Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 21, №5, 2025

Вернуться к номеру

Білок щільних з’єднань ZO-1 як можливий маркер метастазування у карциномах щитоподібної залози: огляд літератури та власних даних

Білок щільних з’єднань ZO-1 як можливий маркер метастазування у карциномах щитоподібної залози: огляд літератури та власних даних

Авторы: Зінич П.П., Пушкарьов В.М., Левчук Н.І., Болгов М.Ю.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Пластичність епітеліальних клітин, прикладом якої є епітеліально-мезенхімальний перехід (EMT), має вирішальний вплив на пухлиногенез і метастази. Ключовою подією ЕМТ є реорганізація міжклітинних з’єднань, особливо щільних з’єднань. Щільні з’єднання (tight junctions, TJ) — це ділянки контакту між клітинами епітеліальних і ендотеліальних тканин, що створюють селективні парацелюлярні бар’єри, які підтримують компартменти організму. В основі мембрани TJ містяться каркасні, адаптерні та сигнальні білки. До них, зокрема, належать білки ZO-1–3 (zonula occludens), які створюють каркас білків мембрани TJ та впливають на формування й динаміку поясів TJ, регуляцію й відновлення, з’єднуючи TJ із цитоскелетом. Регулюються білки ZO сигналінгом ядерного фактора каппа B і цитокінами. Білки ZO відіграють важливу роль в ембріональному розвитку, гомеостазі тканин, відновленні пошкоджень, запаленні, пухлиногенезі, прогресуванні раку тощо. Структурна функція забезпечує гарантію бар’єрної функції TJ, а функція регулювання сигналів впливає на проліферацію та рухливість клітин. Білки ZO впливають на проліферацію клітин, переміщуючись між ядром і мембраною та регулюючи пов’язані з клітинним циклом білки, як-от циклін D1 і ядерний антиген проліферуючих клітин, і вважаються супресорами пухлин. Було неодноразово доведено, що білки ZO дифундують або втрачаються майже при всіх типах запалень, під час пухлиноутворення і метастазування. За нашими даними, рівень ZO-1 знижується у пухлинній тканині папілярної карциноми (ПК) та метастазах. Також рівень ZO-1 у плазмі крові хворих на ПК суттєво нижчий, ніж у крові здорових людей. Таким чином, зниження концентрації ZO-1 може бути одним із маркерів метастазування у карциномах ЩЗ.

The plasticity of epithelial cells, exemplified by the epi­thelial-mesenchymal transition, has a crucial impact on tumorigenesis and metastasis. A key event in the epithelial-mesenchymal transition is the reorganization of intercellular junctions, especially tight junctions (TJ). TJ are areas of contact between epithe­lial and endothelial cells that create selective paracellular barriers that support body compartments. The TJ membrane is based on scaffolding, adaptor and signaling proteins. These include, in particular, the zonula occludens (ZO)-1–3 proteins, which create a scaffolding of TJ membrane proteins and influence the formation and dynamics of TJ strands, regulation and repair by connecting TJ to the cytoskeleton. ZO proteins are regulated by the nuclear factor kappa B signaling and cytokines. ZO proteins play impor­tant roles in embryonic development, tissue homeostasis, injury repair, inflammation, tumorigenesis, cancer progression, etc. The structural function ensures the barrier function of TJ, and the signal regulation function affects cell proliferation and motility. ZO proteins influence cell proliferation by moving between the nucleus and the membrane and regulating cell cycle-related proteins, such as cyclin D1 and proliferating cell nuclear antigen, and are considered tumor suppressors. It has been repeatedly proven that ZO proteins diffuse or are lost in almost all types of inflammation, during tumo­rigenesis, and metastasis. According to our data, ZO-1 is reduced in papillary carcinoma tumor tissue and metastases. Also, plasma level of ZO-1 in patients with papillary carcinoma is significantly lower than in the blood of healthy people. Thus, a decrease in the concentration of ZO-1 may be one of the markers of metastasis in thyroid carcinomas.


Ключевые слова

білки ZO-1; щільні з’єднання; метастазування карциноми щитоподібної залози

ZO-1 proteins; tight junctions; thyroid carcinoma metastasis

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.21.5.2025.1596

Для ознакомления с полным содержанием статьи необходимо оформить подписку на журнал.


