Журнал «» 2(2) 2008

Відповідно до сучасних уявлень, в основі метаболічного синдрому (МС) лежить інсулінорезистентність (ІР) із наступним компенсаторним збільшенням інсуліну в крові (гіперінсулінемія), що сприяє підвищенню рівня артеріального тиску (АТ) у пацієнтів за такими механізмами: активація симпатичної нервової системи внаслідок гіперінсулінемії; підвищена реабсорбція натрію та води, що призводить до гіперволемії; гіпертрофія судинної стінки, що підвищує периферичний опір судин; порушення функції ендотелію, що підвищує чутливість судин до вазоконстрикторів [17, 29]. У свою чергу, це викликає активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Отже, у зв’язку з указаними особливостями патогенезу артеріальної гіпертензії (АГ) при ожирінні препаратами першої лінії разом з інгібіторами АПФ повинні бути адреноблокатори [7–10].

Тим не менше впродовж тривалого часу застосування бета-адреноблокаторів у хворих із МС було обмеженим [5]. Це було пов’язано з негативним впливом неселективних бета-адреноблокаторів на вуглеводний та ліпідний обмін. Деякі селективні бета-1-адреноблокатори, що застосовувались раніше, також втрачали свою селективність при застосуванні клінічно ефективних доз. У деяких дослідженнях було показано, що бета-адреноблокатори можуть викликати або посилювати інсулінорезистентність [6, 14, 18, 22, 39].

Незважаючи на можливі негативні метаболічні ефекти, доведено, що призначення бета-адреноблокаторів у пацієнтів з уже існуючим цукровим діабетом (ЦД) зменшує ризик виникнення серцево-судинних ускладнень та смерті (результати дослідження UKPDS) [26, 37].

Удосконалення групи бета-адреноблокаторів (препарати ІІІ покоління) сприяло створенню неселективного бета-адреноблокатора карведилолу, що має вазодилатуючі якості та, можливо, у зв’язку з цим по-іншому впливає на метаболізм глюкози та ліпідів. У деяких роботах показано, що карведилол збільшує чутливість тканин до інсуліну, тобто знижує інсулінорезистентність [13, 34, 38]. Цю здатність карведилолу пов’язують із його альфа-1-адреноблокуючою активністю, що може бути особливо вираженою в поєднанні з блокадою бета-2-адренорецепторів. Показано, що високоселективний бета-адреноблокатор бісопролол може позитивно впливати на чутливість тканин до інсуліну та знижувати інсулінорезистентність [20, 24, 40].

Одним із нових високоселективних бета-адреноблокаторів є небіволол, його селективність майже на порядок більш виражена порівняно з іншими засобами (1 : 293). Крім того, цей бета-адреноблокатор має вазодилатуючі властивості завдяки впливу на продукцію NO, одного з основних ендогенних вазодилататорів, вироблення якого може бути зниженим у даної категорії пацієнтів [32]. Ці властивості забезпечують принципово нові його особливості щодо впливу на метаболічні показники.

Отже, бета-адреноблокатори як представники одного класу антигіпертензивних препаратів потенційно мають різні механізми впливу на периферичний кровообіг, що, безумовно, буде справляти різні метаболічні ефекти, що є особливо важливим у пацієнтів із метаболічним синдромом. У рекомендаціях ESH-ESC 2007 року вказано, що метаболічні ефекти бета-адреноблокаторів можуть бути різними і, принаймні, два з них (карведилол і небіволол) завдяки вазодилатуючим властивостям не мають негативного метаболічного ефекту порівняно з класичними бета-адреноблокаторами [30, 32].

Метаболічний синдром чітко пов’язаний з інсулінорезистентністю [8, 19]. Артеріальна гіпертензія та дисліпідемія — фактори, що підвищують ризик серцево-судинних захворювань та ЦД 2-го типу. АГ зустрічається в 2 рази частіше в пацієнтів із ЦД порівняно з пацієтнами без ЦД. 75 % серцево-судинних захворювань у пацієнтів із ЦД супроводжуються АГ [12, 19, 23]. Раціональний початок лікування пацієнтів з АГ та інсулінорезистентністю може попереджувати виникнення ЦД 2-го типу та серцево-судинні захворювання [2].

Метою нашої роботи стало вивчення впливу антигіпертензивної терапії різними представниками бета-адреноблокаторів протягом 6 місяців на стан інсулінорезистентності, показники ліпідного обміну та рівень АТ у хворих на м’яку та помірну артеріальну гіпертензію та метаболічний синдром.

