Журнал «» 2(2) 2008

Высокий уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), занимающей первое место среди различных причин смертности всего населения Украины, в значительной степени обусловлен заболеваниями, в основе которых лежит развитие атеротромбоза (около 50 тыс. инфарктов миокарда и 110–130 тыс. инсультов ежегодно) [1].

Инфаркт миокарда (ИМ) и острые нарушения мозгового кровообращения (транзиторные ишемические атаки (ТИА), острый ишемический инсульт (ОИИ)) часто развиваются внезапно и заканчиваются фатально до реализации возможности применения современных методов терапии. Необходимость предупреждения и раннего выявления риска развития сосудистых катастроф не вызывает ни у кого сомнения. Однако при крайне низком финансировании превентивных программ ССЗ (менее 5 % предусмотренных на здравоохранение средств), незнании населением Украины модифицируемых факторов риска ССЗ, а в большинстве случаев и нежелании изменять образ жизни, высокий уровень смертности от ССЗ в нашей стране, несомненно, останется таковым. Коррекция факторов риска способна значительно и достоверно снизить заболеваемость и смертность у лиц как с клинически манифестными, так и нераспознанными ССЗ [5]. Европейскими рекомендациями по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний 2003 г. [12] определено новое магистральное направление всех превентивных мероприятий — от профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) к профилактике ССЗ, так как адекватные терапевтические вмешательства позволяют не только предупредить внезапную коронарную смерть, острый коронарный синдром (ОКС), но и ТИА, ОИИ и острые поражения периферических артерий (ОППА).

Первым клиническим проявлением атеросклероза нередко является атеротромбоз, лежащий в основе подавляющего большинства острых поражений мозговых, коронарных и периферических артерий [9].

Знание патофизиологии острого коронарного синдрома, ТИА, ОИИ, ОППА является чрезвычайно важным для понимания принципов лечения данных сосудистых катастроф. Если причиной хронического нарушения коронарного, мозгового или периферического кровообращения является невозможность увеличения кровообращения вследствие фиксированного атеросклеротического артериального стеноза, то причиной острых ишемических сосудистых событий (ОИСС) должна быть нестабильность просвета соответствующей артерии. Исходя из этого, возможны три механизма, которые объясняют развитие ОИСС: разрыв атеросклеротической бляшки, тромбоз и вазоконстрикция.

Разрыв атеросклеротической бляшки. Факторы, которые приводят к разрыву атеросклеротической бляшки, относятся как к самой бляшке, так и к физическим свойствам местного кровотока. Состав бляшки является одной из основных детерминант разрыва. Фиброзная бляшка, которая состоит из коллагена и протеогликанов, является твердой и относительно стабильной. Бляшка, богатая липидами, наоборот, более способна к разрыву. Следовательно, вероятность ее разрыва обратно пропорциональна содержанию коллагена и толщине фиброзного покрытия, которое отделяет липиды атеросклеротической бляшки от крови. Степень стеноза также влияет на вероятность разрыва. Умеренные стенозы наиболее часто обусловлены атеросклеротическими бляшками, богатыми липидами, при этом такие повреждения развиваются относительно легко. Кроме того, наличие гемодинамически незначимого стеноза не предполагает развития коллатералей. Напротив, стенозы высокой степени, как правило, обусловлены фиброзными бляшками, и даже в случае разрыва и тромбоза артерии ОИСС может не возникнуть вследствие развитых коллатералей. Особенности местного кровотока также имеют непосредственное отношение к разрыву атеросклеротической бляшки. Увеличение пристеночного напряжения в зоне стеноза может привести к разрыву, особенно если атеросклеротическая бляшка мягкая, богатая липидами. Процесс воспаления также является одним из механизмов дестабилизации атеросклеротической бляшки, так как макрофаги выделяют ферменты, лизируют внеклеточный матрикс, что приводит к утончению фибринового слоя.

Необходимо подчеркнуть, что более половины разрывов возникают у ранее асимптомных лиц при степени стенозирования менее 50 % просвета соответствующей артерии. Фиброзная шапка атеросклеротической бляшки надрывается преимущественно в месте прикрепления, создавая трещину в ней с частым расслаиванием кровью полости липидного ядра. Кровь формирует тромб, который может заполнить просвет соответствующей артерии, приводить к ее обструкции и возникновению ОИСС.