Список литературы

  1. Yang J, Antin P, Berx G, et al. Guidelines and definitions for research on epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21:341-352. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0237-9. 
  2. Otani T, Furuse M. Tight Junction Structure and Function Revisited. Trends Cell Biol. 2020 Oct;30(10):805-817. doi: 10.1016/j.tcb.2020.08.004. Epub 2020 Sep 2. Erratum in: Trends Cell Biol. 2020 Dec;30(12):1014. doi: 10.1016/j.tcb.2020.10.001. PMID: 32891490. 
  3. González-Mariscal L, Miranda J, Gallego-Gutiérrez H, et al. Relationship between Apical junction Proteins, Gene Expression and Cancer. Biochim. Biophys. Acta (Bba) — Biomembranes 2020;1862:183278. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2020.183278. 
  4. Neyrinck-Leglantier D, Lesage J, Blacher S, et al. Front Cell Dev Biol. 2021;9:749364. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.749364. 
  5. Buckley A, Turner JR. Cold Spring Harb Perspect Biol 2018;10:a029314. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a029314. 
  6. Citi S, Fromm M, Furuse M, González-Mariscal L, Nusrat A, Tsukita S, Turner JR. A short guide to the tight junction. J Cell Sci. 2024 May 1;137(9):jcs261776. doi: 10.1242/jcs.261776. Epub 2024 May 7. PMID: 38712627; PMCID: PMC11128289. 
  7. Tsukita K, Kitamata M, Kashihara H, Yano T, Fujiwara I, Day TF, Katsuno T, et al. Phase separation of an actin nucleator by junctional microtubules regulates epithelial function. Sci Adv. 2023 Feb 15;9(7):eadf6358. doi: 10.1126/sciadv.adf6358. Epub 2023 Feb 15. PMID: 36791197; PMCID: PMC9931218. 
  8. Saito AC, Endo C, Fukazawa Y, Higashi T, Chiba H. Effects of TAMP family on the tight junction strand network and barrier function in epithelial cells. Ann N Y Acad Sci. 2022 Nov;1517(1):234-250. doi: 10.1111/nyas.14889. Epub 2022 Sep 7. PMID: 36069127. 
  9. Cording J, Berg J, Käding N, Bellmann C, Tscheik C, Westphal JK, Milatz S, et al. In tight junctions, claudins regulate the interactions between occludin, tricellulin and marvelD3, which, inversely, modulate claudin oligomerization. J Cell Sci. 2013 Jan 15;126(Pt 2):554-64. doi: 10.1242/jcs.114306. Epub 2012 Nov 30. PMID: 23203797. 
  10. Rouaud F, Sluysmans S, Flinois A, Shah J, Vasileva E, Citi S. Scaffolding proteins of vertebrate apical junctions: structure, functions and biophysics. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2020 Oct 1;1862(10):183399. doi: 10.1016/j.bbamem.2020.183399. Epub 2020 Jun 15. PMID: 32553946. 
  11. Wibbe N, Ebnet K. Cell Adhesion at the Tight Junctions: New Aspects and New Functions. Cells. 2023 Nov 24;12(23):2701. doi: 10.3390/cells12232701. PMID: 38067129; PMCID: PMC10706136.
  12. Kuo WT, Odenwald MA, Turner JR, Zuo L. Tight junction proteins occludin and ZO-1 as regulators of epithelial proliferation and survival. Ann N Y Acad Sci. 2022 Aug;1514(1):21-33. doi: 10.1111/nyas.14798. Epub 2022 May 17. PMID: 35580994; PMCID: PMC9427709. 
  13. Yu S, He J, Xie K. Zonula Occludens Proteins Signa–ling in Inflammation and Tumorigenesis. Int J Biol Sci. 2023 Jul 24;19(12):3804-3815. doi: 10.7150/ijbs.85765. PMID: 37564207; PMCID: PMC10411466. 
  14. Ibrahim S, Zhu X, Luo X, Feng Y, Wang J. PIK3R3 regulates ZO-1 expression through the NF-kB pathway in inflammatory bowel disease. Int Immunopharmacol. 2020 Aug;85:106610. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106610. Epub 2020 May 27. PMID: 32473571. 
  15. Zhang S, Xu W, Wang H, Cao M, Li M, Zhao J, Hu Y, et al. Inhibition of CREB-mediated ZO-1 and activation of NF-κB-induced IL-6 by colonic epithelial MCT4 destroys intestinal barrier function. Cell Prolif. 2019 Nov;52(6):e12673. doi: 10.1111/cpr.12673. Epub 2019 Aug 16. PMID: 31418947; PMCID: PMC6869122.