Матеріали та методи

Робота базується на результатах обстеження 131 пацієнта з м’якою та помірною АГ та метаболічним синдромом згідно з критеріями АТР ІІІ [31] без цукрового діабету, з них 71 (54 %) чоловік та 60 (46 %) жінок. Середній термін спостереження склав 6,3 ± 0,6 місяця. Середній вік пацієнтів — 49,50 ± 1,05 року. Середня маса тіла — 93,7 ± 1,2 кг. Середній індекс маси тіла (ІМТ) склав 32,05 ± 0,35 кг/м². Відношення «окружність талії/окружність стегон» у цілому по групі склало 0,93 ± 0,01 ум.од. 74,8 % пацієнтів мали обтяжену спадковість за АГ та 30,5 % — за цукровим діабетом. Середні початкові цифри офісного САТ та ДАТ склали 162,50 ± 0,72 та 91,07 ± 0,65 мм рт.ст. відповідно. Середня ЧСС — 71,9 ± 0,6 уд/хв. Середньодобові цифри при амбулаторному моніторуванні АТ склали для САТ 135,21 ± 1,13 мм рт.ст. для ДАТ — 79,27 ± 0,87 мм рт.ст. Середньодобова частота серцевих скорочень (ЧСС) — 72,29 ± 0,89 уд/хв.

У дослідження не включалися хворі з цукровим діабетом 1-го та 2-го типу, верифікованою симптоматичною АГ, клінічними ознаками ішемічної хвороби серця, серцевою недостатністю, рівнем офісного АТ ≥ 180/110 мм рт.ст., некомпенсованими захворюваннями печінки (рівень АЛТ, АСТ вищий за норму в 3 рази), гострою або хронічною нирковою недостатністю (рівень креатиніну крові ≥ 133 мкмоль/л для для чоловіків і 124 мкмоль/л для жінок), інфарктом міокарда або гострим порушенням мозкового кровообігу в анамнезі, вагітні та жінки в період лактації.

Усім пацієнтам проводилося клінічне обстеження на початку та в кінці періоду спостереження: визначення росту та маси тіла, визначення вуглеводного обміну з проведенням перорально глюкозотолерантного тесту (ПГТТ) за стандартною методикою, рекомендованою ВООЗ та National Diabetes Data Group (1979) з визначенням умісту глюкози та інсуліну у венозній крові. Нормальну глюкозну толерантність (НГТ) визначали при рівні глюкози натще < 6,1 ммоль/л та < 7,8 ммоль/л через 2 години. Порушення вмісту глюкози натще (ПГН) — при рівні ≥ 6,1, але < 7,0 ммоль/л натще та < 7,8 ммоль/л через 2 години. Порушення толерантності до глюкози (ПТГ) — при рівні < 7,0 ммоль/л натще та > 7,8 ммоль/л, але < 11,1 ммоль/л через 2 години. Критеріями діагнозу цукрового діабету були: рівень глюкози ≥ 7,0 ммоль/л натще та/або > 11,1 ммоль/л через 2 години.

Для визначення вмісту інсуліну було використано ІРМА-набори фірми Immunotech (Чехія). Уміст інсуліну в пробах вимірювали натще та протягом ПГТТ в мкОД/мл. Інсулінорезистентність визначали за величиною індексу НОМА, який обчислювався за формулою: глюкоза натще (ммоль/л) ґ інсулін натще (мкОД/мл) / 22,5.

Показник НОМА виражався в умовних одиницях. Наявність ІР визначали при рівні НОМА ≥ 3,0 [1, 16, 25]. Крім того, розраховували площу під кривою глюкози та інсуліну під час ПГТТ.

Індекс маси тіла визначали за формулою: ІМТ = вага (кг) / зріст (м²). Вимірювали окружність талії (горизонтально навколо живота на рівні пупка) та стегон (на рівні найбільш виступаючої їх частини), визначали їх відношення.

Дослідження ліпідного обміну включало визначення вмісту загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), індекс атерогенності (ІА). Рівні загального ХС, ТГ, ЛПВЩ визначали на апараті Еxpress pluss 550 (Bayer, Німеччина) з використанням реактивів PLIVA — Lachema (Хорватія) за стандартною методикою. Вміст ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ обчислювали за стандартними методиками.

24-годинне амбулаторне моніторування АТ проводилось за допомогою апаратів АВРМ-04 (Meditech, Угорщина). Доросла манжета відповідного розміру накладалась на середню третину плеча. Монітор активізувався за стандартним протоколом кожні 15 хвилин у денні години (06.00–22.00) та кожні 30 хвилин у нічний час. Аналіз отриманих даних з обчисленням показників, що вивчалися, проводився з використанням програмного забезпечення даного апарата. Розраховувались добові показники: середньодобові, середньоденні та середньонічні САТ, ДАТ, пульсовий АТ (ПАТ), індекс варіабельності (стандартне відхилення) САТ, ДАТ, ПАТ, ЧСС, добовий індекс САТ, ДАТ, часовий індекс САТ, ДАТ, індекс навантаження тиском САТ, ДАТ.

