Журнал «Здоровье ребенка» 3(12) 2008

В Украине ежегодно у приблизительно 1000 детей развиваются злокачественные опухоли, среди них третья часть — острые лейкозы (ОЛ). И если еще 15–20 лет назад этот диагноз был приговором, то в настоящее время ситуация существенно изменилась. Внедрение современных программ лечения, а также государственных программ «Онкология» и «Украина — детям» позволило достичь 70% успеха в лечении этой категории больных, что не является пределом [2, 3]. Прогноз острого лейкоза в значительной степени зависит от варианта, сроков диагностики заболевания и назначения адекватной терапии, а также от возраста ребенка.

Острый лейкоз (лейкемия) — это системное злокачественное заболевание кроветворной ткани, морфологическим субстратом которого выступают незрелые бластные клетки, которые поражают костный мозг, вытесняя нормальные клеточные элементы и распространяясь не только по органам кроветворения, но и в другие органы и системы, в том числе ЦНС [1, 2]. Установлено, что пик заболеваемости приходится на возраст от 2 до 5 лет с постепенным уменьшением числа заболевших к 7 годам и старше. Мальчики болеют острыми лейкозами чаще, чем девочки. Лейкемия разворачивается постепенно, ее клиническая манифестация происходит, когда масса опухоли составляет 10¹² клеток, и только тогда начинается острый период [1, 3, 4]. Много исследователей пишут о «предлейкозе», но на этой стадии распознать заболевание пока еще невозможно [4]. Для установления диагноза необходимы цитологические, цитохимические, иммунологические, цитогенетические исследования костного мозга, которые дают достоверные результаты при наличии в нем 30 % бластов и больше.

В начальном периоде ОЛ протекает под видом заболеваний, «масок», связанных преимущественно с гиперпластическим поражением органов или с выраженным цитопеническим синдромом [1–4]. Можно выделить 4 варианта этого периода:

1. Острое начало заболевания (приблизительно у 50 % больных) характеризуется высокой лихорадкой, значительными проявлениями интоксикации, болями в суставах, животе, горле. Это состояние обычно трактуют как грипп, ангину, острую ревматическую лихорадку, аппендицит. В таких случаях правильный диагноз устанавливают лишь спустя 2–3 недели от появления первых симптомов.

2. Начало заболевания с выраженным геморрагическим синдромом (приблизительно у 10 % больных) проявляется кровотечениями различной локализации: носовыми, желудочно-кишечными, церебральными, кровоизлияниями в кожу, слизистые оболочки, склеры.

3. Постепенное начало (приблизительно у 35–37 % больных) характеризуется неспецифическим симптомокомплексом: прогрессирующая слабость, снижение работоспособности, боли в костях, мышцах, суставах, увеличение лимфатических узлов, появление небольших геморрагий на коже. В таких случаях правильный диагноз устанавливается лишь через 4–6 недель, ведущая роль принадлежит исследованию периферической крови.

4. Бессимптомное (скрытое) начало у детей встречается редко. В этом случае общее состояние не нарушено, самочувствие может быть удовлетворительным. При объективном исследовании можно выявить незначительное увеличение лимфоузлов, печени и селезенки. Заболевание выявляется при случайном исследовании клинического анализа крови.

В начальном периоде острого лейкоза ребенок обычно не попадает в специализированное отделение. Трудности ранней диагностики ОЛ обусловлены отсутствием симптомов, патогномоничных для данного заболевания, а также должной онкологической настороженности практических врачей-педиатров. Интенсивная пролиферация и накопление бластных клеток с распространением опухолевой массы за пределы костного мозга приводят к быстрому прогрессированию заболевания, начинается стадия развернутых клинических проявлений (манифестации), или острый период. Клиническую симптоматику этого периода можно разделить на 5 основных синдромов: гиперпластический, геморрагический, анемический, интоксикационный, иммунодефицитный.

Гиперпластический синдром обусловлен лейкозной инфильтрацией тканей. Увеличиваются периферические лимфатические узлы, печень, селезенка, небные миндалины. Возможно значительное увеличение лимфоузлов средостения вплоть до сдавления верхней полой вены с развитием характерной симптоматики (одышки, цианоза, отека шеи, выбухания шейных вен). Одно из проявлений этого синдрома — гиперплазия десен с развитием тяжелого язвенно-некротического стоматита. Возможны лейкемическая инфильтрация субпериостальной зоны, кожи (лейкемиды в виде бляшек), яичек со значительным болевым синдромом, поражение нервной системы (нейролейкоз), бластная инфильтрация других внутренних органов (почек, легких, сердца).

Геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией, повышением проницаемости и снижением резистентности сосудистой стенки, дефицитом факторов свертывания, повышением фибринолитической активности. Проявляется кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки, носовыми, желудочно-кишечными, почечными, легочными, маточными, церебральными кровотечениями, которые могут быть профузными и угрожать жизни пациента.

Анемический синдром разворачивается у всех больных лейкозом, обусловлен резким угнетением красного ростка кроветворения, интоксикацией, кровотечениями. Степень анемии четко коррелирует с интенсивностью пролиферации лейкозных клеток в костном мозге и выступает своеобразным барометром активности опухолевого процесса.

Интоксикационный синдром закономерно сопровождает период манифестации и характеризуется общей слабостью, высокой температурой тела, потливостью (особенно ночью), головными болями, отсутствием аппетита, исхуданием, атрофией мышц, оссалгиями, тошнотой, рвотой.

Иммунодефицитный синдром связан с нейтропенией, резкими нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунитета, фагоцитоза, снижением активности комплемента. Складываются благоприятные условия для развития инфекционно-воспалительных поражений с тяжелым течением вплоть до септического состояния, что может привести к гибели больного. Лихорадка вследствие самого лейкоза (неопластическая) отличается от инфекционно-воспалительной лихорадки следующими особенностями: температура тела ежедневно выше 38,7 °С, продолжительность лихорадки более 2 недель, отсутствие проявлений инфекции, отсутствие положительной реакции на эмпирическую антибактериальную терапию, положительный эффект от нестероидных противовоспалительных препаратов.

В дебюте заболевания в клиническом анализе крови могут быть неспецифические изменения: двух- или трехростковая цитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения), реже — только анемия, лейкопения или лейкоцитоз. Бластные клетки могут не определяться или, наоборот, составлять значительную часть лейкоцитов (до 90–95 %). Уменьшается количество зрелых нейтрофилов, исчезают эозинофилы и базофилы, повышается СОЭ. Диагноз очевиден, когда в периферической крови выявляются бластные клетки, однако следует учитывать, что «прорыв» бластов из костного мозга в кровяное русло происходит при накоплении в нем более 1 кг опухолевой массы [1, 3, 4]. Поздняя госпитализация в специализированное отделение на этом этапе приводит к неконтролируемому катастрофическому росту опухоли и значительно ухудшает прогноз.

Кроме сроков диагностики и начала полихимиотерапии, прогноз острого лейкоза определяют: вариант заболевания (острый лимфобластный лейкоз более благоприятен), возраст ребенка (лучше поддаются лечению дети от 2 до 10 лет), ответ на специфическую терапию (реакция периферической крови на 8-й день лечения, степень достижения костно-мозговой ремиссии на 15-й и 33-й дни лечения).

Основа лечения ОЛ как у взрослых, так и у детей — это современная программная (протокольная) полихимиотерапия. Успех ее в значительной степени зависит от адекватной сопроводительной терапии, своевременной диагностики и лечения осложнений [5, 6].

Нами проведен анализ анамнестических данных, особенностей течения, ответа на полихимиотерапию и исходов заболевания у детей с острыми лейкозами по данным областного детского гематологического отделения ГДКБ № 16 г. Харькова за последние 19 лет. За этот период в отделении пролечено 338 детей в возрасте от 2 месяцев до 18 лет с разными вариантами ОЛ.