  16. Hu J, Gao N, Zhang Y, Chen X, Li J, Bian F, Chi W, et al. IL-33/ST2/IL-9/IL-9R signaling disrupts ocular surface barrier in allergic inflammation. Mucosal Immunol. 2020 Nov;13(6):919-930. doi: 10.1038/s41385-020-0288-4. Epub 2020 May 1. PMID: 32358573; PMCID: PMC7572432. 
  17. Hervé JC, Derangeon M, Sarrouilhe D, Bourmeyster N. Influence of the scaffolding protein Zonula Occludens (ZOs) on membrane channels. Biochim Biophys Acta. 2014 Feb;1838(2):595-604. doi: 10.1016/j.bbamem.2013.07.006. Epub 2013 Jul 15. PMID: 23867773. 
  18. Vasileva E, Spadaro D, Rouaud F, King JM, Flinois A, Shah J, Sluysmans S, et al. Cingulin binds to the ZU5 domain of scaffolding protein ZO-1 to promote its extended conformation, stabilization, and tight junction accumulation. J Biol Chem. 2022 Apr;298(4):101797. doi: 10.1016/j.jbc.2022.101797. 
  19. Rouaud F, Huang W, Flinois A, Jain K, Vasileva E, Di Mattia T, Mauperin M, et al. Cingulin and paracingulin tether myosins-2 to junctions to mechanoregulate the plasma membrane. J Cell Biol. 2023 Jul 3;222(7):e202208065. doi: 10.1083/jcb.202208065. Epub 2023 May 19. PMID: 37204781; PMCID: PMC10202830. 
  20. Beutel O, Maraspini R, Pombo-García K, Martin-Lemaitre C, Honigmann A. Phase Separation of Zonula Occludens Proteins Drives Formation of Tight Junctions. Cell. 2019 Oct 31;179(4):923-936.e11. doi: 10.1016/j.cell.2019.10.011. PMID: 31675499. 
  21. Kuo WT, Zuo L, Odenwald MA, Madha S, Singh G, Gurniak CB, Abraham C, Turner JR. The Tight Junction Protein ZO-1 Is Dispensable for Barrier Function but Critical for Effective Mucosal Repair. Gastroenterology. 2021 Dec;161(6):1924-1939. doi: 10.1053/​j.gastro.2021.08.047. Epub 2021 Aug 31. PMID: 34478742; PMCID: PMC8605999. 
  22. Schwayer C, Shamipour S, Pranjic-Ferscha K, Schauer A, Balda M, Tada M, Matter K, Heisenberg CP. Mechanosensation of Tight Junctions Depends on ZO-1 Phase Separation and Flow. Cell. 2019 Oct 31;179(4):937-952.e18. doi: 10.1016/j.cell.2019.10.006. PMID: 31675500. 
  23. Citi S. Cell Biology: Tight Junctions as Biomolecular Condensates. Curr Biol. 2020 Jan 20;30(2):R83-R86. doi: 10.1016/​j.cub.2019.11.060. PMID: 31962084. 
  24. Sun D, LuValle-Burke I, Pombo-García K, Honigmann A. Biomolecular condensates in epithelial junctions. Curr Opin Cell Biol. 2022 Aug;77:102089. doi: 10.1016/j.ceb.2022.102089. Epub 2022 Jun 10. PMID: 35696872. 
  25. Balda MS, Matter K. Tight junctions. Curr Biol. 2023 Nov 6;33(21):R1135-R1140. doi: 10.1016/j.cub.2023.09.027. PMID: 37935122. 
  26. Gallego-Gutiérrez H, González-González L, Ramírez-Martínez L, López-Bayghen E, González-Mariscal L. Tight junction protein ZO-2 modulates the nuclear accumulation of transcription factor TEAD. Mol Biol Cell. 2021 Jul 15;32(15):1347-1358. doi: 10.1091/mbc.E20-07-0470. Epub 2021 May 19. PMID: 34010016; PMCID: PMC8694039. 
  27. Nguyen TP, Otani T, Tsutsumi M, Kinoshita N, Fujiwara S, Nemoto T, Fujimori T, Furuse M. Tight junction membrane proteins regulate the mechanical resistance of the apical junctional complex. J Cell Biol. 2024 May 6;223(5):e202307104. doi: 10.1083/jcb.202307104. Epub 2024 Mar 22. PMID: 38517380; PMCID: PMC10959758. 
  28. Hernandez-Monge J, Garay E, Raya-Sandino A, Vargas-–Sierra O, Diaz-Chavez J, Popoca-Cuaya M, Lambert PF, et al. Papil–lomavirus E6 oncoprotein up-regulates occludin and ZO-2 expression in ovariectomized mice epidermis. Exp. Cell Res. 2013;319:2588-2603. 
  29. Chang ZY, Liu HM, Leu YL, Hsu CH, Lee TY. Modulation of Gut Microbiota Combined with Upregulation of Intestinal Tight Junction Explains Anti-Inflammatory Effect of Corylin on Colitis-Associated Cancer in Mice. Int J Mol Sci. 2022 Feb 28;23(5):2667. doi: 10.3390/ijms23052667. PMID: 35269806; PMCID: PMC8910903. 