Після семиденного періоду відміни антигіпертензивних засобів та початкового обстеження методом конвертів пацієнти були розподілені на 4 групи залежно від призначеної антигіпертензивної терапії:

— 1-ша група — пацієнтам призначався атенолол (тенолол виробництва компанії ІРСА, Індія) у дозі 50–100 мг на день за 2 приймання;

— 2-га група — пацієнтам призначався карведилол (таллітон виробництва компанії Egis, Угорщина) у дозі 25–50 мг/день за 2 приймання;

— 3-тя група — пацієнтам призначався бісопролол (бісопролол ратіофарм виробництва компанії Ratiopharm, Німеччина) у дозі 10–20 мг 1 раз на добу;

— 4-та група — пацієнтам призначався небіволол (Небілет виробництва компанії «Берлін-Хемі», Німеччина) у дозі 5–10 мг 1 раз на добу.

При недосягненні протягом першого місяця лікування цільових цифр офісного АТ (< 140/90 мм рт.ст.) до терапії додавався гідрохлортіазид (ГХТ) (виробництва Борщагівського ХФЗ, Україна) у дозі 12,5 мг 1 раз на добу.

У процесі спостереження пацієнти не змінювали свій звичайний режим харчування та фізичну активність, а також додатково не приймали фібрати, статини, метформін, глітазони. Всі вищезазначені дослідження пацієнтам були проведені на початку та в кінці терміну спостереження.

На основі отриманих даних була створена база даних у системі Microsoft Exсel. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакету аналізу в системі Microsoft Exсel та пакету комп’ютерних програм Statistica for Windows 5.0 (Stat Soft, США) з обчисленням таких показників: середньої арифметичної величини — М; стандартного відхилення від середньої арифметичної величини — m; коефіцієнта достовірності — р. Відмінність вважали достовірною при значенні р < 0,05.

Результати

Ми вивчали вплив антигіпертензивної терапії різними бета-адреноблокаторами на показники вуглеводного та ліпідного обмінів. У цілому в дослідження був включений 131 хворий з АГ та МС (71 чоловік та 60 жінок), які пройшли повне первинне та повторне обстеження на фоні приймання терапії. Методом конвертів хворих було розподілено на групи на основі призначеної їм терапії, як указано вище. Першу, другу та третю групи склали по 32 пацієнти (14 жінок та 18 чоловіків — у першій; по 15 жінок та 17 чоловіків — у другій та третій групах). Четверту групу склали 35 пацієнтів (16 жінок та 19 чоловіків). Усі групи пацієнтів початково були однорідними за основними клінічними, біохімічними показниками та за даними ДМАТ (табл. 1).

З дослідження виключено 10 пацієнтів (7,0 %). З них 1 (0,7 %) пацієнт виключений внаслідок розвитку побічних реакцій — головний біль та брадикардія на фоні приймання атенололу. У 5 (3,5 %) пацієнтів був уперше виявлений цукровий діабет, 4 (2,8 %) відмовилися через особисті причини. Середня доза атенололу в дослідженні склала 77,8 ± 4,2 мг, карведилолу — 43,0 ± 2,02 мг, бісопрололу — 8,6 ± 0,4 мг, небівололу — 8,14 ± 0,40 мг. Монотерапію атенололом, карведилолом, бісопрололом та небівололом отримували 70, 67, 69 та 72 % пацієнтів відповідно (р > 0,05 між групами). Додавання гідрохлортіазиду знадобилося в 30 % пацієнтів у групі атенололу, у 33 % — у групі карведилолу, у 31 % — у групі бісопрололу та в 28 % — у групі небівололу (р > 0,05 між групами). Отже, частка пацієнтів, які отримували моно- чи комбіновану терапію, у групах спостереження була однаковою.

Вплив атенололу, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники офісного АТ та ЧСС

Зниження як САТ, так і ДАТ було еквівалентним в усіх чотирьох групах спостереження (рис. 1). Так, САТ знизився на 22,8; 21,5; 21,3 та 22,4 мм рт.ст. у групах атенололу, карведилолу, бісопрололу та небівололу відповідно (р < 0,05 порівняно з початком в усіх групах). ДАТ знизився на 10,0; 9,4; 9,3 та 9,57 мм рт.ст. відповідно в групах (р < 0,05 для всіх значень порівняно з початком). У групі атенололу спостерігалося найзначніше достовірне зменшення ЧСС на 10 %, що становило 7,15 уд/хв. У групах карведилолу, бісопрололу та небівололу зниження ЧСС було меншим — 3,5; 6,6 та 6,26 уд/хв, що склало 4,8; 9,2 та 8,7 % відповідно (р < 0,05 для всіх значень). Отже, можна зробити висновок, що антигіпертензивний ефект усіх чотирьох препаратів був однаковим протягом періоду спостереження.