Анализ анамнестических данных показал, что более 70 % детей поступали в гематологическое отделение спустя 20–90 дней от манифестации заболевания, пройдя долгий путь по различным стационарам г. Харькова и области. По данным нашей клиники, симптоматика начального периода включала высокую лихорадку (у 81 % детей), признаки интоксикации (78 %), боли костно-суставные (51 %) и абдоминальные (34 %), бледность кожных покровов (78 %), увеличение периферических лимфоузлов (68 %), кровоточивость (22 %) (рис. 1). У 1/4 части больных имелись катаральные явления со стороны ЛОР-органов и органов дыхания. Такое разнообразие неспецифических симптомов дебютного периода приводило к тому, что дети наблюдались и получали лечение у разных специалистов, теряя драгоценное время. Гиперплазия и воспаление небных миндалин, часто сопровождающиеся ушными болями, явились причиной обращения ребенка на прием к оториноларингологу, который без существенного эффекта лечил хронический декомпенсированный тонзиллит, отит или рецидивирующие ангины. Нередко дети с гиперплазией лимфоидных органов и выраженными проявлениями интоксикации лечились в инфекционном отделении по поводу ангины или инфекционного мононуклеоза. Стоматологам приходилось лечить рецидивирующие гингивиты и тяжелые стоматиты как проявления гиперпластического и иммунодефицитного синдромов острого лейкоза. Гиперплазия печени и селезенки, сопровождающаяся абдоминальными болями и в ряде случаев — желтухой, была поводом для госпитализации в гастроэнтерологическое или инфекционное отделение, где дети получали лечение по поводу холецистохолангита или гепатита. Увеличение лимфоузлов средостения, бластная инфильтрация легких и миокарда имитировали клиническую картину затяжного течения пневмонии, реже — бронхита, с наличием кашля, одышки, цианоза, влажных хрипов в легких, проявлений интоксикации. В нашей практике было 3 случая, когда ведущим симптомом манифестации ОЛ было поражение костной ткани, эти дети некоторое время наблюдались ортопедами-травматологами по поводу хондроостеодистрофии. Интересно, что после установления диагноза, проведения полного курса лечения и достижения стойкой ремиссии вся симптоматика поражения костей исчезла. Наиболее досадные врачебные ошибки начального периода связаны с гиперплазией периферических лимфоузлов. Часто таких детей лечили педиатры или хирурги от «лимфаденита» с использованием согревающих и физиотерапевтических процедур, что недопустимо при злокачественных новообразованиях. Имеем горький опыт наблюдения за несколькими детьми, ошибочно прооперированными по поводу лейкемической инфильтрации кожи и субпериостальной зоны (лейкемидов) и без уточнения диагноза получавшими лечение по поводу злокачественных опухолей другого генеза, что привело к трагическим последствиям. Нельзя не вспомнить еще один случай врачебной ошибки, когда у мальчика с лейкемической инфильтрацией яичек был установлен диагноз опухоли и проведена орхэктомия. К счастью, у этого ребенка, хотя и поздно, был уточнен диагноз и благодаря целенаправленной терапии достигнута стойкая ремиссия острого лейкоза. Больше «везло» детям с наличием геморрагического синдрома или тяжелой анемии, так как практически все они поступали в гематологическое отделение в первые 5–10 дней манифестации этих синдромов.

Таким образом, перечень диагнозов-«масок», с которыми дети наблюдались на предыдущих этапах, включает: острое респираторное заболевание (у 20 %), пневмонию (9 %), хронический тонзиллит, ангину (12 %), отит (4 %), инфекционный мононуклеоз (5 %), паротит (3 %), лимфаденит (5 %), гингивит, стоматит (5 %), холецистохолангит (6 %), гепатит (5 %), опухоли кожи, костей, яичек (2 %), единичные случаи: остеохондродистрофия, острый аппендицит, ревматизм, менингококцемия (рис. 2).

Полиморфизм клинических проявлений и отсутствие патогномоничных симптомов препятствуют постановке диагноза на ранних стадиях, а полисистемность поражения маскирует ОЛ под разнообразные заболевания. Наш опыт доказывает, что с больным с дебютом острого лейкоза может встретиться не только педиатр или врач общей практики, но и любой узкий специалист. Тщательный опрос и внимательный осмотр, при необходимости — клинический анализ крови помогут заподозрить этот смертельный недуг и своевременно направить ребенка в специализированное отделение. Это представляется возможным при наличии определенной онкологической настороженности практических врачей. Большая, если не ведущая роль в постановке диагноза принадлежит работникам клинических лабораторий, именно от их квалификации и опыта зачастую зависит судьба ребенка, ведь лейкемия — это один из диагнозов, который ставится «под микроскопом».

