Газета "Новини медицини та фармації" 15(252) 2008

Остеоартроз (ОА) представляет собой гетерогенную группу заболеваний различной этиологии, которые имеют сходные биологические, морфологические и клинические проявления и исход, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондрального участка кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, периартикулярных мышц.

Рентгенографические признаки заболевания выявляются приблизительно у 50 % людей в возрасте 55 лет и у 80 % лиц старше 75 лет. При этом ОА остается основной причиной нетрудоспособности в США и других развитых странах.

Наиболее важным клиническим симптомом ОА является боль, обычно небольшая в начале, от легкой до умеренной по интенсивности, усиливается при нагрузке на сустав и уменьшается в покое. Появление боли в течение ночи свидетельствует о более тяжелой форме заболевания. Интересно, что боль при ОА — это не просто результат структурных изменений в пораженном суставе, но скорее исход комплексного взаимодействия между структурными изменениями, механизмами периферической и центральной боли и субъективными составляющими боли, на которые, в свою очередь, влияют образование, пол и психосоциальные факторы.

Диагностика ОА в подавляющем большинстве случаев не вызывает больших трудностей и основывается на клинических и рентгенологических (сужение суставной щели, краевые остеофиты) признаках. Исключение составляют больные с признаками воспаления суставов (например, при генерализованном ОА, поражающем мелкие суставы кистей). Кроме того, иногда возникают проблемы при дифференциальной диагностике первичного и вторичного ОА, связанного с метаболическими и другими заболеваниями.

Фармакотерапия ОА до недавнего времени была направлена скорее на уменьшение симптомов болезни, нежели на ее причину. Анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и стероиды составляли основу лечения ОА. Однако побочные эффекты большинства этих лекарственных средств заставили пересмотреть показания к их широкому назначению больным ОА и способствовали разработке препаратов, способных контролировать течение болезни. К таким препаратам относится хондроитин сульфат (ХС).

ХС является основным компонентом большинства тканей и присутствует преимущественно в экстрацеллюлярном матриксе. Наиболее богаты им соединительная ткань, хрящ, кожа, стенки сосудов и костная ткань, а также связки и сухожилия.

ХС представляет собой гликозаминогликан. Это полисахаридная цепь, построенная из дисахаридов, образованных уроновыми кислотами (глюкуроновой, галактуроновой и идуроновой), N-ацетилгексозаминами и нейтральными сахаридами. Данные полисахаридные цепи не способны к самостоятельному существованию в тканях и соединяются ковалентной связью с белками, образуя протеогликаны.

ХС используется в лечебной практике свыше 20 лет. За это время проведено более 20 контролируемых исследований эффективности препарата при ОА, в которых доказан симптоматический эффект ХС при ОА коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей (табл. 1).

В 1992 г. B. Mazieres c соавт. было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в которое вошли 120 пациентов с ОА коленных суставов, принимавших ХС в дозе 1 г/сут по интермиттирующей схеме (3 месяца приема, 2 месяца наблюдения). Основным критерием эффективности была потребность больных в НПВП. По завершении 3-месячной терапии пациенты, принимавшие ХС, испытывали значительно меньшую потребность в НПВП, причем эта тенденция сохранялась в течение последующего наблюдения. Помимо этого, отмечено достоверное снижение интенсивности боли в коленных суставах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшение функционального индекса Лекена и улучшение оценки общего состояния здоровья пациентами. Переносимость препарата была хорошей, и все больные закончили исследование [10].

В 1998 г. симптом-модифицирующие свойства ХС были подтверждены в другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании L. Bucsi и G. Poor, в котором проводилось сравнение эффективности ХС в дозе 800 мг/сут (40 больных) с плацебо (40 больных) в течение 6 месяцев. В исследование вошли пациенты с 1–3-й рентгенологическими стадиями гонартроза по Келлгрену. Клинические симптомы оценивались в начале, через 1, 3 и 6 месяцев терапии. У больных, получавших ХС, отмечено достоверное улучшение по индексу Лекена, выраженности боли по ВАШ и времени прохождения 20 метров. Потребность в приеме парацетамола была ниже в группе больных, принимавших ХС, но различия не были достоверными [11].

