Журнал «» 2(2) 2008

Артериальная гипертензия (АГ) и осложнения, к которым приводит это заболевание, являются одной из наиболее важных медицинских и социальных проблем не только в Украине, но и во всем мире. В различных странах проведены эпидемиологические и клинические исследования, которые продемонстрировали важность эффективного контроля артериального давления (АД) в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. На основании этих данных были разработаны классификации АГ, определены целевые уровни снижения АД, а также произведена стратификация риска развития сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных.

В 2007 году Европейским обществом кардиологов, а в 2008 — Украинской ассоциацией кардиологов были приняты новые рекомендации по лечению АГ. В последних программных документах, как и в предыдущих, целевыми уровнями артериального давления принято считать значение < 140/90 мм рт.ст., у больных сахарным диабетом без микроальбуминурии — < 130/80 мм рт.ст., а при наличии микроальбуминурии показатели АД должны быть меньше на 5 мм рт.ст. Риск возникновения осложнений коррелирует как с величиной систолического и диастолического артериального давления, так и с наличием сопутствующей патологии и поражением органов-мишеней. Как уже было сказано, у больных АГ прогноз зависит не только от уровня артериального давления, но и от наличия структурных изменений со стороны органов-мишеней, других факторов риска, а также сопутствующей патологии.

Факторы, которые влияют на прогноз АГ:

1. Факторы риска:

— мужчины > 55 лет;

— женщины > 65 лет;

— курение;

— общий холестерин > 6,5 ммоль/л;

— семейный анамнез ранних проявлений сердечно-сосудистой патологии (у женщин < 65 лет и мужчин < 55 лет).

2. Поражение органов-мишеней:

— гипертрофия левого желудочка;

— протеинурия и/или повышение уровня креатинина до 1,2–2,0 мг/дл;

— ультразвуковые или рентгенологические данные о наличии атеросклеротической бляшки (сонные, подвздошные и бедренные артерии, аорта);

— генерализованое или общее сужение артерий сетчатки.

3. Ассоциированные клинические состояния:

а) головной мозг:

— ишемический инсульт;

— геморрагический инсульт;

— транзиторная ишемическая атака;

б) сердце:

— инфаркт миокарда;

— стенокардия;

— реваскуляризация коронарных сосудов;

— застойная сердечная недостаточность;

в) почки:

— диабетическая нефропатия;

— почечная недостаточность (креатинин > 2,0 мг/дл);

г) сосуды:

— расслаивающая аневризма аорты;

— поражение периферических артерий, сопровождающееся симптомами;

д) гипертоническая ретинопатия:

— геморрагии или экссудаты;

— отек соска зрительного нерва;

е) сахарный диабет.

В соответствии с вышеперечисленными факторами и уровнем артериального давления выделяют 4 степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь инфаркта миокарда и инсульта (табл. 1) [1].

Борьба с АГ является сложным многокомпонентным процессом, основным этапом которого является первичная профилактика, ранняя диагностика и адекватное лечение. Конечной целью антигипертензивной терапии является снижение заболеваемости и смертности вследствие поражения органов-мишеней (почки, сосуды, сердце). При артериальной гипертензии более активно развивается атеросклероз, что влечет поражение сосудов миокарда и церебральных сосудов. Быстро развиваются такие осложнения, как инфаркт миокарда, инсульт и сердечная недостаточность Данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что у лиц с диастолическим АД 105 мм рт.ст. риск развития инсультов мозга в 10 раз выше, а риск развития ишемической болезни сердца в 5 раз выше, чем у лиц с диастолическим АД 76 мм рт.ст. Длительное снижение диастолического АД на 5–10 мм рт.ст. приводит к снижению частоты мозговых инсультов на 34, 46 и 56 % и ишемической болезни сердца на 21, 29 и 37 % соответственно [7]. Следовательно, основной целью лечения больного АГ является максимальное снижение общего сердечно-сосудистого риска.

Достаточно много работ посвящено изучению влияния антигипертензивной терапии на качество жизни (КЖ) больных с АГ [10]. Установили достоверное снижение КЖ у больных с АГ по сравнению с лицами, имеющими нормальный уровень АД. A. Muller и соавторы сравнивали КЖ у пациентов с повышенным и нормальным АД. До лечения больных АГ была выявлена большая выраженность клинических симптомов, сниженный фон настроения и меньшая удовлетворенность жизнью, что в 70 % случаев коррелировало с уровнем АД. В то же время подобная взаимосвязь отмечена лишь у 20 % здоровых лиц. После стабилизации АД показатели КЖ больных АГ достигли значений, сопоставимых с таковыми у лиц контрольной группы. Как известно, в 95 % случаев наличие АГ обусловливает необходимость пожизненного приема гипотензивных препаратов [24].