Тромбоз. Неактивность циркулирующих тромбоцитов поддерживается простациклином и оксидом азота, синтезируемыми клетками эндотелия. Эндотелиоциты экспрессируют на своей поверхности CD39, который ингибирует активность тромбоцитов путем трансформации АДФ, мощного индуктора агрегации, в АМФ. У больных с ОИСС отмечается увеличение активности свертывающей системы крови как на системном, так и на местном уровнях. Липидное ядро атеросклеротической бляшки является наиболее тромбогенным компонентом сосудистой стенки. Вследствие этого разрыв бляшки практически всегда приводит к тромбообразованию, и ряд последовательных изменений тромбоцитарного звена гемостаза включает в себя адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов. Адгезия тромбоцитов связана с активацией ряда субэндотелиальных молекул (коллагена, фибронектина, лиминина). Активация тромбоцитов выражается в изменении их формы, усилении прокоагулянтной активности, внеклеточной секреции тромбоцитарных гранул. Тромбоцитарные агонисты (АДФ и серотонин), адгезивные гликопротеины (фибриноген и фактор Виллебранда) и тромбоцитарный активатор (тромбоксан А₂) стимулируют агрегацию тромбоцитов, результатом которой в итоге является образование тромбоцитарного тромба. В более проксимальных от стеноза участках наблюдается образование белого (тромбоцитарного) тромба, а дистальнее — красного (эритроцитарного) тромба. Возникновению артериального тромба способствует повышение уровня адреналина, холестерина, фактора VII и фибриногена. Учитывая, что тромбоз и тромболизис являются динамическими и одновременными процессами, факторы, которые ингибируют тромболизис (липопротеин Lp(a), ингибитор активации плазминогена), способствуют тромбозу.

Вазоконстрикция при разрыве атеросклеротической бляшки может быть как тромбоцит-, так и эндотелийзависимой. Тяжесть вазоконстрикции коррелирует с количеством тромбоцитов и связана с выделением тромбоксана А₂ (ТХА₂). Способствуют вазоконстрикции тромбин и эндотелин-1.

Клинические последствия разрыва атеросклеротической бляшки и тромбоцитарное тромбообразование могут варьировать от спонтанной стабилизации до развития ОИСС. Минимальный разрыв атеросклеротической бляшки, как правило, сопровождается образованием относительно небольшого пристеночного тромбоцитарного тромба. Такие тромбы не вызывают клинических проявлений ишемии, однако способствуют увеличению размеров атеросклеротической бляшки. Прогрессирующее, более выраженное повреждение активирует тромбоциты в возрастающем количестве, что приводит к образованию более обструктивного тромба. Эти тромбы могут быть либо пристеночными, либо окклюзирующими. Основными компонентами пристеночных тромбов являются тромбоциты и фибрин (белые тромбы). Белые пристеночные тромбы являются необходимым этапом образования красных тромбов, которые целиком окклюзируют коронарную артерию. Организация пристеночного тромба также является основной причиной прогрессирования ССЗ. Своевременное вмешательство может предупредить ОИСС и изменить динамический внутрисосудистый процесс в направлении эндогенного тромболизиса и возможного растворения тромба.

Итак, тромбоциты участвуют по крайней мере в двух основных причинных событиях при ОИСС — в тромбообразовании и тромбоцитзависимой вазоконстрикции. Однако опосредованным образом тромбоциты имеют отношение и к дестабилизации атеросклеротической бляшки. Участие тромбоцитов в процессах тромбогенеза и атеротромбоза доказано не только экспериментальными и морфологическими исследованиями, но и эффективностью антитромбоцитарной терапии.

Наиболее применяемым препаратом, эффективность которого доказана результатами большинства исследований, в настоящее время является ацетилсалициловая кислота (аспирин). Немаловажным преимуществом аспирина является его ценовая доступность практически для всех больных.

Аспирин в качестве антиагреганта начал применяться с 60-х годов нашего столетия, однако только с открытием простациклин-тромбоксановой системы стал известен механизм его антиагрегационного действия. Аспирин является ингибитором циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, причем средние терапевтические дозы подавляют как синтез проагреганта и вазоконстриктора тромбоксана А₂, так и (что является крайне нежелательным) образование антиагреганта и вазодилататора простациклина сосудистой стенкой. Низкие дозы аспирина необратимо ингибируют тромбоксансинтетазу тромбоцитов, практически не подавляя сосудистую циклооксигеназу (ЦОГ).

