Журнал «» 2(2) 2008

Артериальная гипертензия (АГ) и ожирение — это состояния, которые существенно влияют на сердечно-сосудистый риск. Эпидемиологические исследования демонстрируют тесную связь между показателями индекса массы тела (ИМТ) и уровнем артериального давления (АД), следовательно, есть все основания утверждать, что ожирение провоцирует развитие АГ. По статистике ВОЗ, в экономически развитых странах около 30 % взрослых и до 10 % детей имеют ту или иную форму и степень ожирения. Ожирение больше распространено в возрастных группах после 50 лет. По данным Фремингемского исследования, у 80 % мужчин и 61 % женщин АГ сочетается с избыточной массой тела. Повышение массы тела на 4,5 кг сопровождается увеличением САД у мужчин на 4,4 мм рт.ст., у женщин — на 4,2 мм рт.ст.; при увеличении массы тела на 5 % в течение 4 лет риск АГ повышается на 30 %. Показано, что относительная масса тела (действительная масса/идеальная масса) играет существенную прогностическую роль в развитии ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности, повышении сердечной смертности. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) во многом обусловлен не только степенью ожирения, но и характером распределения подкожной жировой клетчатки. Взаимосвязь между ожирением и ССЗ чаще прослеживается при центральном или висцеральном ожирении в отличие от общего ожирения, затрагивающего нижнюю половину тела. Висцеральная жировая ткань характеризуется выраженной липолитической активностью и метаболическими нарушениями.

Сочетание висцерального (абдоминального) ожирения (АО), АГ, гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2-го типа, дислипидемии (уровень ЛПВП менее 1,0 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) более 2,2 ммоль/л), гиперурикемии, микроальбуминемии, нарушений гемостаза включено в понятие метаболического синдрома и сопровождается повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии.

Особое внимание следует сосредоточить на медицинских последствиях сочетания ожирения и АГ. В частности, ожирение утяжеляет течение АГ, повышает риск возникновения ранних осложнений со стороны сосудов органов-мишеней, что становится основной причиной инвалидизации и смертности у этой категории пациентов. Избыточная масса тела у пациентов с АГ усиливает перегрузку мышцы левого желудочка сердца, ускоряя его ремоделирование. Именно ремоделирование миокарда и, как частный случай, гипертрофия левого желудочка рассматриваются специалистами как важный фактор повышенного риска внезапной смерти.

С развитием ожирения также ассоциируются нарушения липидного спектра крови с более быстрым развитием и прогрессированием атеросклероза сосудов, повышение ее вязкости, облегчающее образование внутрисосудистых тромбов. Наряду с этим к доказанным осложнениям ожирения относятся нарушение функции легких, синдром апноэ во сне, гиповентиляционный синдром, инсульт, дислипидемия, ИБС, стеатоз, стеатогепатит, цирроз печени, желчнокаменная болезнь, остеоартроз, нарушения менструального цикла, бесплодие, хроническая венозная недостаточность нижних конечностей, кожные нарушения, подагра, злокачественные заболевания и др.

Периодически обновляемые руководства по ведению больных с АГ предлагают специфические рекомендации для лечения различных групп больных, включая пациентов с сахарным диабетом, ИБС, почечной дисфункцией, лиц пожилого возраста. Однако эти руководства не регламентируют определенные правила для ведения больных с ожирением, ограничиваясь общими рекомендациями в виде единственного параграфа по немедикаментозному снижению массы тела в докладе Объединенного национального комитета по предупреждению, выявлению и лечению высокого артериального давления.

При выборе антигипертензивного препарата для лечения больных с ожирением возникают определенные сложности, так как многие, в том числе последние рекомендации по ведению больных с АГ не в состоянии дать специального предписания для этой категории больных, что вполне объяснимо, так как отсутствуют эпидемиологические данные об эффективности различных групп препаратов в отношении снижения смертности в популяции гипертензивных пациентов с ожирением.

Отсутствие рекомендаций для этой категории больных можно объяснить тем, что до сих пор не проведены проспективные исследования, фокусирующие частоту «конечных точек сердечно-сосудистой патологии у гипертензивных пациентов с ожирением в зависимости от вариантов лечения». К сожалению, даже проведенный ретроспективный анализ исходов у лиц с ожирением в уже выполненных исследованиях затруднен, потому что больных с высокой степенью ожирения, как правило, исключают из исследования.

В рекомендациях Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2007) представлен раздел, который освещает тактику выбора антигипертензивного препарата при метаболическом синдроме.

