Международный неврологический журнал Том 21, №2, 2025
Вернуться к номеру
Місце баклофену в лікуванні спастичності
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Спастичність — це порушення сенсомоторного контролю, що виникає внаслідок пошкодження верхнього мотонейрона і проявляється переміжною або тривалою мимовільною активацією м’язів. Для боротьби зі спастичністю використовують баклофен (похідне гамма-аміномасляної кислоти) — агоніст ГАМК-В-рецепторів, основним ефектом якого є м’язова релаксація. В основі міорелаксації, викликаної баклофеном, лежить вплив переважно на спінальному рівні, який пов’язаний з пригніченням моносинаптичних і полісинаптичних рефлексів та зниженням активності гамма-мотонейронів. У статті розглядаються рандомізовані клінічні дослідження, які демонструють ефективність баклофену порівняно з плацебо та іншими міорелаксантами в зменшенні спастичності, поліпшенні активних та пасивних рухів при розсіяному склерозі, спінальних травмах, інсульті, дитячому церебральному паралічі.
Spasticity is a disorder of sensorimotor control resul-ting from damage to the upper motor neuron and manifested by intermittent or sustained involuntary activation of muscles. To combat spasticity, baclofen (a derivative of gamma-aminobutyric acid) is used — an agonist of GABA-B receptors, the main effect of which is muscle relaxation. The basis of the myorelaxation caused by baclofen is the effect mainly at the spinal level, which is associated with the inhibition of monosynaptic and polysynaptic reflexes and a decrease in the activity of gamma motor neurons. The article reviews randomized clinical trials that demonstrate the effectiveness of baclofen compared to placebo and other muscle relaxants in reducing spasticity, improving active and passive movements in multiple sclerosis, spinal injuries, stroke, and cerebral palsy.
Ключевые слова
спастичність; інсульт; дитячий церебральний параліч; розсіяний склероз; спінальна травма; баклофен
spasticity; stroke; cerebral palsy; multiple sclerosis; spinal cord injury; baclofen
Термін «спастичність» часто асоціюється з опором, який відчувається при пасивному розтягуванні кінцівки, а також з поняттями «тонус» і «ригідність». Сучасне визначення спастичності, яке було дано групою EU SPASM, розглядає її як порушення сенсомоторного контролю, яке виникає внаслідок пошкодження верхнього мотонейрона, що проявляється переміжною або тривалою мимовільною активацією м’язів [1].
У клінічній практиці лікаря-невролога спастичність можна віднести до одних з найбільш частих проявів таких захворювань, як інсульт, черепно-мозкова (ЧМТ) та спинномозкова травма, розсіяний склероз (РС), дитячий церебральний параліч (ДЦП) [2]. Згідно з епідеміологічними дослідженнями, поширеність спастичності становить 28–38 % у пацієнтів з інсультом, 41–66 % — з РС, 13 % — з ЧМТ [3]. Симптомокомплекс спастичності, пов’язаний з ураженням центральної нервової системи (ЦНС), зустрічається більше ніж у 12 млн хворих у всьому світі [4].
Розвиток спастичності значною мірою знижує функціональну активність, збільшує інвалідизацію пацієнтів та погіршує якість їх життя. У зв’язку з цим вивчення патофізіологічних аспектів спастичності та її лікування є актуальною медичною проблемою.
Сучасна патофізіологія спастичності
З урахуванням сучасних досягнень у галузі нейрофізіології спастичність можна розглядати як результат порушення взаємодії різних супраспінальних та спінальних нейромедіаторних систем, пов’язаних з центральним пошкодженням та подальшими адаптивними змінами всіх структур, що беруть участь у генерації та регуляції рухів [5]. Зміна супраспінальних та/або аферентних імпульсів від м’язів і шкірних покривів до спинного мозку призводить до зміни чутливості і функціональної активності спінальних сегментарних інтернейронів і мотонейронів. Це лежить в основі порушення їх взаємодії й здатності інтегрувати низхідні та периферичні аферентні імпульси. У результаті цього розвивається гіперактивність рефлекторних реакцій на спінальному сегментарному рівні, що призводить до розвитку спастичності та її клінічних проявів — швидкість-залежного підвищення м’язового тонусу, пов’язаного з пасивним розтягуванням м’язів, підвищенням та іррадіацією сухожильних рефлексів, флексорним спазмам [11].
