Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Международный неврологический журнал Том 20, №8 2024

Вернуться к номеру

Немоторні порушення поведінки і структура нейронів гіпокампа при експериментальному паркінсонізмі та після введення мультипотентних мезенхімальних стромальних клітин пуповини людини і мелатоніну

Немоторні порушення поведінки і структура нейронів гіпокампа при експериментальному паркінсонізмі та після введення мультипотентних мезенхімальних стромальних клітин пуповини людини і мелатоніну

Авторы: Лабунець І.Ф. (1, 2), Пантелеймонова Т.М. (1, 2), Михальський С.А. (1, 2), Топорова О.К. (1, 3)
(1) - Інститут генетичної та регенеративної медицини Державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини ім. академіка М.Д. Стражеска НАМН України», м. Київ, Україна
(2) - Державна установа «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна
(3) - Інститут молекулярної біології та генетики НАН України, м. Київ, Україна

Рубрики: Неврология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Ефективність нейропротекторного впливу мультипотентних мезенхімальних стромальних клітин пуповини людини (ММСК-П) при хворобі Паркінсона/паркінсонізмі може залежати від генотипу реципієнта і змінюватись під впливом біологічно активних факторів. Мета: дослідити вплив трансплантації ММСК-П, а також їх комбінації з гормоном мелатоніном на показники немоторної активності та структуру нейронів гіпокампа у мишей із експериментальною моделлю паркінсонізму, які вирізняються Н-2 генотипом (аналог HLA людини). Матеріали та методи. Дорослим мишам-самцям лінії FVB/N (генотип H-2q) і 129/Sv (генотип Н-2b) вводили одноразово нейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагідропіридин (МФТП) у дозі 30 мг/кг. Через 7 діб після ін’єкції МФТП у хвостову вену вводили ММСК-П у дозі 500 тис. клітин, а з наступної доби після трансплантації клітин — внутрішньоочеревинно мелатонін (Sigma, США) у дозі 1 мг/кг, щоденно, курсом 14 ін’єкцій, о 18:00. Оцінювали показники немоторної поведінки в тестах «Відкрите поле» (емоційна й орієнтовно-дослідницька активність) і вироблення умовної реакції пасивного уникнення (когнітивна функція), а також структури нейронів гіпокампа. Результати. У мишей обох ліній під впливом МФТП пригнічується орієнтовно-дослідницька та когнітивна активність, підвищується емоційна активність, порушується структура нейронів СА1 зони і зубчастої звивини гіпокампа. Трансплантація ММСК-П поліпшує показники орієнтовно-дослідницької та когнітивної функцій у мишей лінії FVB/N і емоційної активності — у мишей лінії 129/Sv. Виявлено активуючий вплив клітин на деякі показники емоційної поведінки (кількість актів грумінгу) у мишей обох ліній. Кількість патологічно змінених нейронів в СА1 зоні та зубчастій звивині гіпокампа мишей обох ліній зменшується після трансплантації ММСК-П. Ін’єкції мелатоніну після введення клітин приводять до підсилення їх позитивного ефекту на когнітивну функцію у мишей лінії FVB/N і емоційну активність у мишей лінії 129/Sv, а також нівелюють їх негативний вплив на кількість актів грумінгу у мишей обох ліній. У гіпокампі таких мишей спостерігається виражене відновлення цитоархітектоніки та морфометричних показників; при цьому позитивний ефект комбінації ММСК-П і мелатоніну вираженіший у мишей лінії 129/Sv. Висновки. Прояви впливу трансплантованих ММСК-П та їх комбінації з мелатоніном на функціональний стан нервової системи і структуру нейронів гіпокампа мишей із моделлю паркінсонізму значною мірою залежать від їх Н-2 генотипу. Результати можуть бути підґрунтям для розробки персоніфікованої клітинної терапії цієї патології з використанням ММСК-П.

