 6,5 %, приводила к снижению на 10 % частоты развития первичной комбинированной точки (основных макро- и микрососудистых осложнений), прежде всего в результате снижения риска развития нефропатии на 21 %. (The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes // New England Journal of Medicine. — 2008. — Vol. 358. — P. 2560-2572.)

Интенсивная липидснижающая терапия симвастатином и эзетимибом при аортальном стенозе (SEAS trial)

Обоснование. Гиперлипидемию рассматривают как фактор риска развития стеноза аортального клапана, однако исследования эффективности липидснижающей терапии при этом показали противоречивые результаты.

Методы. Проведено рандомизированное двойное слепое исследование, в которое было включено 1873 больных с начальной и умеренной степенью бессимптомного аортального стеноза. Пациенты получали 40 мг симвастатина плюс 10 мг эзетимиба или плацебо ежедневно. Первоначальной конечной точкой была комбинация основных сердечно-сосудистых событий, в том числе смерть от сердечно-сосудистых причин, протезирование аортального клапана, нефатальный инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или сердечной недостаточности, аортокоронарного шунтирования, чрескожных коронарных вмешательств и негеморрагического инсульта. Вторичными точками были события, связанные с прогрессированием поражения аортального клапана и ишемическими сердечно-сосудистыми событиями.

Результаты. В течение периода наблюдения, продолжавшегося 52,2 месяца, развитие первичной конечной точки наблюдалось у 333 пациентов (35,3 %) в группе лечения симвастатином с эзетимибом и у 355 пациентов (38,2 %) в группе плацебо (соотношение риска 0,96; 95% доверительный интервал 0,83–1,12; P = 0,59). Хирургическая замена аортального клапана была выполнена у 267 пациентов (28,3 %) в группе лечения симвастатином с эзетимибом и у 278 больных (29,9 %) в группе плацебо (соотношение риска 1,00; 95% доверительный интервал 0,84–1,18; P = 0,97). В группе лечения симвастатином с эзетимибом меньше больных имели ишемические сердечно-сосудистые события (148 пациентов) по сравнению с группой плацебо (187 пациентов) (соотношение риска 0,78; 95% доверительный интервал 0,63–0,97; P = 0,02), преимущественно за счет меньшего числа пациентов, которым проводились операции аортокоронарного шунтирования. Рак встречается несколько чаще в группе лечения симвастатином с эзетимибом (105 против 70; P = 0,01).

Заключение. Комбинация симвастатина с эзетимибом не снижала частоту развития конечных точек, связанных с прогрессированием поражения аортального клапана и ишемическими сердечно-сосудистыми событиями. При этом такая терапия приводила к снижению частоты ишемических сердечно-сосудистых событий, но не событий, связанных с прогрессированием поражения аортального клапана. (Rossebo A.B., Pedersen T.R., Boman K. et al. for the SEAS Investigators. Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis // New England Journal of Medicine. — 2008. — Vol. 359. — P. 1343-1356.)

Ивабрадин у больных стабильной ишемической болезнью сердца и систолической дисфункцией левого желудочка: рандомизированное двойное слепое исследование (BEAUTIFUL trial)

Обоснование. Ивабрадин специфически блокирует I_f-каналы в синоатриальном узле и снижает частоту сердечных сокращений без воздействия на другие аспекты сердечной функции. Целью исследования было изучение влияния снижения частоты сердечных сокращений ивабрадином на сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость у больных ишемической болезнью сердца с систолической дисфункцией левого желудочка.

Методы. Для включения в исследование было скринировано 12 473 пациента в 781 центре 33 стран. В двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование было включено 10 917 соответствующих больных, которые имели ишемическую болезнь сердца и фракцию выброса левого желудочка менее 40 %. 5479 пациентам был назначен ивабрадин в начальной дозе 5 мг с последующим увеличением до целевой дозы 7,5 мг дважды в день, а 5438 больных получали плацебо дополнительно к необходимому для данной категории больных лечению. Первичной конечной точкой была сердечно-сосудистая смерть, госпитализация вследствие острого инфаркта миокарда, развития новых случаев или ухудшения сердечной недостаточности. Анализ групп пациентов был проведен по намерению лечить.