Встановлено, що ключова збудлива трансмісія в ЦНС, зокрема в супраспінальних і спінальних рухових системах, здійснюється амінокислотами глутаматом і аспартатом, які виконують функції нейрональних трансмітерів в 40 % всіх синапсів головного і спинного мозку [12]. Основним інгібіторним нейромедіатором є гамма-аміномасляна кислота (ГАМК), яка здійснює нейрональну трансмісію в 1/3 всіх синапсів головного і спинного мозку. Існують дані, що свідчать про важливу роль ГАМК у регуляції рухових функцій. При цьому особливістю нейротрансмітерної організації супраспінальних рухових центрів (у першу чергу базальних гангліїв і кори мозочка) є велика кількість ГАМКергічних нейронів, що здійснюють гальмівний вплив на активність спінальних інтер- і мотонейронів через інгібіторні ГАМКергічні системи, які, перемикаючись у зоровому горбі, церебральній корі та/або рухових ядрах мезодіенцефальної ділянки та мозкового стовбура, перебувають у складі руброспінального, вестибулоспінального і ретикулоспінального трактів [6, 7]. У спинному мозку ГАМК виконує функції інгібіторного трансмітера як на пресинаптичних рецепторах, локалізованих на терміналях аферентних проєкцій, так і на постсинаптичних рецепторах мотонейронів та інтернейронів. Ідентифіковано два типи цих рецепторів — ГАМК-А і ГАМК-В, які розрізняються як за фармакологічними характеристиками, так і за механізмами функціонування [8, 9].
ГАМК-А-рецептори — це складні макромолекулярні структури, які пов’язані з бензодіазепіновими рецепторами. Бензодіазепіни, які зв’язуються з цими рецепторами, реалізують основні ефекти — седативний, протитривожний, протисудомний, м’язової релаксації. Однак через побічні ефекти у пацієнтів зі спастичністю ці препарати мало прийнятні для зниження м’язового тонусу [10].
ГАМК-В-рецептори — гетеродимери, що складаються з двох субодиниць: GBR1 і GBR2. Найбільша концентрація ГАМК-В-рецепторів виявлена в міжніжковій речовині і мозочку. Активація рецепторів призводить до підвищення виходу калію з клітини, що сприяє гіперполяризації. Крім того, рецептори пов’язані з потенціалзалежними кальцієвими каналами, які залучені в процес синаптичного вивільнення нейротрансмітерів. Активація ГАМК-В-рецепторів призводить до зменшення спастичності, редукування болю, купірування лікарської залежності і зменшення тривоги [10].
Баклофен — ефективне лікування спастичності
Баклофен (похідне гамма-аміномасляної кислоти) — агоніст ГАМК-В-рецепторів, основним ефектом якого є м’язова релаксація [5]. В основі міорелаксації, викликаної баклофеном, лежить вплив переважно на спінальному рівні, який пов’язаний з пригніченням моносинаптичних і полісинаптичних рефлексів та зниженням активності гамма-мотонейронів. Баклофен діє в ділянці з’єднання рефлекторних колатералей, що зв’язують альфа-1-волокна м’язових веретен з альфа-мотонейронами та еферентну частину гамма-петлі, при пригніченні якої знижується активність апарату м’язових веретен. При цьому, на відміну від курареподібних засобів і препаратів ботулотоксину, баклофен не впливає на нервово-м’язову передачу [13–15].
Аналіз нейрохімічних механізмів дії баклофену показав, що препарат активує пресинаптичні ГАМК-В-рецептори. Це призводить до зменшення виділення збуджуючих амінокислот (глутамату й аспартату), що відіграють важливу роль у формуванні спастичної реакції [13–15].
Тому застосування баклофену є ефективним і показаним при спастичності внаслідок розсіяного склерозу, захворювань спинного мозку інфекційного, дегенеративного і травматичного генезу, інсульті, дитячому церебральному паралічі.