Эксперты Европейского общества кардиологов рекомендуют назначать больным АГ с метаболическими нарушениями блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Если необходимо, следует добавить антагонисты кальция или низкие дозы тиазидных диуретиков. Следует отметить, что в этом разделе речь идет о метаболическом синдроме в целом, не конкретизируется ожирение.

На основании каких принципов должен осуществляться выбор препарата для лечения АГ у лиц с ожирением? Прежде всего лечение повышенного АД, сопряженного с ожирением, должно быть комплексным и сочетать в себе мероприятия по коррекции образа жизни, немедикаментозные методики и патогенетически обоснованную терапию.

Принципы антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом:

— модификация стиля жизни;

— ранний и адекватный контроль АД;

— эффективный контроль АД на более низком уровне (при сахарном диабете < 130/85 мм рт.ст.);

— использование препаратов длительного действия для достижения 24-часового эффекта;

— агрессивная тактика лечения АГ;

— использование препаратов патогенетической направленности для устранения признаков поражения органов-мишеней.

Препараты должны оказывать положительное влияние или быть метаболически нейтральными в отношении уровня гликемии, чувствительности тканей к инсулину и содержанию липидов в сыворотке крови.

Обязательным условием выбора препарата у этой категории больных служит не только его гипотензивная эффективность, но и то, каким образом осуществляется это действие, то есть точки приложения эффектов на механизмы снижения АД с позиций взаимообусловленных связей между АГ и составляющими метаболического синдрома. Поэтому при лечении больных АГ в сочетании с ожирением, безусловно, необходимо учитывать общие патофизиологические компоненты, которые объединяют эти состояния. Выбор препарата должен проводиться на основании фармакодинамики и механизмов воздействия на различные звенья формирования повышенного артериального давления.

При назначении лечения больным с АГ и ожирением необходимо учитывать ряд ситуаций. Во-первых, такие пациенты часто имеют метаболические нарушения, которые могут усугубляться на фоне приема обычно используемых антигипертензивных препаратов. Во-вторых, ожирение часто ассоциируется с поражением органов-мишеней, что проявляется гипертрофией левого желудочка, микроальбуминурией, застойной сердечной недостаточностью и внезапной сердечной смертью. Более того, повышенная масса жировой ткани может играть роль потенциальной детерминанты ответа на лечение, возможно снижая эффективность лечения. Избыточная масса тела и ожирение являются причинными факторами, не позволяющими достаточно строго осуществлять контроль за АГ в популяции, так как именно у этих больных реже достигается нормальное АД на фоне антигипертензивной терапии. При выборе антигипертензивного препарата необходимо учитывать фармакокинетические эффекты воздействия на избыточную жировую ткань.

Снижение АД достигается благодаря блокаде РАС и подавлению активности симпатоадреналовой системы. Интересно, что ранее проведенные исследования показали, что жировая ткань экспрессирует некоторые компоненты РАС и ангиотензиноген, как производный жировой ткани, являясь единственным предшественником ангиотензина ІІ, вносит вклад в развитие гипертензии, обусловленной ожирением. Следовательно, блокада РАС имеет многофакторную направленность в контексте патогенетической терапии больных АГ в сочетании с ожирением.

До 1990 года жировая ткань рассматривалась преимущественно как инертное депо запасов жира и источник энергетического обеспечения, регулируемые в основном адренергическими стимулами. Ожирение классифицировалось как хроническое полиэтиологическое заболевание систем, регулирующих массу тела.

В последние годы интерес к биологии жировой ткани стремительно вырос в связи с открытием факторов, происходящих из адипоцитов, которые непосредственно регулируют энергетический гомеостаз и активно вовлечены в регуляцию функций клеток благодаря комплексу эндокринных, паракринных и аутокринных сигналов, которые определяют ответ гипоталамуса, а также многих органов и тканей, обеспечивающих метаболизм: поджелудочной железы, печени, почек, надпочечников, скелетной мускулатуры. Вместе с тем жировая ткань служит не только для накопления энергии, но также обладает секреторной функцией, продуцируя разнообразные биоактивные вещества.