До настоящего времени не утихают споры об оптимальной дозе, длительности применения аспирина с целью первичной и вторичной профилактики ИБС, а также при лечении острых коронарных синдромов.

Многочисленные многоцентровые исследования по применению аспирина при ИБС часто терпели неудачу. Это можно объяснить тем, что применяемые в некоторых исследованиях высокие дозы аспирина способны подавлять синтез как ТХА₂, так и ПГI₂, а в условиях коронарного атеросклероза, при котором наблюдается сдвиг соотношения ТХА₂/ПГI₂ влево, это приводит к еще большему преобладанию ТХА₂. 6-летнее исследование, проведенное среди здоровых мужчин-врачей, получавших аспирин в дозе 500 мг/сутки, выявило снижение смертности от сосудистых заболеваний на 10 %, однако влияние препарата на частоту возникновения инфаркта миокарда было не столь выраженным. Аспирин в дозе 325 мг через день, который получали 11 037 врачей на протяжении в среднем 60,2 месяца, снижал риск развития инфаркта миокарда по сравнению с контрольной группой на 44 %. Вместе с тем не отмечалось влияния аспирина на частоту возникновения стенокардии. Тем не менее препарат в дозе 325 мг через день долгое время был официально рекомендован в США как средство первичной и вторичной профилактики ИБС.

Сильнее впечатляют результаты большого числа рандомизированных исследований с применением низких доз аспирина. Согласно данным метаанализа 287 исследований, которые включали 212 тыс. пациентов с ССЗ с высоким риском сосудистых осложнений, проведенного группой экспертов Antiplatelet Trials Collaboration (ATC, 2002), длительный прием антитромбоцитарных препаратов (в 2/3 случаев аспирина) снижает риск нефатального инфаркта миокарда на 1/3, нефатального инсульта — на 1/4, сосудистую смерть — на 1/6, а суммарную частоту серьезных сосудистых событий — на 25 %. Согласно метаанализу АТС, длительный прием аспирина (75–325 мг в сутки) предупреждает сердечно-сосудистые события у 36 из 1000 леченных на протяжении 2 лет после ИМ, инсульта, ТИА, у 38 и 9 из 1000 леченных в течение месяца больных ОИМ и ишемическим инсультом и у 22 из 1000 леченных на протяжении 2 лет пациентов высокого риска вследствие нестабильной стенокардии, поражений периферических сосудов, фибрилляции предсердий. В каждой из групп абсолютная польза от применения аспирина значительно превышает потенциальный риск геморрагических осложнений [10].

К настоящему моменту с классом и уровнем доказательств ІА аспирин рекомендован при следующих заболеваниях: стабильная стенокардия, острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, ОИМ), постинфарктный период, после аортокоронарного шунтирования, при плановых чрескожных коронарных вмешательствах, ОИИ, ТИА, после перенесенных острых нарушений мозгового кровообращения, фибрилляции предсердий [6].

Несколько неоднозначна ситуация с применением аспирина у больных артериальной гипертензией (АГ). Эффективность и безопасность низких доз аспирина у женщин и мужчин с АД оценивались в рамках контролируемого исследования НОТ (Hypertension Optimal Treatment). Предварительные результаты исследования, которое продолжалось 3,8 года и охватывало 18 790 больных АГ, у которых на фоне гипотензивной терапии в сравнении с плацебо оценивалась эффективность аспирина в суточной дозе 75 мг, были опубликованы в 1998 г. Согласно результатам исследования НОТ, частота главных сердечно-сосудистых событий и смертность от них у больных, принимавших аспирин, была ниже, чем в контрольной группе. Так, риск развития ОИМ снизился на 36 %, а всех сердечно-сосудистых событий — на 15 %, при этом аспирин не увеличивал риск фатальных кровотечений, хотя для больших и малых кровотечений риск вырос в 1,8 раза [13]. Эти данные стали основанием для рекомендаций более широкого назначения низких доз аспирина больным с контролируемой АГ. Через 2 года были представлены результаты данного исследования в подгруппах больных. Если у мужчин аспирин предотвращал возникновение ИМ, то у женщин он был неэффективным. Это послужило основанием для рекомендаций приема аспирина в дозе 75 мг в комбинации с гипотензивными препаратами только у мужчин не старше 65 лет с высоким риском развития ИБС. Тем не менее с некоторыми оговорками низкие дозы аспирина рекомендованы при АГ с целью первичной профилактики.