В связи с этим встает вопрос о необходимости подбора таких препаратов, которые будут не только эффективно стабилизировать АД, не ухудшать КЖ больного, но и по возможности улучшать его. В то же время L. Van-Bortel и соавторы отметили, что ряд препаратов не только не ухудшают, но и статистически достоверно улучшают КЖ. К этим препаратам относятся антагонисты кальциевых каналов (АКК), бета-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы агиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и диуретики. При этом у иАПФ и АКК этот эффект (снижение АД и улучшение КЖ) был наиболее выражен [30]. Также результаты рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования, проведенного Z. Vajo и B. Szekacs, подтвердили, что наиболее благоприятное влияние на КЖ пациентов с АГ оказывают иАПФ, антагонисты кальция и селективные БАБ [29].

Согласно современным взглядам, антигипертензивные препараты должны обладать следующими свойствами:

1) эффективно снижать АД (достижение целевого уровня АД);

2) предупреждать (уменьшать) поражение органов-мишеней;

3) не вызывать метаболические нарушения;

4) быть безопасными в применении и не оказывать побочных эффектов;

5) обладать пролонгированным гипотензивным действием (уменьшение кратности приема).

Выбор лечения АГ базируется на предыдущем опыте применения препарата у конкретного пациента, профиле сердечно-сосудистого риска, наличии поражений органов-мишеней, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек и сахарного диабета. Как правило, у одного пациента имеется несколько факторов риска, поэтому лечение АГ следует проводить дифференцированно. Также необходимо учитывать наличие сопутствующей патологии, что может помешать использованию определенного препарата [1].

В современных программных документах изменился взгляд на применение бета-адреноблокаторов у пациентов с АГ. Учитывая неблагоприятное воздействие длительного приема ряда БАБ на углеводный обмен, существенно пересмотрен вопрос о назначении препаратов этого класса пациентам с метаболическим синдромом. На сегодняшний день больным с метаболическим синдромом разрешено применение только карведилола и небиволола как препаратов с доказанными вазодилатирующими свойствами. Этим больным также не рекомендовано комбинировать бета-адреноблокаторы с тиазидными диуретиками.

Достаточно сложен вопрос контроля АД у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа. Только комбинированная терапия дает возможность постоянно и адекватно контролировать артериальное давление у этой категории пациентов. Давно и убедительно зарекомендовали себя иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Известно, что иАПФ уменьшают протеинурию у больных сахарным диабетом примерно на 30 % за счет снижения внутриклубочкового давления. Что касается иАПФ, то и на сегодня они являются одним из главных средств гипотензивной терапии у больных АГ практически при всех клинических ситуациях [6, 7].

Кроме того, эти препараты увеличивают показатели выживаемости больных с хронической артериальной гипертензией, снижают риск развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности; уменьшая гиперплазию интимы артерий, они способны предотвращать развитие атеросклероза и повышать качество жизни больных гипертензией [5, 6].

Установлено, что иАПФ и БРА оказывают антипротеинурический эффект. В недавнем метаанализе небольших и относительно краткосрочных испытаний показано, что комбинация иАПФ и БРА в большей степени, чем монотерапия, снижает уровень протеинурии.

С другой стороны, комбинированная терапия может вызывать более частые, чем монотерапия иАПФ или БРА, побочные реакции, например острую почечную недостаточность и гиперкалиемию.

В крупном рандомизированном контролируемом испытании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) [28] проверялись гипотезы, что, во-первых, БРА телмисартан окажется не менее эффективным (non-inferiority) в профилактике сосудистых событий, чем иАПФ рамиприл; во-вторых, комбинация телмисартана и рамиприла будет эффективнее, чем монотерапия иАПФ.

У больных с сердечно-сосудистой патологией или сахарным диабетом с высоким риском сосудистых осложнений без сердечной недостаточности телмисартан оказался столь же эффективным, как рамиприл, в профилактике основных неблагоприятных клинических событий. Комбинированная терапия телмисартаном и рамиприлом, несмотря на большее снижение АД, не принесла дополнительного клинического эффекта, но сопровождалась повышенным риском гипотензии, синкопе и почечной дисфункции. Более того, не получено доказательств большей эффективности комбинированной терапии в какой-либо подгруппе участников испытания [22]. Таким образом, был сделан вывод, что добавление БРА к иАПФ не приносит дополнительного эффекта, но способно увеличивать риск побочных реакций, и, следовательно, эту комбинацию на сегодняшний день не считают оптимальной.

При выборе антигипертензивной терапии необходимо подобрать наиболее рациональную комбинацию препаратов. В новых документах по лечению АГ комбинация бета-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков не считается оптимальной. А лидируют в списке комбинаций АКК [1, 2, 20]. Гипотензивный эффект этих препаратов сочетается с умеренным натрийуретическим эффектом, что приводит к дополнительному снижению сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Снижая постнагрузку и уменьшая перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция, АКК оказывают кардиопротекторный эффект. Присущий последнему поколению дигидропиридиновых АКК нефропротекторный эффект осуществляется за счет устранения вазоконстрикции почечных сосудов, повышения почечного кровотока, увеличения скорости клубочковой фильтрации и подавления пролиферации мезангиальных клеток. В клинических исследованиях подтвержден также антиатерогенный эффект АКК [7, 13]. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях АКК достоверно уменьшали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28 %, инсультов — на 39 % и сердечно-сосудистой смертности — на 28 % [18]. Исследования последних лет показали, что дигидропиридиновые АКК оказывают действие не только на гладкую мускулатуру, но и на эндотелий, усиливая высвобождение оксида азота [9, 13]. В соответствии с их данными дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия являются высокоэффективными препаратами для предотвращения инсульта и основных сердечно-сосудистых осложнений [3, 4].