Полученные данные. Исходно частота сердечных сокращений составила 71,6 (SD 9,9) ударов в минуту. Средняя продолжительность наблюдения составила 19 месяцев (16–24). Прием ивабрадина в течение 12 месяцев привел к уменьшению частоты сердечных сокращений в среднем до 6 уд/мин (SE 0,2) по сравнению с группой плацебо. Подавляющее большинство (87 %) пациентов в исследовании получали бета-блокаторы, тем не менее никаких проблем с безопасным назначением ивабрадина отмечено не было. Прием ивабрадина не повлиял на первичную комбинированную конечную точку (соотношение риска 1,00; 95% доверительный интервал 0,91–1,1; p = 0,94). У 1233 (22,5 %) больных в группе ивабрадина развились серьезные неблагоприятные события, в группе контроля их частота была сравнима и составила 1239 (22,8 %) (p = 0,70). В заранее определенной подгруппе больных с частотой сердечных сокращений 70 уд/мин и больше прием ивабрадина также не привел к изменению риска развития первичной комбинированной конечной точки (соотношение риска 0,91; 95% доверительный интервал 0,81–1,04; p = 0,17), сердечно-сосудистой смерти, госпитализации вследствие развития новых случаев или ухудшения сердечной недостаточности. Однако при его применении наблюдалось уменьшение частоты развития вторичной конечной точки: госпитализации больных по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда (0,64; 95% доверительный интервал 0,49–0,84; p = 0,001) и коронарной реваскуляризации (0,70; 95% доверительный интервал 0,52–0,93; p = 0,016).

Заключение. Снижение частоты сердечных сокращений с помощью ивабрадина не уменьшало сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость у больных со стабильной ишемической болезнью сердца, систолической дисфункцией левого желудочка, однако могло бы быть использовано, чтобы уменьшить частоту неблагоприятных коронарных осложнений в подгруппе пациентов с исходной частотой сердечных сокращений 70 уд/мин и более. (Fox K., Ford I., Steg P.G., Tendera M., Ferrari R. on behalf of the BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2008. – Vol. 372. — P. 807-816.)

Влияние блокатора рецепторов ангиотензина телмисартана на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска, не переносящих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: рандомизированное контролируемое исследование (TRANSCEND trial)

Обоснование. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) уменьшают риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений, однако около 20 % пациентов не переносят их. Целью исследования была оценка эффективности блокатора рецепторов ангиотензина телмисартана у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поражением органов-мишеней или сахарным диабетом, которые не переносили ИАПФ.

Методы. После 3-недельного начального периода 5926 пациентов, большинство из которых получали необходимую сопутствующую терапию, с помощью центральной автоматизированной системы были рандомизированно распределены в группу приема телмисартана 80 мг в день (n = 2954) или плацебо (n = 2972). Процесс рандомизации был стратифицирован госпиталем, где пациент наблюдался. Первичной конечной точкой была комбинация сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Анализ групп пациентов был проведен по намерению лечить.

Полученные данные. Средняя продолжительность наблюдения составила 56 (51–64) месяцев. В анализ эффективности вошли все рандомизированные пациенты. Среднее артериальное давление в группе телмисартана было ниже, чем в группе плацебо, на протяжении всего периода наблюдения (средняя взвешенная разница между группами составила 4,0/2,2 мм рт.ст. (SD 19,6/12,0)). Развитие первичной конечной точки наблюдалось у 465 (15,7 %) пациентов в группе телмисартана и у 504 (17 %) в группе плацебо (соотношение риска 0,92; 95% доверительный интервал 0,81–1,05; p = 0,216). Одна из вторичных конечных точек — комбинация сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта — наблюдалась у 384 (13 %) пациентов, принимавших телмисартан, по сравнению с 440 больными (14,8 %) в группе плацебо (соотношение риска 0,87; 95% доверительный интервал 0,76–1,00; не стандартизированное p = 0,048; p = 0,068 после множественной стандартизации по основным факторам риска). 894 (30,3 %) пациента, получавших телмисартан, были госпитализированы вследствие сердечно-сосудистых причин по сравнению с 980 (33 %) в группе плацебо (относительный риск 0,92; 95% доверительный интервал 0,85–0,99; p = 0,025). Кроме того, в группе телмисартана по сравнению с группой плацебо реже производили отмену назначенного лечения вследствие побочных эффектов: 639 (21,6 %) и 705 (23,8%; p = 0,055) соответственно. Наиболее частой причиной отмены в группе телмисартана были симптомы гипотензии: 29 (0,98 %) по сравнению с 16 (0,54 %) в группе плацебо.

Интерпретация. Телмисартан хорошо переносился больными высокого риска, не переносящими ИАПФ. Хотя препарат не оказал достоверного влияния на первичную конечную точку этого исследования, в том числе и на госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, его применение позволило умеренно уменьшить риск развития комбинированной вторичной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт. (TRANSCEND Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial // Lancet. — 2008. — 372. — P. 1174-1183.)