Вплив атенололу, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники АТ та ЧСС при добовому моніторуванні

На фоні лікування атенололом, карведилолом, бісопрололом та небівололом зниження АТ при добовому моніторуванні наприкінці періоду спостереження було достовірним і так само не відрізнялося в групах: зменшення середньодобового САТ склало 17,4; 15,9; 16,4 та 17,1 мм рт.ст. відповідно (р < 0,05 для всіх значень) (рис. 1). Середньодобовий ДАТ знизився на 10,5; 9,8; 10,0 та 9,7 мм рт.ст. відповідно (р < 0,05 для всіх значень). На фоні лікування атенололом достовірно зменшилася середньодобова ЧСС на 5,1 уд/хв. Зменшення середньодобової ЧСС на фоні лікування карведилолом, бісопрололом та небівололом склало 3,3; 2,7 та 3,53 уд/хв. Отже, можна зробити висновок, що всі чотири препарати за даними ДМАТ однаково ефективно знижували АТ.

Досягнення цільових рівнів офісного АТ та при ДМАТ на фоні лікування атенололом, карведиололм, бісопрололом та небівололом

У лікуванні пацієнтів з АГ однією з найбільш актуальних проблем вважається досягнення цільових рівнів АТ, тобто того рівня АТ, при досягненні якого в пацієнта з урахуванням усіх факторів ризику ймовірність розвитку серцево-судинних ускладнень буде мінімальною. Дані літератури, присвяченої порівнянню офісного АТ та показників ДМАТ, свідчать про безперечні переваги методу ДМАТ у передбаченні ураження органів-мішеней та розвитку серцево-судинних ускладнень [4, 11]. Цільовий офісний тиск було досягнуто в 78,1 % пацієнтів у групі атенололу, у 75 % пацієнтів — у групі карведилолу, у 81,3 % — у групі бісопрололу та 80 % — у групі небівололу (р > 0,05 між групами). Цільовий середньодобовий АТ (менше 125/80 мм рт.ст.) було досягнуто в групі атенололу в 71,9 % пацієнтів, у групі карведилолу — у 62,5 % пацієнтів, у групі бісопрололу — у 78 % та в групі небівололу — у 74,3 % пацієнтів (р > 0,05 між групами). Отже, ми не виявили достовірної різниці в досягненні цільових рівнів як офісного АТ, так і при добовому моніторуванні у пацієнтів чотирьох груп. Можна зробити висновок, що всі чотири препарати були однаково ефективними в досягненні цільових рівнів АТ.

Порівняльна характеристика впливу атенололу, карведилолу, бісопрололу та небівололу на стан ліпідного обміну в пацієнтів з АГ та МС

Аналіз показників ліпідів у сироватці крові показав динаміку в трьох групах спостереження (групах карведилолу, бісопрололу, небівололу), тоді як у групі атенололу достовірних змін ліпідного спектру протягом періоду спостереження не відбулося. На фоні лікування карведилолом зменшилися рівні загального холестерину, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ІА, не змінився рівень ХС ЛПВЩ. Рівень тригліцеридів зменшився з 1,8 ± 0,1 ммоль/л до 1,3 ± 0,1 ммоль/л, а рівень загального ХС — з 6,3 ± 0,1 ммоль/л до 5,9 ± 0,3 ммоль/л (р < 0,001 для обох значень). На фоні лікування бісопрололом рівень тригліцеридів зменшився з 1,7 ± 0,1 ммоль/л до 1,6 ± 0,2 ммоль/л, а рівень загального ХС — з 6,3 ± 0,2 ммоль/л до 5,8 ± 0,2 ммоль/л (р < 0,001 для обох значень). На фоні лікування небівололом рівень тригліцеридів зменшився з 1,74 ± 0,1 ммоль/л до 1,2 ± 0,1 ммоль/л, а рівень загального ХС — з 6,12 ± 1,2 ммоль/л до 5,4 ± 0,2 ммоль/л (р < 0,001 для обох значень). Рівні ТГ та ЛПДНЩ у сироватці в групі небівололу знизилися на 29,4 та 25 % відповідно. Зниження вмісту цих показників у групі карведилолу було дещо меншим і склало 21,0 та 12,5 % відповідно. Зниження вищенаведених показників у групі бісопрололу було найменшим і склало всього 5,9 та 12,5 % відповідно (рис. 2). Аналіз даних у кінці лікування між групами показав достовірну різницю в зниженні тригліцеридів у групі небівололу порівняно з групами карведилолу та бісопрололу. Отже, найбільш виражені позитивні зміни показників ліпідів крові протягом періоду спостереження були в групі небівололу.