Повышенный интерес вызывают вопросы эффективности и безопасности применения аспирина для первичной и вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения. Согласно данным экспертов Antiplatelet Trials Collaboration, среди 18 270 пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе терапия аспирином способствовала предотвращению серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе нефатального инсульта. Кроме того, назначение препарата 1000 больных с инсультом или ТИА в анамнезе дало возможность избежать у них 6 нефатальных ИМ. Это особенно актуально для пациентов с АГ и для тех, кто курит. Более того, пациенты, принимавшие аспирин до инсульта, имеют вдвое больше шансов на выживание. Достаточно долгий период времени не утихали споры относительно использования аспирина для первичной профилактики инсульта у женщин.

Широкомасштабное десятилетнее рандомизированное исследование Women’s Health Study (WHS, 2005) [11] с использованием низких доз аспирина (100 мг через день), в котором приняли участие здоровые женщины 45 лет и старше, убедительно доказало эффективность препарата для профилактики первичного инсульта. Так, низкие дозы аспирина достоверно снижали риск первичного ишемического инсульта на 24 %, ТИА — на 22 %, нефатального ОИИ — на 19 %, при этом не повышая риск геморрагического инсульта. Пожилой возраст является важнейшим фактором риска ССЗ у женщин. В связи с этим тем более ценны результаты применения низких доз аспирина в исследовании WHS у женщин старше 65 лет: в этой группе наблюдалось снижение риска первого сердечно-сосудистого события на 26 %, первых ОИМ и ОИИ соответственно на 34 и 30 %. Ранее исследованием НОТ профилактическая целесообразность назначения аспирина при АГ была доказана у мужчин, а данные WHS подтвердили необходимость использования препарата у женщин с целью первичной профилактики ОИСС.

Несомненным достоинством аспирина является его быстрый антитромбоцитарный эффект: уже через 5 минут после внутривенного введения препарата значительно ингибируется агрегация тромбоцитов и синтез ТХА₂, тем самым предотвращается цитотоксическое действие на клетки эндотелия, характеризующееся возрастанием внутриклеточного Са²⁺ и снижением продукции эндотелийзависимого фактора релаксации.

Аспирин ингибирует агрегацию тромбоцитов in vivo в концентрациях 3–5 мкМ/л, тогда как in vitro — в концентрациях 40–50 мкМ/л, однако при увеличении времени инкубации кровяных пластинок с аспирином препарат проявляет свои антиагрегационные свойства in vitro в концентрации 3 мкМ/л, что объясняет, каким образом даже очень низкие дозы аспирина (1 мг/сутки) могут оказывать антитромбоцитарное действие. В эксперименте было показано, что добавление аспирина до тромбообразования приводит к улучшению последующего тромболизиса урокиназой. Добавление крови лиц, получавших ежедневно 25 мг аспирина, к субэндотелиальному матриксу вызывает значительное уменьшение формирования тромба. 25, 50 и 100 мг препарата подавляют синтез ТХА₂ соответственно на 71, 90 и 100 %. Наиболее существенное влияние аспирин оказывает в дозе 100 мг: через 24 часа образование ТХА₂ ингибируется на 96,5 %, через 48 часов — на 93,4 %. Применение аспирина при остром инфаркте миокарда необходимо для уменьшения риска развития фатальных нарушений ритма, развития острой сердечной недостаточности, рецидива, а также для предотвращения поздних реокклюзий коронарной артерии, причем доза 80–100 мг в сутки при длительном приеме является оптимальной. У больных, получающих аспирин в суточной дозе 100 мг, препарат обнаруживается во всех коронарных артериях. Именно такая доза аспирина обеспечивает необратимое подавление циклооксигеназы тромбоцитов на протяжении всего времени их жизни (около 8–10 дней), а синтезировать циклооксигеназу способны только новые тромбоциты, обладающие энзиматической активностью.