Ефективність баклофену в лікуванні спастичності при розсіяному склерозі
У пацієнтів з розсіяним склерозом частим симптомом є спастичність. Баклофен продемонстрував добру ефективність у лікуванні болісних згинальних і розгинальних м’язових спазмів, тонічної спастичності та гіперрефлексії. При цьому його прийом не призводить до наростання м’язової слабкості і гіпотонії.
Ефекти баклофену виявляються вже на 4–5-й день лікування. Крім розслаблення м’язів і аналгетичного ефекту, відзначається поліпшення рухових функцій, збільшення обсягу рухів у кінцівках з наростанням м’язової сили в них, а також часткове відновлення функції тазових органів.
В огляді D.T. Shakespeare et al. [17] були проаналізовані всі подвійні сліпі рандомізовані дослідження щодо ефективності та переносимості баклофену при розсіяному склерозі. У п’яти перехресних і одному паралельному дослідженні оцінювалася ефективність баклофену у дозі 60–80 мг/добу порівняно з плацебо [18]. Було показано значне поліпшення кута флексії, а також суб’єктивне поліпшення функції спастичних кінцівок у пацієнтів, які отримували тільки баклофен або його поєднання з розтягуючими вправами.
У 6 паралельних дослідженнях порівнювалась ефективність баклофену (90 мг/добу) проти тизанідину (36 мг/добу) [19]. Середні добові дози в кінці лікування становили 17,4 мг для тизанідину (2–36 мг) і 34,9 мг для баклофену (5–80 мг). Статистично значущих відмінностей між препаратами показано не було. Однак, за загальною думкою пацієнтів, лікарів та фізіотерапевтів, баклофен оцінювався як більш ефективний препарат.
Порівняльна ефективність міорелаксантів у хворих на розсіяний склероз зі спастичністю і периферичними м’язовими спазмами була розглянута в метааналізі R. Chou et al. [20] з включенням 101 рандомізованого дослідження. Було встановлено, що доведену ефективність порівняно з плацебо у пацієнтів зі спастичністю (переважно при розсіяному склерозі) мають баклофен, тизанідин і дантролен. Також показано, що ефективність баклофену і тизанідину приблизно еквівалентна, проте не було отримано достатньо даних щодо порівняльної ефективності з дантроленом. Побічні ефекти баклофену та тизанідину, як правило, були подібними, хоча тизанідин частіше спричиняв сухість у роті, а баклофен — загальну слабкість.
Баклофен у терапії спастичності при спінальних травмах
Спастичність виникає у пацієнтів зі спінальними травмами, знижуючи їх повсякденну рухову активність, а також здатність до трудової діяльності. У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні у пацієнтів із травмами хребта порівнювали ефект баклофену з плацебо [21]. Дослідження включало два періоди по 14 днів. Баклофен призначали в дозі 15 мг на добу з подальшим підвищенням на 15 мг кожні 3 дні до 60–75 мг. Після терапії зниження спастичності спостерігалося у 83,3 % пацієнтів. У 50 % хворих статистично рідше виникали судоми, а у 33,3 % знизилася тривалість клонусів.
В огляді J.J. Cragg et al. [22] аналізувався вплив перорального баклофену на неврологічний статус у пацієнтів зі спінальною травмою та оцінювалася безпека препарату протягом 52 тижнів. Було виявлено, що призначення баклофену пов’язане зі значним зменшенням спастичності та усуненням мимовільних спазмів, що сприяло кращому виконанню повсякденних дій. При цьому прийом баклофену був безпечним: він не справляв токсичної дії на показники ниркової та печінкової функції.
Крім того, при порівнянні баклофену з діазепамом, метобарбамолом, алкалоїдами беладони/опіумом, карбамазепіном, карізопродололом, хлорзоксазоном, клоназепамом, клоноїдином, циклобензаприном, дезипраміном, атропіном та дифеноксилатом, габапентином, глікопіролатом, ібупрофеном, кеторолаком, лоразепамом, метокарбамолом, ацетамінофеном та оксибутиніном було показано, що тільки баклофен, на відміну від наведених засобів, здатний усувати або зменшувати спастичність.