Ведущими синдромами при госпитализации детей в гематологическое отделение были анемический (у 90 %), гиперпластический (80 %), интоксикационный (86 %), геморрагический (61 %). Показатели клинического анализа крови в день госпитализации приведены в табл. 1. Наиболее характерным было сочетание анемии, лейкоцитоза (реже — лейкопении), тромбоцитопении. Наличие в периферической крови бластных клеток у 80,5 % детей, особенно в сочетании с гиперлейкоцитозом, свидетельствовало о поздней диагностике и накоплении большой опухолевой массы, что коррелировало с тяжестью состояния больного ребенка, усложняло терапевтическую тактику и отяжеляло прогноз. Отсутствие бластных клеток в периферической крови у 19,5 % детей свидетельствовало о ранней диагностике, что, безусловно, улучшало прогноз.

Верификация диагноза осуществлялась по результатам общепринятых морфологических и цитохимических исследований костного мозга. В течение последних 5 лет всем детям проводилось определение иммунологического варианта заболевания (иммунофенотипирование), т.е. уточнялись линейная принадлежность и стадия зрелости бластных клеток, от чего зависит лечебная тактика и прогноз.

Среди больных преобладали дети от 3 до 7 лет (54 %), по полу — мальчики (58,5 %). Ведущим вариантом был острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — 70,6 % случаев, реже встречался острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) — 25 % случаев, лейкозы недифференцированный, билинейный и из стволовой клетки составили 4,4 % случаев. В структуре ОЛЛ преобладал В-линейный common — 66,6 %, pre-B и ранний prе-B (pro-B) составили по 6,2 %, Т-линейный вариант — 21 %(рис. 3).

В нашей клинике для лечения детей с ОЛ с 1992 г. применяются современные, постоянно совершенствуемые программы-протоколы полихимиотерапии, соответствующие европейским стандартам (BFM — Берлин — Франкфурт — Мюнстер), которые предусматривают дифференцированный подход в зависимости от его цитохимического и иммунологического варианта [6]. Длительность активной полихимиотерапии составляет от 3 до 9 месяцев, затем при наличии стойкой ремиссии ребенок переводится на поддерживающую терапию, преимущественно в домашних условиях, сроком до 2 лет от начала лечения. Если продолжительность ремиссии составляет более 5 лет, ребенок снимается с учета по выздоровлению.

Благодаря современным подходам к диагностике и лечению, а также вниманию государства к данной проблеме удалось достичь существенных успехов в борьбе с этим смертельным недугом. За последние годы смертность от ОЛ по областному детскому гематологическому отделению снизилась с 85–90 до 30–40 %. Особые успехи достигнуты в лечении лимфобластных вариантов, при которых выживаемость детей составляет 70–80 %, что соответствует уровню детских гематологических клиник Европы. При этом наиболее обнадеживающие результаты получены в лечении детей с ОЛЛ, вариантом common: стойкая ремиссия достигнута у 91 % больных. Скромнее результаты лечения детей с ранним prе-B и pre-B вариантами: ремиссия достигнута у 33 и 67 % соответственно. Выживаемость детей с Т-линейным вариантом ОЛЛ составила 50 %. По-прежнему менее курабельными остаются миелобластные формы ОЛ, хотя и здесь наметились позитивные сдвиги. Если до начала лечения по программам BFM все дети с ОМЛ погибали, то за последние годы их выживаемость составляет 42 %.

Неблагоприятные исходы заболевания чаще всего обусловлены поздней диагностикой, отсутствием полноценного ответа на полихимиотерапию, наличием совокупности признаков, определяющих группу высокого риска [3, 5, 6]. Среди причин смерти чаще значились миелосупрессия и полиорганная недостаточность, обусловленная инфекционно-токсическими осложнениями, а в случаях поздней диагностики или раннего рецидива — бластное замещение органов кроветворения и внутренних органов.

Таким образом, в настоящее время диагноз острого лейкоза у детей не является фатальным, современные программы лечения позволяют достичь стойкой ремиссии у 60–80 % больных, особенно при лимфобластных вариантах. Успех лечения во многом определяется сроками диагностики и назначения адекватной терапии. Дебютный период ОЛ у детей может протекать под «масками» заболеваний, сопровождающихся гиперплазией органов или обусловленных цитопеническим синдромом. Сочетание анемии с лейкоцитозом (лейкопенией), лимфо(моно)цитозом и тромбоцитопенией является показанием к исследованию пунктата костного мозга для своевременной диагностики заболевания, что позволит улучшить прогноз. Перспективы улучшения прогноза также связаны с внедрением современных технологий в диагностике и лечении, что напрямую зависит от адекватного финансирования и решения ряда организационных задач.