P. Bourgeois с соавт. провели многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. В исследование вошли 127 больных с гонартрозом 1–3-й стадий по Келлгрену: 40 больных принимали ХС в дозе 1200 мг/сут в виде геля per os, 43 больных — аналогичную дозу ХС в капсулах (400 мг 3 раза в сутки) и 44 больных получали плацебо. Длительность терапии составила 3 месяца. В обеих группах больных, принимавших ХС, отмечалось значительное снижение интенсивности боли (оцененной по ВАШ) и индекса Лекена (р < 0,01) по сравнению с группой плацебо. Переносимость терапии была хорошей, все больные закончили исследование. Авторы заключили, что ХС уменьшает клинические симптомы ОА и улучшает функциональную способность суставов. Эффективность ХС, принимаемого в дозе 1200 мг/сут однократно, не отличалась от эффективности 3-кратного приема 400 мг ХС [12].

Способность ХС влиять на симптомы ОА была доказана в исследовании P. Morreale с соавт., которые оценили эффективность ХС у 146 пациентов с гонартрозом. 74 больных получали ХС по 400 мг 3 раза в сутки в течение 3 месяцев с последующим 3-месячным наблюдением. 72 больных принимали диклофенак 150 мг/сут, на фоне которого отмечалось уменьшение боли в коленных суставах к 10-му дню терапии и возобновление ее через очень короткий промежуток времени после прерывания лечения . В группе ХС симптоматический эффект отмечался через 1 месяц от начала терапии и сохранялся в течение 3 месяцев после ее окончания. Индекс Лекена через 3 месяца лечения снизился на 78 % от исходного, по окончании 3 месяцев наблюдения он оставался на 64,4 % ниже первоначального значения. В группе диклофенака снижение индекса составило 62,6 %, через 3 месяца после прекращения приема диклофенака — только 29,7 %. Таким образом, в этом исследовании авторы показали не только более высокую эффективность ХС, но и выраженный эффект последействия препарата по сравнению с традиционной терапией НПВП [13].

Способность ХС контролировать течение ОА продемонстрировано в ходе годичного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, которое включало 42 больных обоих полов в возрасте 35–78 лет с симптоматическим ОА коленных суставов [14]. Для оценки ширины суставной щели коленного сустава использовался компьютеризированный анализ. Группа ХС принимала препарат в дозе 800 мг/сут. Помимо клинической оценки ОА (выраженность боли и функциональная недостаточность), проводилась оценка ширины суставной щели в медиальном отделе тибиофеморального сустава, а также уровень биохимических маркеров костного и хрящевого метаболизма. Исследование подтвердило, что ХС вызывает достоверное уменьшение болевого синдрома и функциональной недостаточности. Через год изменения ширины суставной щели в группе ХС не наблюдалось, в то время как в группе плацебо отмечено заметное ее сужение. Отмечалась стабилизация костного и хрящевого обмена на фоне приема ХС. И хотя исследование было пилотным и включало небольшое число больных, авторам удалось показать, что ХС способен не только влиять на симптомы ОА, но и оказывать структурно-модифицирующее действие, то есть стабилизировать ширину суставной щели в тибиофеморальном суставе.

В другом РКИ после 1 года лечения 100 пациентов с остеоартрозом коленных суставов в виде 2 трехмесячных курсов приема хондроитина сульфата 800 мг/сут отмечено снижение индекса Лекена на 36 % против 23 % в группе плацебо. Подобное же соотношение получено и по другим вторичным показателям. В группе хондроитина сульфата не отмечено рентгенологических признаков сужения суставной щели, в то время как в группе плацебо сужение было значительным. Таким образом, получены доказательства того, что хондроитин сульфат уменьшает боль и улучшает функцию коленного сустава. Замедление рентгенологического прогрессирования сужения суставной щели при использовании хондроитина сульфата расценено как дополнительное доказательство в пользу его структурно-модифицирующих свойств [15].

Важные результаты получены в процессе 6-месячного открытого рандомизированного многоцентрового (9 центров) исследования эффективности и безопасности ХС в России, в которое были включены 555 пациентов с ОА коленного или тазобедренного суставов 1–3-й стадий. Основную группу составили 192 пациента, контрольную группу — 363 пациента. Препарат назначали в дозе 1,5 г/сут в течение первых 3 недель, затем 1 г/сут. На фоне лечения отмечена достоверная положительная динамика индекса Лекена (в 2 раза при гонартрозе и в 2,5 раза при коксартрозе, p < 0,05), боли в покое (в 3,8 раза при гонартрозе и в 3 раза при коксартрозе, p < 0,05) и при ходьбе (p < 0,05) и потребности в НПВП (в 5,7 раза при гонартрозе и в 4,6 раза при коксартрозе). В целом клиническое улучшение отмечено у 90,2 % пациентов. После завершения исследования лечебный эффект сохранялся в течение 4,1 мес. при коксартрозе и 4,6 мес. при гонартрозе. Интересные данные были получены при анализе динамики ОА за год после окончания лечения ХС, свидетельствующие о том, что терапия ХС в течение даже относительно короткого периода времени способствовала в дальнейшем снижению частоты обострений заболевания, а следовательно, госпитализаций и обращений больных в поликлиники, что, безусловно, имеет важное значение с точки зрения улучшения качества жизни больных ОА [16].