Результати впливу атенололу, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники вуглеводного обміну та стан інсулінорезистентності у пацієнтів з АГ та МС

Уміст глюкози у хворих групи атенололу достовірно збільшувався на всіх трьох точках проведення ПГТТ: глюкоза натще зросла на 5,5 %, через 1 годину — на 25,5 %, через 2 години — на 20,2 % (р < 0,001 для всіх). Зростала площа під кривою глюкози та інсуліну на 20,8 та 26,7 % (р < 0,001 для обох значень) відповідно. При цьому також достовірно збільшувався вміст інсуліну натще та через годину після приймання глюкози. Збільшення рівня інсуліну натще є ознакою прогресування інсулінорезистентності. Відсоток пацієнтів, у яких була виявлена інсулінорезистентність (НОМА > 3), збільшився з 34,4 до 71,9 % (р < 0,001) через шість місяців лікування (рис. 3). За даними ПГТТ було зафіксовано 6 (18,7 %) випадків виникнення цукрового діабету.

Терапія карведилолом порівняно з початковими даними сприяла достовірному зниженню вмісту інсуліну натще на 22,8 % (р < 0,001), показника НОМА — на 21,7 % (р < 0,001), а рівень глюкози у сироватці крові натще достовірно не змінився. Відсоток пацієнтів, у яких індекс НОМА був 3 і вищим, зменшився з 31,3 до 18,8 %. У групі карведилолу було 2 пацієнти, у яких протягом періоду спостереження виник цукровий діабет (6,3 %).

На фоні лікування бісопрололом порівняно з початковими даними достовірно знижувались показник НОМА на 17,4 % (р < 0,001), інсулін натще — на 10,7 % (р < 0,001), глюкоза натще — на 10 % (р < 0,001). У цій групі також була зареєстрована позитивна динаміка індексу НОМА > 3 (на початку дослідження — 34,4 % пацієнтів, у кінці дослідження — 12,5 %). У групі бісопрололу протягом періоду спостереження був зафіксований один випадок виникнення діабету (3,2 %).

Рівень глюкози натще під впливом лікування небівололом зменшився на 7,4 % (р < 0,001). Індекс НОМА в групі небівололу зменшився на 23 %. При цьому частка пацієнтів, у яких виявлялася інсулінорезистентність, зменшився з 34,3 до 2,9 % (р < 0,001), що свідчить про те, що небіволол може покращувати чутливість тканин до інсуліну. Протягом усього періоду спостереження в групі небівололу індекс НОМА знизився з 31,4 до 8,6 %. Випадків виникнення діабету зафіксовано не було (рис. 3).

При оцінці впливу додавання гідрохлортіазиду у чотирьох групах пацієнтів (рис. 4) було виявлено, що в комбінації з атенололом відбулося достовірно більш значне погіршення глікемічного профілю та збільшення інсулінорезистентності порівняно з підгрупою без ГХТ. Навпаки, на фоні лікування небівололом та карведилолом додавання ГХТ не мало негативного впливу не стан інсулінорезистентності, але якщо у випадку з карведилолом негативний метаболічний ефект додавання ГХТ тільки нейтралізувався позитивним впливом карведилолу (НОМА достовірно не змінився), то при призначенні небівололу як без, так із ГХТ спостерігалося зменшення індексу НОМА. Монотерапія бісопрололом має достовірний позитивний вплив на показники вуглеводного обміну. Комбінована терапія з ГХТ, навпаки, мала негативний вплив на показники вуглеводного обміну. Був виявлений один випадок розвитку ЦД на фоні терапії бісопрололом при додаванні ГХТ. Тому застосування такої комбінації можна вважати недоцільним у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому. За необхідності використання такої комбінації перевагу слід віддавати небівололу.

Вплив диференційованої антигіпертензивної терапії на стан інсулінорезистентності залежно від початкового рівня НОМА

На фоні приймання атенололу як у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3, так і в підгрупі з НОМА < 3 всі показники глікемічного профілю погіршилися, однак більш вираженими ці зміни були в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем НОМА < 3. Так, рівень інсуліну натще зріс на 78,8 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА < 3 та на 33,1 % (р < 0,01) — у підгрупі з НОМА > 3. Площа під кривою інсуліну збільшилася на 26,7 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА < 3 та на 11,6 % (р > 0,05) — у підгрупі з НОМА > 3. Площа під кривою глюкози збільшилася однаковою мірою в обох підгрупах. Рівень НОМА збільшився на 86,9 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів з НОМА < 3 і на 32,0 % (р < 0,001) — у підгрупі пацієнтів з НОМА > 3. (рис. 5).

На фоні лікування карведилолом у підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА > 3 всі початкові показники глікемічного профілю були також вищими порівняно з підгрупою пацієнтів із показником НОМА < 3. Рівень глюкози натще на фоні лікування карведилолом зменшився на 14,5 % у групі пацієнтів із рівнем НОМА > 3 (р < 0,001) та не змінився — із НОМА < 3 (р > 0,05). Площа під кривою глюкози зменшилася на 10,4 та 5,3 % відповідно в підгрупах (р < 0,001 для обох значень), площа під кривою інсуліну збільшилась на 17,0 % (р > 0,05) та зменшилась на 1,7 % (р < 0,001) відповідно. Сам рівень НОМА збільшився на 5,9 % (р < 0,001) у підгрупі з НОМА > 3 та на зменшився на 25,9 % (р > 0,05) у підгрупі з НОМА < 3.

