Международный неврологический журнал Том 21, №2, 2025
Вернуться к номеру
Фармакотерапія хвороби Паркінсона: нові можливості та перспективи
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Хвороба Паркінсона (ХП) є другим найбільш поширеним нейродегенеративним захворюванням у всьому світі після хвороби Альцгеймера. В її основі лежить дегенерація дофамінергічних нейронів чорної субстанції і зниження рівня дофаміну в базальних гангліях. Крім цього, в патогенезі захворювання мають значення відносний надлишок ацетилхоліну і глутамату, а також недостатній синтез норадреналіну і серотоніну.
Золотим стандартом сучасного симптоматичного лікування ХП є препарати, що містять леводопу, які призначаються для зменшення дефіциту дофаміну в базальних гангліях. Однак стабільний ефект леводопи зберігається лише протягом 4–6 років. У подальшому у хворих розвиваються типові ускладнення леводопа-терапії, як-от добові флюктуації симптомів, дискінезії, феномен «виснаження» разової дози. В основі цих ускладнень лежить прогресування захворювання.
Трикомпонентний препарат, що містить леводопу, карбідопу та ентакапон (Сталево, «Оріон Фарма»), є не тільки зручною формою, яка значно підвищує комплаєнтність хворих, але і препаратом, який більш значимо поліпшує об’єктивні моторні показники за шкалою UPDRS та сприяє редукції флюктуацій, які виникли в процесі леводопа-терапії.
14 березня 2025 року за підтримки Української асоціації медичної освіти відбувся майстер-клас «Складний пацієнт з хворобою Паркінсона. Сучасні рекомендації», у рамках якого розглядалися біохімічно-фармакологічні аспекти ХП, фармакотерапія на ранній стадії та на стадії розвитку рухових ускладнень.
З доповіддю «Біохімічно-фармакологічний аспект хвороби Паркінсона та фармакотерапія на ранній стадії» виступив Саноцький Янош Євгенович (Львівський регіональній центр рухових розладів, голова Українського товариства рухових розладів).
Хвороба Паркінсона — це хронічне прогресуюче захворювання головного мозку, яке переважно пов’язане з дегенерацією дофамінергічних нейронів чорної субстанції, а також нейронів вентральної покришки, де починаються дофамінергічні проєктивні шляхи, які йдуть, зокрема, до стріатума та лімбічної системи. Через це виникають моторні симптоми ХП — м’язова ригідність, гіпокінезія, тремор та постуральна нестійкість. Але є й інші, так звані немоторні симптоми. При дегенерації блакитного ядра, яке виробляє норадреналін, розвивається вегетативна дисфункція, зокрема ортостатична гіпотензія; при залученні в неродегенеративний процес ядер шва (серотонінергічні нейрони) — депресія, ядра Мейнерта (холінергічні нейрони) — порушення когнітивних функцій.
До катехоламінів, кількість яких зменшується при ХП, відносять дофамін, норадреналін та адреналін. Дофамін відповідальний за мотивацію, різноманітні поведінкові патерни, норадреналін регулює циркадні ритми сну/неспання, увагу, харчову поведінку. Гістамін має вазодилататорну дію та є нейромедіатором центральної нервової системи; серотонін відіграє важливу роль у регуляції настрою, сну, апетиту, сексуальної поведінки. Усі ці медіатори синтезуються не тільки в ЦНС, але і в клітинах всього організму.
Попередником дофаміну, норадреналіну й адреналіну є амінокислота тирозин, серотоніну — триптофан, гістаміну — гістидин. Утворення цих нейротрансмітерів відбувається практично одним шляхом. Спочатку йде гідроксилювання і L-тирозин під впливом ферменту тирозингідроксилази перетворюється в L-ДОФА (L-діоксифенілаланін). Потім виникає процес декарбоксилювання з відщепленням карбоксильної групи та утворенням дофаміну. Із дофаміну за участю дофамін--карбоксилази синтезується норадреналін, а із нього — адреналін шляхом дії фенілетаноламін-N-метилтрансферази.