Необходимо сказать, что аспирин не является идеальным антитромбоцитарным препаратом. Во-первых, имеется ряд противопоказаний к его использованию — применение аспирина нежелательно у больных с повышенной чувствительностью к препарату, активным кровотечением, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Более того, сам препарат иногда вызывает аллергию, геморрагический диатез, пептическую язву, местное кровотечение. Доказана возможность индуцирования аспирином (в больших дозах) спазма коронарных артерий (так называемый синдром Kounis, или синдром аллергической стенокардии). Состоянием на 19.05.2008 г. в Украине был зарегистрирован 101 случай побочных реакций при применении кардиофармацевтических форм аспирина различных производителей. Среди системных проявлений и симптомов побочных реакций отмечены аллергические реакции — 70 (69,3 %), со стороны ЖКТ — 42 (41,5 %), кровотечения — 12 (1,8 %), гематологические осложнения — 1 (1,4 %), со стороны ЦНС — 1 (0,9 %). Серьезные ожидаемые побочные реакции составили 41,5 % [3].

Аспирин в высоких дозах обладает противовоспалительным действием вследствие ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), однако действие препарата в отношении циклооксигеназы-1 превышает аналогичный эффект в отношении ЦОГ-2 в 170 раз [6]. Возникновение желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) при приеме аспирина связано с ингибированием ЦОГ-зависимой цитопротекции вследствие снижения синтеза ПГE₂ слизистой оболочкой желудка. Риск ЖКК возрастает с увеличением дозы аспирина. Так, риск кровотечений при приеме аспирина в суточной дозе 75–100 мг повышается в 2 раза, а при использовании анальгезирующих и противовоспалительных доз — в 4–6 раз. Следует заметить, что для предотвращения одного летального исхода при ИМ и инсульте требуется назначить аспирин 67 больным, в то же время нефатальное ЖКК выявляется только у одного из ста пациентов, которые принимали препарат. Следовательно, аспирин можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики ИМ и инсульта. Согласно рекомендациям Консенсуса по использованию антитромбоцитарных препаратов (2004), польза терапии аспирином значительно превышает риск ЖКК [14].

Значительно снизить риск ЖКК позволяет использование кишечнорастворимых форм аспирина, например Тромбо АСС.

Незащищенный аспирин очень быстро адсорбируется в желудке, и через 15–20 мин после приема в плазме крови отмечается пик его концентрации. Длительное применение незащищенного аспирина ограничивается количеством желудочно-кишечных событий. Гастроинтестинальному повреждению способствует прямой контакт слизистой желудка с аспирином, и его вероятность увеличивается при длительном применении препарата. Кишечнорастворимая форма (Тромбо АСС), не всасываясь в желудке, адсорбируется в верхних отделах тонкой кишки, а пиковая концентрация препарата в плазме достигается спустя 3–4 часа. Желудочная резистентность препарата предотвращает прямой контакт между активным веществом и слизистой желудка и, следовательно, предупреждает ее прямое раздражение.

При сравнительном исследовании двух форм аспирина у здоровых добровольцев было выявлено, что прием кишечнорастворимой формы аспирина в дозе 300 мг в течение 7 дней не спровоцировал возникновение эрозий слизистой желудка ни в одном случае, тогда как простая форма аспирина в той же дозе явилась причиной появления от 2 до 18 эрозий у каждого из принявших участие в исследовании. При переходе с простой на кишечнорастворимую форму аспирина отмечается снижение количества диспептических жалоб на 60 %, количества дней нетрудоспособности на 78 %, а количества госпитализаций по поводу желудочно-кишечных заболеваний на 64 %. Хотя биодоступность кишечнорастворимой формы примерно на 20 % ниже данного показателя простого аспирина, антитромбоцитарное действие столь же эффективно.

Исходя из вышесказанного, можно прийти к заключению, что при острых сердечно-сосудистых катастрофах необходимо использование простого аспирина, пиковая концентрация которого в плазме крови отмечается через достаточно короткое время после приема препарата. Если же речь идет о необходимости длительного применения препарата, то следует отдать предпочтение кишечнорастворимым формам аспирина (Тромбо АСС).