На фоні приймання бісопрололу показники глікемічного профілю поліпшилися в підгрупі пацієнтів з НОМА > 3. Площа під кривою інсуліну зменшилася на 102,9 % (р < 0,05) у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3 та збільшилася на 5,0 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів з НОМА < 3. Зменшення площі під кривою глюкози склало 18,2 % в першій підгрупі, у другій підгрупі цей показник збільшився на 35,8 %. Рівень НОМА зменшився на 45 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА > 3 та збільшився на 23 % (р < 0,001) у підгрупі з НОМА < 3. Отже, на фоні лікування бісопрололом відбувалося зменшення інсулінорезистентності за показником НОМА, переважно в пацієнтів із наявною інсулінорезистентністю до початку лікування.

На фоні лікування небівололом поліпшення практично всіх показників глікемічного профілю спостерігалося в підгрупі пацієнтів із початковим рівнем НОМА > 3. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 50,7 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА > 3 та недостовірно збільшився на 1,3 % — у підгрупі з НОМА < 3. Площа під кривою інсуліну недостовірно збільшилася в підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА > 3 та зменшилася на 17,7 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів із НОМА < 3. Рівень НОМА зменшився на 79,4 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА > 3 та збільшився на 1,3 % (р < 0,001) — у підгрупі з НОМА < 3. Отже, на фоні лікування небівололом відбулося зменшення інсулінорезистентності за показником НОМА, але тільки в групі пацієнтів із наявною інсулінорезистентністю до початку лікування.

Динаміка показників вуглеводного обміну на фоні лікування атенололом, карведилолом, бісопрололом та небівололом

Проаналізувавши стан вуглеводного обміну на початку дослідження на фоні лікування ми виявили, що усі групи були однорідними за показниками вуглеводного обміну. Так, початково порушення глюкози натще спостерігалось у 21,9; 21,9; 25 та 20 % пацієнтів у групах атенололу, карведилолу, бісопрололу та небівололу відповідно (р > 0,05 між групами). Порушення толерантності до глюкози — у 12,5; 15,6; 12,5 та 14,3 % хворих відповідно по групах (р > 0,05 між групами). Нормальна глюкозна толерантність спостерігалась у 65,6; 62,5; 62,5 та 62,7 % пацієнтів у групах відповідно (р > 0,05 між групами).

У підгрупі пацієнтів, які мали порушення глюкози натще та лікувалися атенололом, спостерігалась така динаміка глікемічного профілю: 29 % пацієнтів перейшли в підгрупу порушеної толерантності до глюкози, 43 % — у підгрупу нормальної толерантності до глюкози, у 14 % виник цукровий діабет, у 14 % пацієнтів змін не спостерігалося. На фоні лікування карведилолом серед пацієнтів, які мали ПГН на початку, 71 % перейшли в підгрупу з нормальною толерантністю до глюкози, а 29 % залишилися в підгрупі з ПГН. Після лікування бісопрололом серед пацієнтів, які мали ПГН, 75 % перейшли в підгрупу з нормальною толерантністю до глюкози, 12,5 % залишилися в підгрупі ПГН та у 12,5 % хворих виник цукровий діабет. На фоні лікування небівололом серед пацієнтів, які мали ПГН на початку, 80 % перейшли в підгрупу з нормальною толерантністю до глюкози, а 20 % залишилися в підгрупі з ПГН.

У підгрупі пацієнтів, які мали порушену толерантність до глюкози, на фоні лікування атенололом у 50 % пацієнтів виник цукровий діабет, 50 % залишилися в підгрупі ПТГ. У групі пацієнтів, які лікувалися карведилолом та мали порушення толерантності до глюкози, у 40 % відбулася нормалізація глікемічного профілю і вони перейшли в підгрупу НГТ, 20 % пацієнтів залишилися в підгрупі ПТГ, а в 40 % виник ЦД. Після лікування бісопрололом у всіх пацієнтів, які мали ПТГ, відбулася нормалізація глікемічного профілю і вони перейшли в підгрупу НГТ. На фоні приймання небівололу серед пацієнтів, які мали ПТГ, 60 % перейшли в підгрупу з нормальною толерантністю до глюкози, 20 % залишились у підгрупі, а 20 % перейшли в підгрупу ПГН.

У підгрупі пацієнтів із нормальною толерантністю до глюкози на фоні лікування атенололом у 9,5 % пацієнтів спостерігався розвиток ЦД, у 9,5 % — порушення толерантності до глюкози, у 14,3 % — порушення глюкози натще і лише 66,7 % залишилися в підгрупі НТГ. При лікуванні карведилолом 5 % мали порушену толерантність до глюкози та 10 % ПГН, а 85 % залишились у підгрупі НТГ. У хворих, які лікувалися бісопрололом і мали нормальну глюкозну толерантність, лише у 5 % виникло порушення глюкози натще та порушення толерантності до глюкози, а в переважної більшості пацієнтів (90 %) спостерігалась нормальна толерантність до глюкози. На фоні лікування небівололом 96 % залишились у підгрупі НТГ і тільки у 4 % виникли порушення толерантності до глюкози.