У проспективному когортному дослідженні K.A. Holtz et al. [23] з використанням реєстру SCI Ріка Хансена (RHSCIR) та ретроспективного огляду медичної картки вивчалась ефективність протиспастичних препаратів у лікуванні 971 пацієнта зі спінальною травмою. Найчастіше як терапію першої лінії для боротьби зі спастичністю використовували баклофен (92 %). Також він визнаний найбільш ефективним у лікуванні спастичності при спінальній травмі, зокрема порівняно з тизанідином і дантроленом.
Баклофен у лікуванні спастичності при інсульті
Після перенесеного інсульту у більшості хворих формування неврологічного дефіциту, а також поступовий розвиток спастичності відбувається протягом перших декількох місяців. Чим менші терміни з моменту захворювання, що викликало парез, тим більш імовірне поліпшення від лікування спастичності, запобігання формуванню контрактур і підвищення ефективності реабілітації в період максимальної пластичності центральної нервової системи.
Застосування баклофену сприяє зменшенню спастичного синдрому в уражених кінцівках, больових проявів, полегшує стан хворих, можливості догляду за ними і проведення фізіотерапевтичних процедур. У рандомізованому перехресному дослідженні Medaer [24] взяли участь 20 хворих з постінсультною спастичністю (18 — з геміплегією і 2 — з монопарезом). Середній вік пацієнтів становив 65 років. Баклофен порівнювали з плацебо і призначали в дозі 30 мг на добу. Для оцінки використовувалися Ashworth Scale, Owestry Rating Scale, Incapasity Status Scale, Clinical Global Impression Scale та інші неспецифічні шкали. Бралися до уваги екстрапірамідні, мозочкові симптоми, клонуси, можливість самостійно пересуватися, здатність до самообслуговування.
Було показано статистично значуще поліпшення показників спастичності за використовуваними шкалами при призначенні баклофену. При цьому серйозних небажаних лікарських реакцій у ході дослідження не спостерігалося. Жоден хворий з дослідження не вибув.
Ефективність баклофену при постінсультній спастичності показана у дослідженні S. Mizuno et al. [25]. У цьому дослідженні взяли участь 29 пацієнтів, які мали спастичність м’язів гомілковостопного суглоба, переважно при пасивному тильному згинанні, та клонуси стопи. Усі вони приймали 20 мг баклофену 3 рази на день протягом тижня. Автори дослідження встановили, що терапія баклофеном виявилася корисною для зменшення клонусів гомілковостопного суглоба.
Баклофен у терапії спастичності при дитячому церебральному паралічі
Терапія високого м’язового тонусу при дитячому церебральному паралічі становить серйозну проблему, особливо за наявності тяжкої спастичності, оскільки призначення високих доз препаратів лімітується серйозними небажаними явищами і розвитком небезпечних ускладнень.
Фармакокінетика перорального застосування баклофену у дітей з дитячим церебральним паралічем була досліджена у роботі Y. He et al. [26]. Діти (2–17 років) з ДЦП отримували пероральний баклофен, який титрували від 2,5 мг 3 рази на добу до максимально переносимої дози 20 мг 4 рази на добу. Було виявлено, що добова доза для дітей становить не більше ніж 2 мг/кг маси тіла, у пацієнтів старше 10 років можливе її підвищення до 2,5 мг/кг маси тіла дитини.
У подвійному сліпому перехресному дослідженні P.J. Milla et al. [27] оцінювалась ефективність та безпека перорального баклофену порівняно з плацебо й його вплив на інвалідність дітей з ДЦП, яка виникла внаслідок спастичності м’язів. Результати цього дослідження продемонстрували безсумнівні переваги баклофену в зниженні спастичності: значне поліпшення виконання активних і пасивних рухів кінцівок. При цьому побічні ефекти були мінімальними і швидко реагували на зменшення дози баклофену.
У подвійному сліпому перехресному пілотному дослідженні A. Scheinberg et al. [28] порівнювалася ефективність баклофену та плацебо у пацієнтів з ДЦП і вираженою спастичністю кінцівок (рівень IV або V за системою класифікації рухових функцій). Було показано, що призначення баклофену зменшує спастичність у кінцівках, що поліпшувало рухову активність порівняно з плацебо.