У шлунково-кишковому тракті та в крові (тобто «на периферії» щодо головного мозку) леводопа метаболізується ферментами ДОФА-декарбоксилазою (ДДК) та катехол-О-метилтрансферазою (КОМТ) до дофаміну, який не може подолати гематоенцефалічний бар’єр і спричиняє низку небажаних подій, та 3-O-метилдопи, яка може конкурувати з леводопою в процесі транспортування через гематоенцефалічний бар’єр. Ці ферменти є основними чинниками, які визначають надходження леводопи до мозку після її всмоктування з травного тракту. Якщо вони працюють без перешкод, близько 1 % будь-якої дози леводопи може бути транспортовано до мозку. Потрапивши до мозку, леводопа перетворюється на дофамін за допомогою ДДК, що й забезпечує очікувану клінічну відповідь. Утім, після втрати високоафінної реабсорбції в пресинаптичних терміналях через прогресуючу нігростріарну дегенерацію, тривалість ефекту дофаміну обмежується дією моноаміноксидази В (МАО-В) на рівні синапсу.
Рівень активності ферментів на периферії зумовлює кількість леводопи, яка досягає головного мозку. Ферментативне перетворення леводопи на дофамін у мозку пацієнта визначає ступінь терапевтичного ефекту, а розпад дофаміну під дією ферментів у мозку — його тривалість. Тобто мішені для блокування ферментів — це ДДК та КОМТ на периферії, МАО-В — у центральній нервовій системі.
Інгібіторами ДОФА-декарбоксилази є карбідопа та бензеразид, моноаміноксидази В — селегілін, разагілін, сафінамід, катехол-О-метилтрансферази — ентакапон, опікапон, толкапон.
Інгібітори ДДК — карбідопа та бенсеразид уможливили застосування менших доз леводопи, що сприяє зменшенню тяжкості побічних ефектів, зумовлених периферичною нервовою системою (нудота, блювання та розлади травлення), а також підвищенню її клінічної ефективності завдяки збільшенню концентрації в плазмі та кількості препарату, що проникає до головного мозку пацієнта.
Інгібітори МАО були введені в клінічну практику після інгібіторів ДДК. Вони інгібують фермент моноаміноксидазу, що дозволяє пролонгувати ефекти синаптичного дофаміну. Першим у клінічну практику був введений селегілін, потім разагілін. І селегілін, і разагілін широко використовують як у монотерапії, так і у поєднанні з леводопою для подовження тривалості її ефекту в пацієнтів з off-періодами («вимкнення»).
Інгібітори КОМТ не надають безпосереднього протипаркінсонічного ефекту і були синтезовані як адитивні (щодо леводопи) засоби для боротьби з ускладненнями при тривалій терапії леводопою. Їх використання сприяє стабілізації концентрації леводопи в крові і головному мозку.
Інгібітор КОМТ толкапон у силу своєї здатності проникати через гематоенцефалічний бар’єр чинить периферичну і центральну дію. Однак, незважаючи на це, толкапон має досить виражену гепатотоксичність, у зв’язку з чим його застосування в Європі було заборонено. Інший інгібітор КОМТ — ентакапон має лише периферичну дію, справляє позитивний вплив на моторні флюктуації, особливо при «виснаженні» дози леводопи. Комбінована форма леводопи (Сталево), що містить леводопу, карбідопу і ентакапон, полегшує боротьбу з леводопа-індукованими флюктуаціями при ХП. Є дані, що раннє призначення цієї комбінації здатне запобігати ускладненням терапії леводопою або відстрочувати їх настання.
Коли внаслідок дії карбідопи та бензеразиду пригнічується периферичний декарбоксилазний шлях, роль КОМТ у метаболізмі леводопи збільшується. При наявності вищезгаданих інгібіторів декарбоксилази леводопа шунтується в шлях КОМТ і утворення 3-O-метилдопи збільшується, що при всмоктуванні з кишечника посилює конкуренцію з леводопою, і наслідком цього є зменшення кількості леводопи, що потрапляє в кров.