Отже, можна зробити висновок, що на фоні лікування атенололом значно зростає ризик розвитку ЦД 2-го типу, тоді як при лікуванні небівололом значно поліпшується глікемічний профіль пацієнтів, що може сприяти покращенню прогнозу у таких хворих та рекомендувати небіволол як препарат вибору в пацієнтів з АГ та МС з ознаками порушеного вуглеводного обміну.

Дискусія

Дане дослідження показало, що при прийманні всіх чотирьох бета-адреноблокаторів задовільно зменшувалися середні показники САТ, ДАТ при ДМАТ, але вони мали досить різні метаболічні ефекти: значне поглиблення інсулінорезистентності на фоні приймання атенололу, нейтральні та позитивні метаболічні ефекти при прийманні бісопрололу, карведилолу та особливо небівололу: покращувалась інсулінова чутливість та меншою мірою глюкозна толерантність.

Стосовно механізмів, завдяки яким терапія атенололом призводить до підвищення вмісту глюкози натще при тривалому застосуванні, можна припустити, що це пов’язано зі значним зменшенням чутливості до інсуліну на фоні лікування атенололом у зв’язку з його меншою селективністю стосовно бета-2-адренорецепторів, через які відбувається регуляція вуглеводного обміну [14, 33]. У дослідженні LIFE довготривале застосування селективного бета-блокатора (ББ) атенололу (понад 4 роки) в осіб з АГ призвело до розвитку ЦД 2-го типу de novo тільки у 8 % пацієнтів, що в 3,5 раза нижче, ніж у дослідженні ARIC (28 %), у якому застосовувались неселективні ББ першої генерації (пропранолол) без судинорозширюючої активності, оскільки дослідження починалось у 80-х роках ХХ ст., коли спектр селективних ББ не був таким великим [14].

Вплив бісопрололу на рівень глюкози крові у хворих із цукровим діабетом 2-го типу досліджено в роботі L.J. Dominguez та співавт. Після 2 тижнів терапії бісопрололом оцінювали концентрацію глюкози крові через 2 години після приймання препарату або плацебо, при цьому достовірної різниці в зміні рівня глюкози в групі бісопрололу та плацебо не спостерігалося [20]. Отримані дані дозволили авторам зробити висновок про те, що на фоні лікування бісопрололом у хворих із ЦД не спостерігається гіпоглікемії та не потребує корекції доза пероральних антидіабетичних препаратів.

Серед препаратів, що достовірно покращували чутливість тканин до інсуліну (яка оцінювалася за індексом НОМА), виявились ББ, у тому числі й неселективні щодо бета-адренорецепторів, але які мали виражену судинорозширюючу активність та властивість блокувати альфа-1- та альфа-2-адренорецептори (карведилол, целіпролол). Можливо, розширення судин та пов’язана з цим спрощена доставка інсуліну до тканин має велике значення в усуненні інсулінорезистентності, ніж бета-селективність ББ [17, 36].

У літературі є дані про те, що в клінічних дослідженнях показані позитивні метаболічні ефекти карведилолу. Так, карведилол у дозі 50 мг на добу мав позитивний ефект на рівень глюкози та інсуліну натще порівняно з атенололом 100 мг на добу в пацієнтів з ожирінням, АГ та цукровим діабетом 2-го типу протягом 24 тижнів спостереження, при цьому маса тіла пацієнтів не зменшувалась. Показники ліпідного спектру, а саме тригліцеридів та холестерину ліпопротеїнів дуже високої щільності також покращувались на кінець спостереження [25].

У дослідженні GEMINI (G. Bakris та співавт., 2004) [15] при проведенні прямого порівняння метопрололу та карведилолу в лікуванні пацієнтів з АГ в поєднанні з ЦД 2-го типу протягом 35 тижнів було зареєстровано, що в ході лікування в групі карведилолу середнє значення HbA1c не змінилося, а в групі метопрололу збільшилося на 0,15 %; чутливість до інсуліну (що визначалась за індексом НОМА) покращилась на фоні карведилолу, але не метопрололу (індекс знизився на 9,1 та 2,0 % відповідно). Ризик розвитку мікроальбумінурії був значно нижчим при прийманні карведилолу, ніж метопрололу (6,4 та 10,3 % відповідно).

Отже, дане дослідження розвіяло міф про шкідливість застосування бета-адреноблокаторів при ЦД та довело, що карведилол не тільки не погіршує метаболічний контроль при ЦД 2-го типу, але навіть покращує чутливість тканин до інсуліну. Безумовно, результати даного дослідження не можуть бути перенесені на всю групу ББ, оскільки карведилол має додаткові властивості альфа-1-блокатора, що й пояснює отримані метаболічні ефекти.