Загальні принципи призначення і режими дозування баклофену
Терапевтичні ефекти баклофену проявляються при застосуванні у добових дозах від 30 до 75 мг. Препарат призначають починаючи з 5 мг 3 р/добу протягом 3 днів. Кожні наступні 3 дні дозу підвищують на 5 мг у кожен з прийомів, доводячи її до терапевтичної. При необхідності добову дозу можна підвищити, але не більше ніж до 100 мг/добу. Тривалість лікування коливається від 4–6 тижнів при тригеминальній невралгії та інших больових синдромах до декількох місяців і навіть років при спастичних станах унаслідок розсіяного склерозу, постінсультних ускладнень, спінальних травм. Відміна препарату повинна здійснюватися поступово, протягом 1–2 тижнів [16].
Рекомендована добова доза для дітей становить 0,75–2 мг/кг маси тіла, у пацієнтів старше 10 років можливе її підвищення до 2,5 мг/кг маси тіла дитини. Початкова доза становить 5 мг 2 р/добу з подальшим її підвищенням до терапевтичної [16].
Висновки
— Спастичність — це стан, що характеризується підвищеним м’язовим тонусом і спазмами, які виникають унаслідок порушень у центральній нервовій системі. Вона проявляється у вигляді мимовільного напруження м’язів, яке може ускладнювати рухи та суттєво погіршувати якість життя пацієнта. Зазвичай спастичність спостерігається при різних неврологічних захворюваннях, як-от інсульт, церебральний параліч, розсіяний склероз та травми спинного мозку.
— Основним інгібіторним нейромедіатором є ГАМК, яка здійснює нейрональну трансмісію в 1/3 всіх синапсів головного і спинного мозку. ГАМК зв’язується з ГАМК-В-рецепторами, що призводить до зменшення спастичності.
— Баклофен (похідне гамма-аміномасляної кислоти) — агоніст ГАМК-В-рецепторів, основним ефектом якого є м’язова релаксація. В основі викликаної баклофеном міорелаксації лежить вплив переважно на спінальному рівні, що пов’язаний з пригніченням моносинаптичних і полісинаптичних рефлексів, а також зі зниженням активності гамма-мотонейронів.
— Проведено багато досліджень, які демонструють ефективність баклофену порівняно з плацебо та іншими міорелаксантами в зменшенні спастичності, поліпшенні активних та пасивних рухів при розсіяному склерозі, спінальних травмах, інсульті, дитячому церебральному паралічі. При цьому серйозних небажаних лікарських реакцій у ході досліджень не спостерігалося.
Список литературы
1. Ferrer P.M., Iigo H.V., Juste D.J., et al. Systematic review of the treatment of spasticity in acquired adult brain damage. Rehabilit (Madr.). 2020;54(1):51-62. Doi: 10.1016/j.rh.2019.06.006.
2. Dhafir al Khudhairi, Abdulrahman Shug’a Aldin, Yousef Hamdan, Abdullah Rababah, et al. Continual infusion of intrathecal baclofen: long term effect on spasticity. M.E.J. Anesth., 2010;20(6):851-855.
3. Martin A., Abogunrin S., Kurth H., Dinet J. Epidemiological, humanistic, and economic burden of illness of lower limb spasticity in adults: a systematic review. Neuropsych Dis Treat. 2014;10:111-22. Doi: 10.2147/NDT.S53913.
4. Meijer R., Wolswijk A., Eijsden H.V. Prevalence, impact and treatment of spasticity in nursing home patients with central nervous system disorders: a cross-sectional study. Disabil Rehabil. 2017;39(4):363-71. Doi: 10.3109/09638288.2016.1146351.
5. Gracies J.M. Pathophysiology of spastic paresis. Emergence of muscle overactivity. Muscle a. Nerve, 2005; p. 552-570.
6. Wichman T., De Long M.R. Functional and pathophysiological models of the basal ganglia. Current Оpinion in Neurobiol. 1996;6:751-758.
7. Glickstein M. How are visual areas of the brain connected to motor areas for the sensory guidance movement? Trends Neurosci. 2000;23:613-617.
8. Davidoff R.A. Actions of antispastic drugs. In: Spasticity. The current status of research and treatment. Ed. M. Emre, Reinecke. USA, 1989; p. 115-124.