На протяжении последних лет появились данные о том, что биологические процессы в жировой ткани частично регулируются локальной РАС. Адипоциты образуют все компоненты РАС, в то же время являясь клетками-мишенями для локально образующегося ангиотензина II. Начало исследования локальной РАС приходится на 1987 год, когда в периаортальной бурой жировой ткани, в клетках стенки аорты и мезентерии крыс была обнаружена мРНК ангиотензиногена. Позже синтез ангиотензиногена и мРНК ангиотензиногена был обнаружен в некоторых жировых депо крыс и в адипоцитах, изолированных из сосудистой артериальной стенки и предсердий крыс. У людей экспрессия ангиотензиногена была установлена в жировой ткани, на культурах адипоцитов и в дифференцирующихся адипоцитах. Экспрессия ангиотензиногена в висцеральных адипоцитах выше, чем в подкожных, что было обнаружено как у крыс, так и у людей. K. Rahmouni и соавт. выявили у мышей, получавших диету с высоким содержанием жира, выраженную экспрессию гена ангиотензиногена в абдоминальном жире, но не в других жировых депо или тканях, не содержащих жира. Таким образом, ангиотензиноген, предшественник мощного вазоконстриктора ангиотензина II, продуцируется адипоцитами.

Установлено, что жировая ткань вовлечена в локальную регуляцию активности РАС, которая играет важную роль в патофизиологии АГ, индуцированной ожирением. Обнаружено, что мыши с генетическим дефектом ангиотензиногена (AGT-knockout mice) оказались гипотониками с нарушенным гомеостазом натрия, что сочеталось с дефектом увеличения массы тела на фоне высококалорийной диеты, гипотрофичными адипоцитами со сниженным синтезом жирных кислот, подтверждая тем самым положение о том, что ангиотензин II является трофическим фактором в жировой ткани. Исследования на этой линии животных подтвердили гипотезу, что РАС жировой ткани вовлечена в регуляцию АД. Эти авторы создали трансгенную модель мышей, у которых продукция ангиотензиногена лимитирована жировой тканью. У мышей линии дикой породы системный уровень ангиотензиногена повышен на 20 %. Это отчетливо показывает, что ангиотензиноген, продуцируемый адипоцитами, поступает в циркуляцию. Избыточная масса адипоцитов вырабатывает избыток ангиотензиногена, обнаруживаемый в системном кровотоке людей с ожирением.

Таким образом, повышенный уровень ангиотензина, секретируемого адипоцитами, можно рассматривать как важное связующее звено между висцеральным ожирением и АГ. Усиленная продукция ангиотензина II на тканевом уровне стимулирует повышенную выработку супероксида, который является лидирующим фактором в этиологии эндотелиальной дисфункции. Учитывая такую многогранность эффектов, висцеральная жировая ткань не может более рассматриваться как пассивная биологическая субстанция. Абдоминальное ожирение имеет важное значение в развитии дефектов функционирования многих систем организма. Дисфункция жировой ткани приводит к формированию многих патологических состояний и их осложнений, в первую очередь заболеваний сосудов сердца и головного мозга, провоцирует метаболические нарушения, иммуновоспалительные реакции, развитие инсулинорезистентности, сахарного диабета 2-го типа.

Принимая во внимание данные экспериментальных и клинических исследований, указывающих на то, что активация РАС является одним из важных механизмов, лежащих в основе патогенеза сочетанной патологии (АГ и ожирение), ингибиторы АПФ являются наиболее приоритетными.

Ингибиторы АПФ благоприятно влияют на метаболические нарушения, улучшая инсулиновую чувствительность, при отсутствии отрицательного воздействия на обмен углеводов. В исследовании ARIC использование ингибиторов АПФ не ассоциировалось с повышенным риском развития сахарного диабета. Более того, в двух исследованиях — Heart Outcomes Prevention Evaluаtion и Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes (EUCLID) — сообщалось о снижении риска развития сахарного диабета 2-го типа и его осложнений при применении ингибиторов АПФ. Преимущество использования ингибиторов АПФ обусловлено также частым сочетанием ожирения с гипертрофией левого желудочка, сердечной недостаточностью, дисфункцией почек, т.е. теми состояниями, при которых эти препараты оказывают положительный эффект.

Учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики многочисленных представителей этой группы, для эффективной коррекции АГ у пациентов с ожирением максимум преимуществ имеют ингибиторы АПФ, обладающие выраженными гидрофильными свойствами и представляющие собой активную лекарственную форму, что позволит избежать возможной модификации эффекта препарата на этапе печеночной биотрансформации в условиях нарушения ее функции у пациентов с явлениями дисметаболизма. Таким образом, эталонным препаратом для терапии АГ у лиц с ожирением является лизиноприл — гидрофильный ингибитор АПФ III поколения, представляющий собой активную лекарственную форму с длительным периодом полувыведения, что позволяет использовать его 1 раз в сутки.