Численні клінічні дослідження доводять позитивні метаболічні ефекти небівололу [3]. Терапія небівололом практично не впливає на метаболізм глюкози. У плацебо-контрольованому дослідженні терапія 5 мг небівололу, що призначався протягом 4–8 тижнів, не викликала змін рівня глюкози в плазмі у хворих на АГ та в пацієнтів без ЦД [27].

У пацієнтів із порушеною толерантністю до глюкози небіволол (2,5 та 5 мг) не змінював чутливість до інсуліну, а атенолол (50 та 100 мг) сприяв її значному зниженню порівняно з плацебо [35]. При цьому в групі атенололу достовірно знижувалась величина кліренса глюкози.

У 30 пацієнтів, які страждають від АГ та інсулинонезалежного цукрового діабету, протягом 24 тижнів ані небіволол (5 мг), ані атенолол (50 мг) не впливали на утилізацію глюкози та чутливість до інсуліну [33].

У більшості досліджень, включаючи 6-місячне спостереження за пацієнтами з інсулінонезалежним цукровим діабетом, у хворих з АГ небіволол не впливав на рівень загального холестерину, ліпопротеїнів високої та низької щільності, тригліцеридів [21]. Більше того, Y. Lacourciere зі співавт. показали, що рівень загального холестерину та ліпопротеїнів низької щільності під впливом небівололу навіть знижувався [28].

Отже, препарат небіволол  бета-блокатор з новими властивостями, має високу бета-1-селективність та властивість стимулювати вивільнення оксиду азоту ендотелієм, має певні переваги перед іншими антигіпертензивними препаратами. Так, він поєднує в собі можливість ефективно контролювати артеріальний тиск та покращувати функцію лівого шлуночка з відсутністю виражених побічних ефектів.

Аналізуючи дані нашого дослідження, можна зробити висновок, що представники одного класу антигіпертензивних препаратів потенційно мають різний ефект на глікемію у пацієнтів з метаболічним синдромом, а також те, що небіволол мав найбільший серед досліджених препаратів позитивний вплив на інсулінорезистентність, рівень глюкози не тільки натще, а і протягом усього ПГТТ.

У нашому дослідженні зменшення ІР за показником НОМА відбувалося переважно за рахунок зменшення рівня інсуліну крові в групі карведилолу, бісопрололу та небівололу. Збільшення ІР теж відбувалося за рахунок інсуліну крові в групі пацієнтів, які приймали атенолол. Зменшення ІР у групі небівололу та бісопрололу відбувалося в пацієнтів із наявною інсулінорезистентністю до початку лікування, тоді як у групі карведилолу, навпаки, у хворих із вихідним рівнем НОМА < 3.

Висновки

1. На фоні еквівалентного ефективного контролю артеріального тиску тривале лікування атенололом достовірно поглиблювало інсулінорезистентність, що проявилось у збільшенні НОМА на 86,9 % (р < 0,001). У групі пацієнтів, які приймали бісопролол, індекс НОМА зменшився на 17,4 % (р < 0,001). На фоні лікування карведилолом НОМА зменшився на 21,7 % (р < 0,05). Небіволол мав найбільш значний достовірний позитивний вплив на стан інсулінорезистентності — рівень НОМА зменшився на 23 % (р < 0,001).

2. Найбільше підвищення індексу НОМА на фоні лікування атенололом спостерігалося в групі пацієнтів із початковим рівнем НОМА < 3 — на 133,0 % (р < 0,001). На фоні лікування карведилолом у групі пацієнтів із рівнем НОМА < 3 спостерігалося його зменшення на 25,9 % (р < 0,001). На фоні лікування бісопрололом у підгрупі хворих з рівнем НОМА > 3 спостерігалося його зменшення на 20 % (р < 0,001), але в групі з початковим рівнем НОМА < 3 збільшився на 34 %. Найзначніше зменшення індексу НОМА на 79,4 % спостерігалося на фоні лікування небівололом, у групі з початковою інсулінорезистентністю.

3. На фоні лікування атенололом рівень тригліцеридів крові зростав, у той час як на фоні лікування карведилолом, бісопрололом та небівололом рівень тригліцеридів знижувався на 26,3; 5,9 та 29,3 % відповідно (р < 0,05).

4. Призначення небівололу як монотерапії може бути раціональним у пацієнтів із м’якою та помірною АГ та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.

5. Карведилол та бісопролол можуть бути використані як метаболічно нейтральні препарати у пацієнтів із м’якою та помірною АГ та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.

6. Призначення атенололу небажане в пацієнтів з АГ та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету незалежно від наявності або відсутності в них проявів інсулінорезистентності, оскільки сприяє розвитку нових випадків цукрового діабету.