Слід відмітити, що відносно пізня поява інгібіторів КОМТ у паркінсологічному терапевтичному арсеналі відобразилась і в позиціонуванні цих препаратів в актуальній парадигмі лікування ХП. Тоді як периферичні інгібітори декарбоксилази наявні в усіх препаратах леводопи і використовуються на ранніх або пізніх стадіях ХП, інгібітори МАО-В призначаються як монотерапія на ранніх стадіях лікування і для посилення дії леводопи, інгібітори КОМТ зарезервовані для використання лише на відносно пізніх стадіях захворювання.
Зважаючи, з одного боку, на важливість КОМТ у метаболізмі леводопи, а з іншого — на прагнення максимального поліпшення ефективності і переносимості леводопи шляхом зменшення коливань її концентрації в плазмі крові та головному мозку, слід переглянути доцільність поєднання інгібіторів декарбоксилази і КОМТ на початку лікування ХП препаратами леводопи.
На сьогодні не було проведено жодного дослідження щодо часу початку ранньої фармакотерапії ХП. Також немає жодних підтверджень протективної чи хворобомодифікуючої дії наявних протипаркінсонічних препаратів. Тому при призначенні лікування слід використовувати індивідуальний підхід до кожного пацієнта. При прийнятті рішення про старт фармакотерапії в будь-якому випадку слід брати до уваги вік пацієнта, вираженість симптомів, підтримку на відповідному рівні професійної діяльності, самостійність у сімейному та суспільному житті.
Як медикаментозна терапія ХП на ранній стадії захворювання призначаються леводопа, або дофамінові агоністи, або інгібітори МАО-В. Амантадин та холінолітики не рекомендовані для ранньої стадії ХП ні як монотерапія, ні у складі комбінованого лікування. При виборі різних класів речовин для початкової терапії слід керуватися ефективністю препаратів, їх побічними ефектами й індивідуальними преференціями самого пацієнта. Леводопа й інгібітори МАО-В мають кращий профіль безпеки при їх призначенні пацієнтам старшого віку, ніж дофамінові агоністи. У біологічно молодших пацієнтів перевага віддається інгібіторам МАО-В або дофаміновим агоністам. Леводопу застосовують при вираженості симптомів ХП, необхідності швидкого терапевтичного ефекту, мультиморбідності, наявних або очікуваних побічних ефектах інших груп препаратів, а також при можливій кращій індивідуальній переносимості.
Клінічний випадок 1. Пацієнтка А., 31 рік, ХП протягом 2 років, у родинному анамнезі є узалежнення, приймала селегілін 5 мг 2 рази на день. При огляді — лівобічний тремор спокою, виражена ригідність і тремтіння в лівій руці, постуральні симптоми, зміна ходи.
Як додаткова терапія до селегіліну була призначена леводопа/карбідопа, а не дофаміновий агоніст, з огляду на родинний анамнез. Пацієнтка добре зреагувала на зміну лікування і вже протягом 4 років відчуває себе задовільно як у професійній діяльності, так і у сімейному житті.
Клінічний випадок 2. Пацієнт Б., 70 років, страждає на ХП протягом 9 років, є феномен «виснаження» дози, ранішня скутість, vivid dreams (яскраві сновидіння), ознаки нейрокогнітивного дефіциту. Приймає леводопу/карбідопу — 250/25 мг 5 разів на добу, клозапін — 25 мг на ніч.
При огляді — брадикінезія верхніх кінцівок, дистонічне положення голови, зменшення амплітуди та швидкості рухів, є загроза виникнення психотичних порушень. Було прийнято рішення зменшити дозу леводопи/карбідопи до 3/4, але приймати її не 5, а 6 разів, клозапін 25 мг — на ніч. Ця терапія виявилася ефективною та безпечною.
Доктор медичних наук, професор кафедри медичної психології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, керівник центру експертної неврології ММ «Добробут» Тетяна Миколаївна Слободін виступила з доповіддю «Лікування хвороби Паркінсона на стадії розвитку рухових ускладнень».