Клиническая эффективность лизиноприла изучена во многих широкомасштабных исследованиях. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании TROPHY (Treatment in Obese Patients with Hypertension Study Group) проводилась сравнительная оценка эффективности лизиноприла и гидрохлортиазида у больных с ожирением, имеющих АГ. Оба препарата по отношению к плацебо достоверно снижали САД и ДАД (p < 0,05). Вместе с тем у 57 % больных в группе лизиноприла в течение всего периода лечения эффективной оставалась начальная доза препарата (10 мг/сутки), в то время как в группе гидрохлортиазида 46 % пациентов получали 50 мг препарата, хотя высокие дозы тиазидных диуретиков увеличивают риск неблагоприятных эффектов и поэтому нежелательны. В связи с этим в группе гидрохлортиазида наблюдалось повышение гликемии и снижение уровня калия в крови, а в группе лизиноприла — уменьшение уровня глюкозы крови.

Установлено, что лизиноприл оказывает благоприятные клинические эффекты при диабетической нефропатии, что проявляется в нефропротекции. В исследовании BRILLANT сравнивали нефропротекторный эффект лизиноприла и нифедипина SR у больных сахарным диабетом 2-го типа. Выявлено одинаковое снижение АД при более выраженном уменьшении альбуминурии у пациентов из группы лизиноприла. В исследование EUCLID были включены больные сахарным диабетом 1-го типа. Лечение лизиноприлом достоверно снижало экскрецию альбумина у больных из группы лизиноприла в сравнении с плацебо.

На базе Городского центра по лечению артериальной гипертензии г. Харькова нами была проведена оценка клинической эффективности и переносимости препарата Лоприл (лизиноприл 10, 20 мг) («Босналек», Босния и Герцеговина) у пациентов с умеренной АГ и абдоминальным ожирением. В исследование были включены 46 больных (19 мужчин и 27 женщин) в возрасте от 35 до 65 лет. Критерием наличия АО считали значение индекса массы тела Кетле, равное 25 кг/м² или выше при показателе отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) более 0,9. Наличие нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) регистрировали по значению уровня глюкозы в сыворотке венозной крови натощак менее 140 мг/дл и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой — более 140 мг/дл, но менее 200 мг/дл. Уровни липидов и глюкозы в сыворотке крови определяли стандартными методами, концентрацию общего холестерина (ХС) и ТГ — ферментным методом. Уровень инсулина в плазме крови определяли с помощью реактивов Института биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси (Минск) — Інс-Пг-125І, которые используются для выявления иммунореактивного инсулина в плазме крови человека методом радиоиммунологического анализа in vitro. Определение лептина в сыворотке крови проводили иммуноферментным методом с помощью наборов DRG Diagnostics Cmb (ФРГ). Достоверность изменений определяемых параметров оценивали по t-критерию Стьюдента.

Все пациенты по результатам предварительного обследования были подразделены на 3 группы: І клиническая группа — больные АГ без АО и без НТГ (n = 11), ІІ — больные АГ с АО, но без НТГ (n = 22), ІІІ — больные АГ с АО и НТГ (n = 13).

В результате исследования установлено (табл. 1), что сочетание АГ с АО сопряжено с достоверно более высоким уровнем САД и ДАД по сравнению с больными АГ без ожирения как в группе с проявлением НТГ, так и в группе без НТГ.

Липидные показатели (ТГ и ХС) и уровень концентрации лептина в обеих группах с ожирением существенно превышали таковые в группе больных АГ без ожирения. Уровень ХС ЛПВП при ожирении оказался достоверно сниженным только в группе с НТГ. Уровень глюкозы сыворотки крови как натощак, так и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой в группе с сочетанием АО и НТГ был выше, чем в группах без НТГ, независимо от наличия АО. Содержание инсулина в сыворотке крови у больных АГ с АО было значительно выше, чем в группе больных АГ без АО, как натощак, так и через 2 часа после нагрузки глюкозой. В группе с сочетанием АГ, АО и НТГ концентрация инсулина в сыворотке крови была максимальной. Показатель чувствительности тканей к инсулину, предложенный J. Саrо, т.е. отношение уровней в плазме крови глюкозы и инсулина натощак, был ниже в обеих группах с АО как при наличии, так и при отсутствии НТГ. Так, величина отношения «глюкоза/инсулин» < 6,0 натощак была выявлена у 39 % больных АГ с АО и у 32 % больных с АГ, АО и НТГ, тогда как у больных АГ без АО такого показателя инсулинорезистентности не было зарегистрировано ни в одном случае. Нормолипидемия была обнаружена у 48 % обследованных лиц с АГ без АО, у 31 % лиц с АГ и АО без НТГ и только у 6 % лиц с АГ, АО и НТГ; гиперхолестеринемия была обнаружена у 39 % больных АГ с нормальной массой тела, у 29 % больных АГ с АО и у 21 % больных с сочетанием АГ, АО и НТГ. Таким образом, наличие АО у больных АГ наиболее часто сопряжено с гиперлипидемией, высоким уровнем лептина, сниженным уровенем ХС ЛПВП, а также более высокой концентрацией ЛПНП.