9. Davidoff R.A. Spinal neurotransmitters and the mode of action of antispasticity drugs. In: The origin and treatment of spasticity. Ed. R. Benecke, M. Emre, R.A. Davidoff. USA, 1990; p. 63-91.
10. Gracies J.M. Pathophysiology of spastic paresis. Emergence of muscle overactivity. Muscle a. Nerve, 2005; p. 552-570.
11. Noth J. Trends in the pathophysiology and pharmacotherapy of spasticity. J. Neurol. 1991;238:131-139.
12. Glutamate or aspartate as a possible neurotransmitter of the cerebral cortico-fugal fibers in the monkey. Neurology. 1983;33:1513-1516.
13. Albright A.L., Barr M.J., Painter M.J. Infusion of intrathecal baclofen for generalized dystonia in cerebral palsy. J. Neurosurg. 1998;88:73-76.
14. Penn R.D. Intrathecal baclofen for spasticity of spinal origin: 7 years of experience. J. Neurosurg. 1992;77:236-240.
15. Albright A.L., Gilmartin R., Swift D., Krach L.E. Long term intrathecal baclofen therapy for sever spasticity of cerebral origin. J. Neurosurg. 2003;98(2):291-295.
16. Баклофен. Інструкція із застосування. https://compendium.com.ua/dec/260727/.
17. Shakespeare D.T., Boggild M., Young C. Anti-spasti–city agents for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2003;(4):CD001332.
18. Brar S.Р., Smith M.B., Nelson L.M., Franklin G.M., Cobble N.D. Evaluation of treatment protocols on minimal to moderate spasticity in multiple sclerosis. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation. 1991;72(3):186-9.
19. Pellkofer M., Paulig M. Comparative double-blind study of the effectiveness and tolerance of baclofen, tetrazepam and tizanidine in spastic movement disorders of the lower extremities. Medizinische Klinik. 1989;84(1):5-8.
20. Taira T., Ochiai T., Goto S., Hori T. Fifteen year experience of intrathecal baclofen treatment in Japan. Acta. Neurochir. Suppl. 2006;99:61-3.
21. Burke D., Gillies J., Lance J. An objective assessment of a gamma aminobutyric acid derivative in the control of spasticity. Proceedings of the Australian Association of Neurology. 1971;8:131-4.
22. Cragg J.J., Tong B., Jutzeler C.R., Warner F.M., Cashman N., Geisler F., Kramer L.K. A Longitudinal Study of the Neurologic Safety of Acute Baclofen Use After Spinal Cord Injury. Neurotherapeutics. 2019;16:858-867.
23. Holtz K.A., Szefer E., Noonan V.K., Kwon B.K., Mills P.B. Treatment patterns of in-patient spasticity medication use after traumatic spinal cord injury: a prospective cohort study. Spinal Cord. 2018;56:1176-1183. https://doi.org/10.1038/s41393-018-0165-0.
24. Medaer R., Hellebuyk H., Van D.B.E., et al. Treatment of spasticity due to stroke. A double-blind, cross-over trial comparing baclofen with placebo. Acta Ther. 1991;17:323-331.
25. Mizuno S., Takeda K., Maeshima S., Shigeru S. Effect of oral baclofen on spasticity poststroke: responders versus non-responders. Top Stroke Rehabil. 2018 Sep;25(6):438-444. Doi: 10.1080/10749357.2018.1474422.
26. He Y., Brunstrom-Hernandez J.E., Thio L.L., Lac-key S., Gaebler-Spira D., Kuroda M.M., et al. Population pharmacokinetics of oral baclofen in pediatric patients with cerebral palsy. J. Pediatr. 2014 May;164(5):1181-1188.e8. Doi: 10.1016/j.jpeds.
27. Milla P.J., Jackson A.D. A controlled trial of baclofen in children with cerebral palsy. J. Int. Med. Res. 1977;5(6):398-404. Doi: 10.1177/030006057300100203.
28. Scheinberg A., Hall K., Lam L.T., O’Flaherty S. Oral baclofen in children with cerebral palsy: a double-blind cross-over pilot study. J. Paediatr Child Health. 2006 Nov;42(11):715-20. doi: 10.1111/j.1440-1754.2006. 00957.x.