Хвороба Паркінсона починається з продромального періоду, який дуже рідко діагностується. Тільки потім з’ясовується, що задовго до появи рухових ознак пацієнта турбували запори, депресія, зниження нюху, тривога, підвищена денна сонливість. Тобто, як правило, невролог контактує з пацієнтом, коли з’являються порушення рухів — брадикінезія, ригідність або тремор. На цій стадії (early-stage ХП) пацієнти відчувають хороший, постійний протягом дня ефект від протипаркінсонічної терапії, зокрема леводопа-терапії. Не дарма ця стадія вважається «медовим періодом» ХП. Однак з часом кількість нейронів у чорній субстанції зменшується, знижується їх буферна функція, починають відчуватись коливання концентрації леводопи в плазмі і її ефект триває менший час після дози, що приймалась. Унаслідок цього виникають моторні флюктуації та дискінезії (mid-stage ХП). З приєднанням немоторних симптомів в періоди, коли концентрація леводопи в плазмі падає, виникають тривога, депресія, болі м’язів, відчуття жару. При подальшому прогресуванні ХП пацієнт може вступати в стадію (late-stage ХП), коли до моторних симптомів приєднуються такі немоторні ознаки захворювання, як когнітивні зміни аж до деменції, ортостатична гіпотензія, вегетативні розлади, які ще більш порушують функціонування пацієнта.
Ініціальна симптоматична терапія ХП включає три препарати з рівнем доказовості А: леводопу, агоністи дофамінових рецепторів та інгібітори МАО-В. Рівень доказовості В мають амантадини й холінолітики, що характеризуються обмеженими перевагами та несприятливим профілем безпеки, тому їх використовують виключно за показаннями як засоби додаткової терапії.
При зверненні хворого молодого віку без когнітивних порушень та з незначним руховим дефіцитом лікування розпочинають без леводопи, а саме з дофамінових агоністів або інгібіторів МАО-В. У процесі терапії можна збільшувати дози препаратів, комбінувати їх, але рано чи пізно будь-якому пацієнтові з ХП лікар має призначити леводопу. Її можна додати до вже наявної терапії або ж застосовувати як ініціальну. Наприклад, в осіб із вираженим руховим дефіцитом, постуральними та когнітивними порушеннями лікування необхідно починати виключно з леводопи. З іншого боку, утримуючи хворого на малих дозах леводопи, лікар дуже швидко може додати дофамінові агоністи або інгібітори МАО-В, якщо до них немає протипоказань, урахувуючи вищезгадані прояви.
Однак агоністи дофамінових рецепторів менш ефективні порівняно з леводопою та чинять більшу кількість побічних ефектів — ортостатичну гіпотензію, психози, гіперсомнію, набряки ніг. Агоністи дофамінових рецепторів не гальмують прогресування захворювання та не знижують ризик рухових ускладнень при прогресуванні ХП. Це черговий раз підтверджує доцільність ініціації лікування леводопою для пацієнтів усіх категорій, коли цього потребує дефіцит рухової активності. Відстрочене її призначення доцільно тільки у пацієнтів молодого віку з великим ризиком виникнення рухових дискінезій.
В американських публікаціях 2019 року повідомляється про так звану леводопофобію деяких лікарів і пацієнтів, яка обумовлена страхом нейротоксичності препарату, виникненням рухових флюктуацій, надією, що агоністи дофамінових рецепторів є нейропротекторами, відсутністю інформації про їх тяжкі побічні ефекти. Тому пацієнтам необхідно пояснювати, що відстрочене призначення леводопи, коли цього потребує ступінь рухових порушень, абсолютно не виправдано та може погіршити якість життя на роки. В осіб, які почали отримувати леводопу пізніше, рухові ускладнення з’являються раніше після початку її приймання. Отже, чим раніше призначено леводопу, тим довший час відповіді на препарат та триваліший період із задовільною якістю життя до виникнення рухових флюктуацій.
Леводопа не прискорює прогресування ХП. Це було підтверджено у дослідженні V.M. Constant et al. (2019). У цьому дослідженні були набрані дві групи: 1-ша починала лікування з леводопи, у 2-й відстрочили лікування ліводопою на 40 тижнів. При цьому не виявлено суттєвих відмінностей у руховій активності, когнітивних функціях, рівні депресії, якості життя до 80-го тижня. Крім того, не виявлено істотних відмінностей у переважанні дискінезій або рухових флюктуацій до 80-го тижня. Автори дослідження зробили висновок, що леводопа не сприяє прогресуванню, але і не сповільнює ХП.