По результатам проведенной терапии, в состав которой в качестве гипотензивного средства был включен препарат Лоприл (лизиноприл) в индивидуально подобранных путем титрования дозах (от 10 до 20 мг/сутки), выявлена следующая динамика.

Во всех клинических группах отмечена достоверная динамика АД: так, в ходе 30-дневного наблюдения целевого уровня АД удалось достичь у 68 % пациентов. Во всех клинических группах наблюдалась тенденция к снижению уровня лептина, ХС, ТГ, позитивная динамика снижения уровня инсулина через 2 часа после введения глюкозы. Полученные данные свидетельствуют о высокой антигипертензивной активности препарата Лоприл, демонстрируют его позитивное влияние на показатели липидного и углеводного обмена. Хорошая переносимость и редкое возникновение побочных явлений, отмеченных в процессе терапии (у 3 пациентов имел место сухой кашель, у 2 больных отмечалась гипотензия «первой дозы», корректировавшиеся пересмотром и индивидуальным титрованием суточной дозы препарата, и в 2 случаях — переходом на комбинированную терапию с дополнительным назначением амлодипина в дозе 5 мг), лежат в основе высокой приверженности пациентов к терапии.

Полученные данные позволяют считать, что при сочетании АГ с АО развивается инсулинорезистентность, усугубляющая течение гипертензии и сочетающаяся с атерогенными изменениями со стороны липидного спектра и высоким уровнем лептина. Таким образом, проведенный анализ позволяет полагать, что внимание врачей должно быть привлечено к случаям сочетания умеренных АГ и АО как к состояниям с очень высоким риском заболеваний, связанных с атеросклерозом, сходным по своим атерогенным параметрам с метаболическим синдромом.

При назначении того или иного антигипертензивного препарата лечебная тактика должна балансировать между максимальным охватом патогенетических звеньев АГ, существенным подавлением прессорных нейрогуморальных систем и минимальным метаболическим вредом, обусловленным возможным нежелательным действием ряда лекарственных средств на углеводный и липидный обмен. С точки зрения патогенеза, оптимальными препаратами являются именно те, которые блокируют ренин-ангиотензиновую систему, снижают симпатоадреналовую гиперактивность, направлены на устранение гиперволемии. Особенность терапевтической тактики у пациентов с АГ и АО заключается прежде всего в оценке метаболической составляющей в механизме фармакологического действия того или иного препарата. Приоритет следует отдавать тем лекарственным средствам, которые не только не усугубляют метаболические нарушения, а, напротив, способствуют их нормализации. Именно с этих позиций предпочтительно назначать препараты, точкой приложения которых является РАС, в первую очередь ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ. Это обусловлено тем, что данные препараты: 1) эффективно снижают АД у больных АГ с ожирением; 2) не оказывают побочных действий в отношении липидов; 3) благоприятно модифицируют метаболизм глюкозы, снижая инсулинорезистентность; 4) в связи с наличием взаимосвязей, которые существуют между РАС и САС, эти препараты воздействуют также на другие нарушения при ожирении, вызванные гиперадренергией. Проведенное исследование позволяет утверждать, что Лоприл является эффективным антигипертензивным препаратом у больных гипертонической болезнью. Целевого артериального давления на фоне монотерапии удалось достичь у 68 % пациентов. Контролируемое антигипертензивное лечение в течение 30 дней характеризовалось хорошей клинической переносимостью и позитивной динамикой метаболического профиля, максимально выраженной у пациентов с АГ и АО, что делает перспективным применение препарата Лоприл у больных с метаболическими расстройствами.