Примерно у 8–40 % больных имеется толерантность к препарату. Различают клиническую и биохимическую аспиринорезистентность. Клиническая резистентность предполагает развитие острых сердечно-сосудистых катастроф на фоне приема препарата. Биохимическая резистентность — это неспособность аспирина изменять агрегационную способность тромбоцитов. Относительно связи аспиринорезистентности и дозы аспирина имеются определенные разночтения. Существует мнение, что биохимическая резистентность не корригируется увеличением дозы аспирина [6], однако наиболее часто она встречается при постоянном приеме препарата в суточной дозе 100 мг (30,2 %), тогда как в дозе 150 и 300 мг данный показатель составляет соответственно 16,7 и 0 %. Однако возникает резонный вопрос о подавлении синтеза простациклина и возрастании риска ЖКК при повышении дозы препарата. Механизмы аспиринорезистентности до сих пор полностью не установлены. В последнее время установлена связь между полиморфизмом тромбоцитов (аллель PLA GP3A) и аспиринорезистентностью. Наличие аллеля PLA₂ характеризуется большим сродством гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa к фибриногену, что обусловливает более сильное тромбообразование как реакцию на повреждение сосудистой стенки. Имеются сведения о связи между повышением экспрессии транспортной РНК тромбоцитарной ЦОГ-2 и аспиринорезистентностью.

По нашему мнению, проблема аспиринорезистентности имеет некоторый спекулятивный характер, что, в свою очередь, дискредитирует сам препарат. К сожалению, в настоящее время не существует стандартизованной методики прогнозирования эффективности аспирина. Практически всегда аспирин назначается без предварительного тщательного исследования состояния тромбоцитарного гемостаза. Наши знания механизмов адгезии, активации и агрегации тромбоцитов на сегодняшний день предполагают чрезвычайное их разнообразие. И если у одних больных основным механизмом гиперактивности кровяных пластинок является дисбаланс системы ТХА₂/ПГI₂, то у других таким превалирующим механизмом может быть активация гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, повышение чувствительности к проагрегантам (арахидоновой кислоте, фактору активации тромбоцитов, адреналину и т.д.) или ее снижение к антиагрегантам (простациклину и оксиду азота), наличие в кровотоке крупных тромбоцитов, преобладание серотонинового механизма активации и т.д. Известно, что косвенно судить о повышенном образовании тромбоцитами ТХА₂ можно по наличию у больных второй волны агрегации (инициируется тромбоксаном и серотонином), концентрации в тромбоцитах малонового диальдегида. И если определение концентрации в крови метаболитов ТХА₂ и ПГI₂ в массовом порядке у кардиоваскулярных больных вследствие громоздкости методики определения и ее дороговизны невозможно, то применение простого метода индикации агрегационной способности тромбоцитов для решения вопросов тактики антитромбоцитарной терапии вполне реально и настоятельно необходимо. Такое рутинное исследование агрегационной способности тромбоцитов во многих случаях позволит отказаться от применения аспирина в ситуациях, когда он предположительно будет неэффективным, что позволит значительно уменьшить количество больных с так называемой аспиринорезистентностью. Исходя из нашего клинического и научного опыта, аспирин в низких дозах должен назначаться больным, у которых определяется необратимая, двухволновая агрегация кровяных пластинок [7]. Если у больного при хроническом применении аспирина агрегационная кривая не претерпевает изменений по сравнению с исходной, можно делать вывод об аспиринорезистентности. Наличие у больного одноволновой, а тем более обратимой агрегации тромбоцитов делает применение аспирина просто неоправданным.

Существует также масса клинических ситуаций, когда аспирин будет не столь эффективным. Так, антитромбоцитарный эффект аспирина при инфаркте миокарда зависит от концентрации КФК в крови: при значительном повышении уровня фермента доза аспирина 100 мг в сутки слабее ингибирует агрегацию тромбоцитов и синтез ТХА₂, чем при средних величинах КФК в крови. У пожилых пациентов труднее получить антитромбоцитарный эффект препарата. У больных, перенесших пересадку сердца, данный препарат оказывается неэффективным, несмотря на высокую агрегационную активность тромбоцитов. Наличие у больных артериальной гипертензии также воздействует на антитромбоцитарную активность аспирина. Следовательно, у больных АГ достижение целевого уровня АД влечет за собой снижение вероятности возникновения толерантности к аспирину.

Исходя из вышесказанного, можно предположить, что во многих случаях нежелательные эффекты аспирина можно корректировать. Комбинация аспирина с ингибитором АДФ-рецепторов клопидогрелем значительно повышает эффективность антитромбоцитарной терапии у больных ОКС и рекомендована больным ИМ с повышением сегмента ST [8]. В неврологии широко используется комбинация аспирина и дипиридамола [2]. Перспективными являются исследования, направленные на создание производных аспирина, с высвобождающим NO-действием. Таким образом, терапевтические возможности аспирина и наши знания о механизмах его антитромбоцитарного действия далеко не исчерпаны.