У низці досліджень показано, що високі добові дози леводопи, вищі, ніж потребує ступінь рухового дефіциту, служать фактором ризику дискінезій. Так, результати дослідження ELLDOPA продемонстрували, що у пацієнтів, які отримували леводопу в добовій дозі 150 мг, до кінця 40-тижневого періоду дослідження дискінезії розвинулися в 3 % випадків (як і у групі плацебо), тоді як при прийомі 600 мг/добу — в 16 %. Тому слід призначати найменшу, але ефективну для даного пацієнта дозу леводопи.
У сучасних рекомендаціях повідомляється, що клініцист повинен проінформувати пацієнта з ранньою стадією ХП про переваги ініціальної терапії леводопою щодо дії на моторні симптоми порівняно з призначенням інгібіторів МАО-В (рівень В). Клініцист може призначати МАО-В як ініціальну терапію для лікування легких моторних симптомів у пацієнтів з ранньою стадією ХП (рівень С).
Крім того, необхідно проінформувати пацієнта з ранньою стадією ХП про очікувані ризики ініціальної терапії леводопою, агоністами дофамінових рецепторів та інгібіторів МАО-В, обраної пацієнтом залежно від його індивідуальних особливостей (рівень В). Клініцист може порадити окремим пацієнтам молодше від 60 років, що знаходяться в групі високого ризику розвитку дискінезій, розпочати терапію з прямих агоністів дофамінових рецепторів (рівень С). Клініцист не повинен призначати агоністи дофамінових рецепторів пацієнтам з груп високого ризику розвитку ускладнень, що включають вік старше 70 років, з анамнезом компульсивних розладів, наявними когнітивними порушеннями, нападами денної сонливості або галюцинаціями (рівень В).
При ініціальному призначенні препаратів леводопи треба починати з леводопи безпосереднього, а не контрольованого виділення і не леводопи/карбідопи/ентакапону пацієнтам з ранньою стадією ХП (рівень В). Необхідно призначати найменшу ефективну дозу, що дає адекватний результат, для мінімізації ризику дискінезій та побічних явищ (рівень В). Клініцист повинен систематично моніторувати пацієнтів, що приймають леводопу, на наявність дискінезій, моторних флюктуацій, компульсивних розладів, нападів денної сонливості, постуральної гіпотензії, нудоти, галюцинацій для корегування дози (рівень В).
На пізніх стадіях захворювання клініцист повинен проінформувати пацієнта, що прийом їжі з леводопою може вплинути на її всмоктування, що не має такого значення на початкових стадіях ХП (рівень В).
Що стосується призначення агоністів дофамінових рецепторів, то багато досліджень показують, що їх призначення як ініціальної терапії не покращує результати у довготривалій перспективі, але дозволяє відстрочити призначення леводопи пацієнтам. Агоністи дофамінових рецепторів менш ефективні, ніж леводопа, але мають більше побічних ефектів: ортостатична гіпотензія, психози, гіперсомнія, sleep attacks, набряки ніг. Найбільш небезпечними їх проявами також є патологічний гамблінг, компульсивний прийом їжі, компульсивний шопінг та гіперсексуальність.
При відміні агоністів дофамінових рецепторів виникає синдром відміни, який клінічно проявляється тривогою, депресією, панічними атаками, ажитацією, дисфорією, інсомнією, дратівливістю, стомлюваністю, запамороченням, генералізованим болем, нудотою. Більше ніж 20 % пацієнтів, що приймають ці препарати, не можуть відмовитися від них або зменшити дозу. Усе це призвело до появи нової фобії — фобії дофа-агоністів.
Тому клініцист повинен проінформувати пацієнта або його помічників про важливі побічні явища, які можуть виникнути при прийомі агоністів дофамінових рецепторів, перед їх призначенням, зокрема про компульсивні розлади, напади денної сонливості, нудоту, постуральну гіпотензію та галюцинації (рівень В). Необхідно скринувати пацієнтів на предмет когнітивних порушень, нападів сонливості та інших побічних явищ перед їх призначенням та в процесі прийому агоністів (рівень В). Для визначення основних побічних явищ агоністів дофамінових рецепторів клініцист може використовувати валідовані шкали (рівень С).