  30. Yan S, Chang J, Hao X, Liu J, Tan X, Geng Z, Wang Z. Berberine regulates short-chain fatty acid metabolism and alleviates the colitis-associated colorectal tumorigenesis through remodeling intestinal flora. Phytomedicine. 2022 Jul 20;102:154217. doi: 10.1016/j.phymed.2022.154217. Epub 2022 May 27. PMID: 35660350. 
  31. Deng J, Zhao L, Yuan X, Li Y, Shi J, Zhang H, Zhao Y, et al. Pre-Administration of Berberine Exerts Chemopreventive Effects in AOM/DSS-Induced Colitis-Associated Carcinogenesis Mice via Modu–lating Inflammation and Intestinal Microbiota. Nutrients. 2022 Feb 9;14(4):726. doi: 10.3390/nu14040726. PMID: 35215376; PMCID: PMC8879943. 
  32. Kim HS, Lee SI, Choi YR, Kim J, Eun JW, Song KS, Jeong JY. GNAQ-Regulated ZO-1 and ZO-2 Act as Tumor Suppressors by Modulating EMT Potential and Tumor-Repressive Microenvironment in Lung Cancer. Int J Mol Sci. 2023 May 15;24(10):8801. doi: 10.3390/ijms24108801. PMID: 37240145; PMCID: PMC10218451. 
  33. Ram AK, Vairappan B. Role of zonula occludens in gastrointestinal and liver cancers. World J Clin Cases. 2022 Apr 26;10(12):3647-3661. doi: 10.12998/wjcc.v10.i12.3647. PMID: 35647143; PMCID: PMC9100728. 
  34. Ram AK, Pottakat B, Vairappan B. Increased systemic zonula occludens 1 associated with inflammation and independent biomarker in patients with hepatocellular carcinoma. BMC Cancer. 2018 May 18;18(1):572. doi: 10.1186/s12885-018-4484-5. PMID: 29776350; PMCID: PMC5960107. 
  35. Lesage J, Suarez-Carmona M, Neyrinck-Leglantier D, Grelet S, Blacher S, Hunziker W, Birembaut P, et al. Zonula occludens-1/NF-κB/CXCL8: a new regulatory axis for tumor angiogenesis. FASEB J. 2017 Apr;31(4):1678-1688. doi: 10.1096/fj.201600890R. Epub 2017 Jan 5. PMID: 28057697. 
  36. El Bakkouri Y, Chidiac R, Delisle C, Corriveau J, Cagnone G, Gaonac'h-Lovejoy V, Chin A, et al. ZO-1 interacts with YB-1 in endothelial cells to regulate stress granule formation during angiogenesis. Nat Commun. 2024 May 23;15(1):4405. doi: 10.1038/s41467-024-48852-7. PMID: 38782923; PMCID: PMC11116412. 
  37. Rebuffat SA, Kammoun-Krichen M, Charfeddine I, Ayadi H, Bougacha-Elleuch N, Peraldi-Roux S. IL-1β and TSH disturb thyroid epithelium integrity in autoimmune thyroid diseases. Immunobiology. 2013 Mar;218(3):285-91. doi: 10.1016/j.imbio.2012.05.016. Epub 2012 Jun 23. PMID: 22878044. 
  38. Zake T, Skuja S, Kalere I, Konrade I, Groma V. Heterogeneity of tissue IL-17 and tight junction proteins expression demonstrated in patients with autoimmune thyroid diseases. Medicine (Baltimore). 2018 Jun;97(25):e11211. doi: 10.1097/MD.0000000000011211. PMID: 29924048; PMCID: PMC6024462. 
  39. Guda B, Pushkarev V, Kovzun O, Pushkarev V, Tronko M. PCNA expression as a marker of proliferation in benign and highly differentiated malignant tumors of the human thyroid gland (literature review and clinical case). International Journal Of Endocrinology (Ukraine). 2019;15(4):339-343. https://doi.org/10.22141/2224-0721.15.4.2019.174822. 
  40. Guda BB, Kovalenko AE, Bolgov MY, Taraschenko YM, Mykhailenko NI. Main prognostic factors for well differentiated thyroid cancer: analysis of combined patients treatment results during 20 Years after surgery. Journal of Thyroid Disorders and Therapy. 2018;7:1. doi: 10.4172/2167-7948.1000228. 
  41. Zinych P, Pushkarev V, Levchuk N, Tronko M. ZEB1 as a marker of metastasis in thyroid carcinomas: review of lite–rature and own data. International Journal оf Endocrinology (Ukraine). 2024;20(7):517-528. https://doi.org/10.22141/2224-0721.20.7.2024.1451. 
  42. Zinich PP, Pushkarev VM, Bolgov MYu, et al. Molecular mechanisms of the formation of metastases. Markers of metastasis in thyroid carcinoma (review literary). Endokrynologia. 2020;25(3):227-242. https://doi.org/10.31793/1680-1466.2020.25-3.227. 

Вернуться к номеру