Метаанализ 7 исследований, включавших 372 пациента с ОА коленных суставов, леченных ХС в дозе 800–1600 мг/сут в течение 6 месяцев и более, показал достоверное уменьшение боли и функционального индекса Лекена по сравнению с плацебо [17].

В другом метаанализе 15 рандомизированных контролируемых исследований за период 1966–1999 гг. (404 больных ОА с преимущественным поражением коленных и тазобедренных суставов) свидетельствуют об эффективности препарата по сравнению с плацебо по влиянию на болевой синдром, функциональный индекс Лекена, уменьшению дозы принимаемых НПВП и анальгетиков. Кроме того, отмечена хорошая переносимость хондроитина сульфата [18], также исследовалось применение ХС и глюкозамина при остеоартрозе коленных суставов, получен обобщенный эффект: для глюкозамина — 0,44 (95 % ДИ, 0,24–0,64), для хондроитина сульфата — 0,78 (95% ДИ, 0,60–0,95) [9].

В 1998 г. опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого проспективного исследования хондроитина сульфата у больных ОА суставов кистей. В исследование вошли 119 больных, 34 больных принимали ХС 1200 мг/сут, 85 больных — плацебо. Длительность терапии составила 3 года, в течение которых ежегодно проводилась рентгенография кистей. В группе ХС за 3-летний период выявлено достоверное уменьшение числа новых эрозий в суставах кистей [19]. Эти данные были подтверждены исследованиями G. Rovetta с соавт. на основании лечения 24 больных ХС в дозе 800 мг/сут в течение 2 лет [20].

Дальнейшие исследования ХС были направлены на изучение структурно-модифицирующих свойств препарата при ОА коленных суставов. Исследование, проведенное B.A. Michel с соавт., было первым, в котором использовалась структурная конечная точка (динамика изменения ширины суставной щели) в качестве главного критерия оценки действия ХС. Было показано, что терапия ХС в дозе 800 мг/сут в течение 2 лет оказывала статистически достоверное стабилизирующее влияние на ширину суставной щели у больных гонартрозом [21]. В 2006 г. на сессии EULAR A. Kahan c соавт. доложили результаты исследования STOPP, согласующиеся с результатами предыдущей работы. На основании анализа результатов лечения ХС в течение 2 лет 622 больных гонартрозом было показано замедление прогрессирования заболевания у пациентов, леченных ХС, по сравнению с плацебо-группой.

Как известно, ХС является нетоксичной субстанцией, поскольку это природный компонент, входящий в состав соединительной ткани человека и животных. Результаты многочисленных проведенных исследований свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. Более того, длительное использование ХС в некоторых европейских странах (во Франции с 1969 г., в Швейцарии с 1982 г., в Италии с 1990 г.) не выявило развития каких-либо токсических реакций.

Таким образом, экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о статистически достоверном уменьшении болевого синдрома у больных ОА коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей на фоне терапии ХС по сравнению с плацебо. При ОА коленных суставов отмечено улучшение функционального индекса Лекена и уменьшение суточной потребности в НПВП и анальгетиках. Кроме того, эффект после отмены ХС сохраняется в среднем в течение 3 месяцев в отношении болевого синдрома и функции суставов. Чрезвычайно интересны данные по влиянию ХС на прогрессирование ОА суставов кистей (образование новых эрозий) и коленных суставов (рентгенологическая динамика суставной щели), вместе с тем они требуют дальнейших подтверждений. И хотя механизм действия препарата на различные патогенетические звенья заболевания до конца не ясен, приведенные данные доказывают эффективность ХС при ОА, на основании чего он внесен в рекомендации EULAR по лечению ОА коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей.

Впервые опубликована в «Русском медицинском журнале» (т. 15, № 8, 2007)