Клініцист повинен оцінити індивідуальні переваги певних форм, дозових режимів та цінової політики призначених агоністів дофамінових рецепторів (рівень В). Необхідно призначати найменші дози, що забезпечують адекватний ефект (рівень В). При виникненні значних побічних явищ, що включають компульсивні розлади, напади денної сонливості та інші симптоми, клініцист повинен рекомендувати знизити дозу або відмінити ці препарати (рівень В). Після відміни агоністів дофамінових рецепторів клініцист повинен моніторувати стан пацієнта на випадок синдрому відміни і при необхідності поступово титрувати дозу для мінімізації симптомів.
Основними принципами лікування ХП є лікування рухових порушень, запобігання руховим ускладненням (флюктуації та дискінезії) та їх контроль, лікування немоторних проявів та запобігання прогресуванню захворювання. При початковому виборі протипаркінсонічних препаратів необхідно визначити вік та стать хворого (погляд на перспективу), коморбідність (емоційні та когнітивні порушення), відносну ефективність препарату, можливі побічні ефекти та переваги для пацієнта.
Лікування пацієнтів похилого віку має свої особливості, що обумовлено пізнішими і слабшими флюктуаціями, коротшим періодом майбутнього життя, гіршою переносимістю комбінації препаратів, високим ризиком психотичних ускладнень у відповідь на призначення протипаркінсонічних препаратів. Такі пацієнти на ранніх стадіях ХП повинні використовувати леводопу. При виникненні рухових флюктуацій рекомендовано до леводопи додати агоністи дофамінових рецепторів, разагілін, зонізамід або перейти на леводопу/карбідопу/ентакапон.
Лікування моторних флюктуацій
Період «виснаження» ефекту дози та «вимкнення», які отримали назву моторних флюктуацій (off-період), є одними із найпоширеніших ускладнень за тривалого лікування пацієнтів із ХП. Важливість цього феномену зумовлює те, що він чинить значущий негативний вплив на якість життя майже всіх пацієнтів із ХП. Попри те, що цей період пов’язаний із пізніми стадіями захворювання, часто він проявляється набагато раніше, ніж прийнято вважати, оскільки нерідко недооцінюється та недостатньо лікується.
Класичне пояснення феномену «виснаження» дози полягає в тому, що на початкових етапах ХП дофамінергічні нейрони, які збереглися, поглинають і накопичують леводопу/дофамін. Цей «резервуар» захищає стріатум від коливань рівня леводопи, що виникають внаслідок короткого періоду напіврозпаду препарату в плазмі, і сприяє терапевтичній відповіді, яка триває довше, ніж можна було б очікувати. Кількість дофамінергічних терміналів у міру прогресування ХП зменшується і така «буферна ємність» втрачається. Терапевтична відповідь на леводопу стає коротшою, відображаючи коливання її рівнів у плазмі, і відбувається період «виснаження» ефекту дози. Ефект леводопи набуває пульсуючого характеру, внаслідок цього він уже не компенсує втрату тонічної стимуляції рецепторів дофаміну, спричинену дегенерацією дофамінергічних нейронів нігростріарного шляху. У відповідь на таку «пульсацію» функціонування базальних гангліїв стає більш «аномальним», і це може не тільки погіршити ознаки off-періоду («вимкнення»), а й призвести до розвитку дискінезій.
При «виснаженні» дози препарату (wearing off) лікувальна стратегія передбачає підвищення прихильності до лікування, точний час прийому препаратів, контроль прийому їжі без білка, при довгих offs між дозами — частіше дозування леводопи та терапію порятунку. Як додаткову терапію можливо розглянути агоністи дофамінових рецепторів; інгібітори МАО-В, які добре переносяться, однак можуть посилювати побічні явища леводопи, зокрема дискінезії; інгібітори КОМТ (ентакапон), який потенціює дію леводопи; зонізамід 25 мг (off label), що зменшує wearing off без підсилення дискінезій.
Однією з можливостей продовження ефекту леводопи є перехід з леводопи на трикомпонентний препарат леводопи (Сталево, «Оріон Фарма»), що містить у своєму складі леводопу, інгібітор ДОФА-декарбоксилази — карбідопу та інгібітор КОМТ — ентакапон.