Учитывая все это, на сегодня рекомедованы следующие комбинации с наибольшей антигипертензивной активностью и наилучшей переносимостью, которые представлены на рис. 1.

Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ряд преимуществ. Во-первых, при назначении рациональной комбинации происходит не механическое сложение эффективности препаратов, а потенцирование их действия. Это обусловлено тем, что разные классы гипотензивных лекарственных средств действуют на разные звенья патогенеза АГ, тем самым дополняя их действие [23].

Рациональная комбинированная терапия приводит к компенсации контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения гипотензивных препаратов. Установлено, что эти механизмы всегда включаются при назначении препаратов, снижающих АД, и приводят к уменьшению их эффективности [7]. Еще одно преимущество комбинированной антигипертензивной терапии — уменьшение частоты возникновения побочных эффектов и улучшение переносимости лечения. Известно, что при увеличении дозы препарата не только усиливается его терапевтическое действие, но и увеличивается его токсичность. Поэтому лекарственные средства, которые назначаются в низких дозах, значительно реже вызывают побочные эффекты.

В ряде исследований проводили сравнение монотерапии АГ АКК с комбинированной терапией низкими дозами АКК и иАПФ. Сравнивали также эффективность и безопасность комбинированной терапии у пациентов при длительном приеме. Как известно, один из побочных эффектов АКК дигидропиридинового ряда, требующий частой отмены препарата, — это периферические отеки, которые являются дозозависимым побочным эффектом. При длительной монотерапии амлодипином отеки наблюдаются в 5 % случаев при дозе 5 мг и могут достигать 80 % при длительном лечении 20 мг в сутки. При комбинации низких доз АКК и иАПФ частота отеков уменьшается до 1,5 % при минимальных дозах. Они могут возникать в 2,2 % случаев при увеличении доз препаратов [7, 14, 21].

В исследовании FACET наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений наблюдали в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии АКК дигидропиридинового ряда и иАПФ (3,7 %). В группах, принимавших эти препараты в качестве монотерапии, сердечно-сосудистые осложнения отмечались чаще [25].

Ряд исследований был посвящен оценке побочных эффектов при комбинировании АКК и иАПФ. Результаты работ, опубликованных в 2004 году, продемонстрировали значительное уменьшение развития периферических отеков при проведении комбинированной терапии АГ данными препаратами [15]. Другие исследователи обратили внимание на уменьшение кашля (как побочного эффекта иАПФ) при сочетании этого класса препаратов с АКК дигидропиридинового ряда [30]. Это дает основания ученым рассматривать АКК вместе с иАПФ как препараты первой линии в лечении АГ [8, 19].

Метаболические эффекты этих препаратов делают их комбинацию успешной для лечения АГ у больных с сахарным диабетом, инсулинорезистентностью и дислипидемией. Оба препарата отличаются хорошей переносимостью.

Комбинации этих двух препаратов давно и успешно применяются в США. Эффекты, которые потенцируются при комбинированном применении АКК и иАПФ, представлены в табл. 2.

В декабре 2004 года в Интернете появились первые результаты самого крупного в Европе исследования ASCOT (19 341 больной с АГ), в котором сравнивались 2 вида комбинированной терапии — бета-блокатор + диуретик и современный дигидропиридиновый АКК + иАПФ — по их способности предупреждать сердечно- сосудистые осложнения (в первую очередь инфаркты и инсульты). Наблюдательный комитет прервал это исследование досрочно в связи с выраженными преимуществами комбинации АКК + иАПФ.

В другом исследовании FACET (сравнение влияния фозиноприла, амлодипина и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом 2-го типа) наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии АКК дигидропиридинового ряда и иАПФ (3,7 %). В группах, принимавших эти препараты в качестве монотерапии, сердечно-сосудистые осложнения отмечались чаще [23, 27].

Также исследования, проведенные в последние годы, позволяют широко рекомендовать применение АКК дигидропиридинового ряда 2–3-го поколения для лечения АГ у пациентов с диабетической нефропатией [11–13, 16, 17, 26, 27].

Уже не первый год мы располагаем рядом исследований, посвященных оценке побочных эффектов при комбинировании АКК и иАПФ. Результаты работ, опубликованных в 2004 году, продемонстрировали значительное уменьшение развития периферических отеков при добавлении к АКК ингибитора АПФ [15]. Другие исследователи обратили внимание на уменьшение кашля (как побочного эффекта иАПФ) при сочетании иАПФ с АКК дигидропиридинового ряда.

Таким образом, лечение АГ в современной клинике необходимо проводить с учетом не только цифр АД, но и наличия сопутствующей патологии, поражения органов-мишеней, добиваясь стойкого клинического эффекта и минимизируя побочные эффекты проводимой терапии. Все это достигается при рациональном комбинировании антигипертензивных препаратов.