Особливістю трикомпонентного препарату леводопа/карбідопа/ентакапон є його здатність запобігати глибоким «провалам» концентрації леводопи, за яких виникають рухові флюктуації. Саме трикомпонентний засіб може утримати концентрацію над порогом мінімуму та дозволяє хворому зберігати активність протягом дня (Stocchi et al., 2005).
Доведено, що терапія препаратом Сталево забезпечує утримання більш рівної та стійкої концентрації леводопи у плазмі крові шляхом блокування двох ферментів, що руйнують її. Це сприяє значному поліпшенню якості життя пацієнтів.
Початок трикомпонентної терапії леводопою/інгібітором ДОФА-декарбоксилази/ентакапоном без зволікання в пацієнтів із феноменом «виснаження» забезпечує кращі показники через один рік порівняно із подвійною комбінацією леводопа/інгібітор ДОФА-декарбоксилази/плацебо (Nissinen et al., 2006).
Таким чином, прояви періоду «виснаження» ефекту дози можна зменшувати, оптимізуючи постачання леводопи та її концентрацію у плазмі. Для поліпшення доставки леводопи до головного мозку пацієнта, компенсації втрати буферного потенціалу та прогресування захворювання, на думку P. Jenner, доцільне призначення трикомпонентного препарату — леводопа/карбідопа/ентакапон. Його прийом надійніше забезпечує безперервне надходження леводопи до головного мозку, також досягається більш рівномірний профіль концентрації леводопи в плазмі крові, без надмірних піків або спадів.
Леводопа/карбідопа/ентакапон посилює ефективність леводопи щодо рухових флюктуацій та сприяє зменшенню ступеня й тяжкості моторних ускладнень. Додатковою перевагою такого «згладжування» концентрації леводопи та збільшення інтервалів між дозами є поліпшення прихильності до лікування.
A. Salamon et al. (2020) отримали докази переваги комбінації леводопа/карбідопа/ентакапон над поєднанням комбінації леводопа/ДОФА-декорбоксилаза та окремих таблеток ентакапону, посилаючись на привабливість для пацієнтів із ХП зменшення навантаження таблетками і спрощеного режиму дозування.
Використання трикомпонентного препарату леводопа/карбідопа/ентакапон перед сном є варіантом лікування пацієнтів із ХП, які відчувають порушення сну через зниження концентрації леводопи вночі, що запобігає нічним прокиданням через акінезію.
Препарат Сталево призначають завжди, коли переходять із двокомпонентної терапії в еквівалентній дозі, якщо пацієнт потребує більшої дози, або ж застосовують у меншій (на 15–25 %), якщо потрібна та сама разова доза, але слід подовжити її дію (Koller et al., 2005; Eggert et al., 2008). Отже, Сталево — це оптимальне дозування та краща ефективність порівняно зі звичайною леводопою.
Безсумнівними перевагами даного препарату є зручність прийому (одна таблетка замість двох) і наявність чотирьох різних дозувань — Сталево 50 (50/12,5/200), Сталево 100 (100/25/200), Сталево 150 (150/37,5/200) та Сталево 200 (200/50/200).
Клінічний випадок 1. Чоловік, 55 років, керівник. Діагноз: хвороба Паркінсона, акінетико-ригідно-тремтливий варіант, 2-га стадія за Хен-Яр (у періоді оn), рухові флюктуації. Тривалість захворювання понад 5 років. Протягом 3 років стан стабільний на терапії: леводопа/карбідопа 250/25 — по 1/2 таблетки 4 рази на день за 1 годину до їди; праміпексол ПД 1,5 мг вранці під час сніданку; разагілін 1 мг 1 раз на день вранці.
При огляді скарги на те, що при розумових і психо–емоційних навантаженнях є скорочення періоду «включення», ранні непередбачувані «вимкнення» за 2–2,5 години до наступного прийому дози, що змушує самостійно збільшувати разові дози леводопи до 1 таблетки вранці (робочі години). Однак на фоні прийому цілої таблетки розвиваються мимовільні рухи (дискінезії), що надають не стільки фізичний, скільки психологічний дискомфорт на роботі.
У даному випадку цілями лікування є зменшення моторних флюктуацій, відсутність спонтанних «вимкнень», зменшення дози леводопи та прискорення початку її дії.
Спочатку пацієнт приймав леводопу/карбідопу 250/25 мг — 1 таблетку о 8-й годині, 1 таблетку — о 12-й, 1/2 таблетки — о 16-й і 1/2 — о 20-й годині для зменшення моторних флюктуацій та відсутності спонтанних «вимкнень», однак висока доза леводопи/карбідопи вранці та вдень призвела до появи дискінезій. Також пацієнт використовував праміпексол ПД 1,5 мг 1 раз на день та разагілін 1 мг 1 раз на день.
У зв’язку з недостатньою ефективністю лікування пацієнт був переведений на трикомпонентний препарат Сталево, що містить леводопу/карбідопу/ентакапон 150/37,5/200 — по 1 таблетці 4 рази на день. Був залишений праміпексол ПД 1,5 мг 1 раз на день та разагілін 1 мг 1 раз на день. Для боротьби з дискінезіями призначений амантадин 100 мг 2 рази на день. При поліпшенні стану амантадин 100 мг призначався 1 раз на день, а потім був відмінений.
Клінічний випадок 2. Чоловік, 65 років, не працює, має діагноз: хвороба Паркінсона, акінетико-ригідно-тремтливий варіант, стадія 2,5 за Хен-Яр (у періоді оn), з початковими постуральними порушеннями, моторними флюктуаціями. Тривалість захворювання — близько 10 років. Отримував таку терапію: леводопа/карбідопа 250/25 по 1/2 таблетки 4 рази на день за 1 годину до прийому їжі; леводопа/карбідопа пролонгованої дії 200/50 на ніч; праміпексол 0,75 мг 3 рази на день; амантадин 100 мг 2 рази на день.
Пацієнт скаржиться на відсутність «включень» удень, через що спить більшу частину дня, активний вночі після 22-ї години, коли неконтрольовано вживає їжу та проявляє надмірну сексуальну активність до 5-ї години ранку. Іноді бачить кота, якого насправді немає.
Лікування леводопа/карбідопа 200/25 мг по 1/2 таблетки 4 рази на день виявилося неадекватним для пацієнта (мала доза леводопи), що призвело до відсутності періодів «включення». Праміпексол 0,75 мг 3 рази на день призвів до появи імульсивно-компульсивних розладів, а разом з амантадином 100 мг 2 рази на день — до виникнення галюцинацій.
Рекомендовано: леводопа/карбідопа 250/25 мг по 3/4 таблетки 4 рази на день; леводопа/карбідопа/ентакапон 200/50/200 — 1 раз о 22-й годині; праміпексол 0,75 мг 1 раз на день вранці, при збереженні імпульсивно-компульсивних розладів — по 0,375 мг 1 раз на день, з поступовою відміною; амантадин 100 мг 1 раз на день.
Клінічний випадок 3. Чоловік, 74 роки, не працює, з діагнозом: хвороба Паркінсона, акінетико-ригідно-тремтливий варіант, 3-тя стадія за Хен-Яр (у періоді оff), моторні флюктуації (у період оn — 3 години), дискінезії піку дози леводопи. Помірні когнітивні порушення, галюциноз (бачить людей, які перебувають у квартирі, критичне ставлення відсутнє). Тривалість захворювання — понад 15 років.
Для лікування отримує леводопу/карбідопу 250/25 мг — по 3/4 таблетки 4 рази на день за 1 годину до прийому їжі (доза збільшена пів року тому); праміпексол 0,5 мг 3 рази на день.
Скарги на те, що за 30–40 хвилин до наступної дози настають «вимкнення».
Була проведена заміна двокомпонентної терапії леводопа/карбідопа на трикомпонентний препарат леводопа/карбідопа/ентакапон (Сталево) — 150/37,5/200 мг по 1 таблетці 4 рази на день, що привело до відсутності «вимкнень». Крім того, був відмінений праміпексол і амантадин та призначений ривастигмін 1,5 мг 2 рази на день для запобігання розвитку галюцинацій.