Background. The neuroprotective effect of human umbilical cord-derived multipotent mesenchymal stromal cells (hUC-MMSCs) in Parkinson’s disease can depend on the genotype of the recipient and change under the influence of biologically active factors. The purpose was to investigate the effects of transplantation of the hUC-MMSCs as well as their combination with melatonin on indicators of non-motor activity and the structure of hippocampal neurons in mice with an experimental model of parkinsonism, which differ by the H-2 genotype (analogue of human leukocyte antigen). Materials and methods. Adult FVB/N (genotype H-2q) and 129/Sv (genotype H-2b) male mice have received one injection of the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) neurotoxin at a dose of 30 mg/kg. Seven days after, the hUC-MMSCs were injected into the tail vein at a dose of 500,000, and from the next day — intraperitoneal melatonin (Sigma, USA) at a dose of 1 mg/kg daily, the course of 14 injections, at 6 p.m. We have evaluated the indicators of non-motor behavior in open field tests (emotional and orientation-exploratory activity), the development of the conditioned reaction of passive avoidance (cognitive function) and the structure of hippocampal neurons. Results. In mice of both strains under the influence of MPTP, the orientation-exploratory and cognitive activities have been suppressed, the emotional activity has been increased and the structure of neurons in the CA1 region and the dentate gyrus has been disturbed. Transplantation of hUC-MMSCs has improved the indicators of orientation-exploratory and cognitive functions in FVB/N mice and the emotional activity in 129/Sv mice. An activating effect of cells on some indicators of emotional behavior (the number of acts of grooming) in mice of both strains has been revealed. The number of pathologically changed neurons in the CA1 region and dentate gyrus in mice of both strains has decreased after transplantation of hUC-MMSCs. Injections of melatonin after the administration of cells have led to the strengthening of their positive effect on the cognitive function in FVB/N mice and on the emotional activity in 129/Sv mice and have also neutralized their negative effects on the number of acts of grooming in mice of both strains. In the hippocampus of such mice, there was a marked restoration of the cytoarchitectonics and morphometric indicators. At the same time, the positive effect of a combination of hUC-MMSCs and melatonin has been more pronounced in 129/Sv mice. Conclusions. Manifestations of the influence of transplanted hUC-MMSCs and their combination with melatonin on the functional state of the nervous system and the structure of hippocampal neurons of mice with a model of parkinsonism largely depend on their H-2 genotype. The results can be the basis for the development of personalized cell therapy for this pathology using hUC-MMSCs.


Ключевые слова

нейротоксин МФТП; паркінсонізм; нейрони гіпокампа; поведінкові реакції; мультипотентні мезенхімальні стромальні клітини пуповини людини; мелатонін

MPTP neurotoxin; parkinsonism; hippocampal neurons; behavioral reactions; human umbilical cord-derived multipotent mesenchymal stromal cells; melatonin


Для ознакомления с полным содержанием статьи необходимо оформить подписку на журнал.


Список литературы

1. Karaban IN, Shalenko OV, Kryzhanovskiy SA. Non-motor symptoms in clinical picture of the Parkinson’s disease. International Neurological Journal. 2017;1:58-63. doi: 10.22141/2224-0713.1.87.2017.96538.
2. Bonnet AM, Jutras F, Czernecki V, Christophe Corvol J. Nonmotor Symptoms in Parkinson’s Disease in 2012: Relevant clinical aspects. Hindawi Publishing Corporation Parkinson’s Disease. 2012;198316:15. doi: 10.1155/2012/198316.
3. Villar-Conde S, Astillero-Lopez V, Gonzalez-Rodriguez M, Villanueva-Anguita P, et al. The human hippocampus in parkinson’s disease:in integrative stereological and proteomic study. J. Parkinsons Dis. 2021;11(3):1345-1365. doi: 10.3233/JPD-202465.
4. Li Zh, Cheung H-H. Stem cell-based therapies for Parkinson desease. Int J Mol Sci. 2020;21. doi: 10.3390/ijms21218060.
5. Can A, Celikkan FT, Cinar O. Umbilical cord mesenchymal stromal cell transplantation: a systemic analysis of clinical trials. Cytotherapy. 2017;19(12):1351-1382. doi: 10.1016/j.cyt.2017.08.004.
6. Putra A, Ridwan ВR, Putridewi AI, Kustiyah AR, Wirastuti K, et al. The role of TNF-alpha induced MSCs on suppressive inflammation by increasing TGF-beta and IL-10. J. Med. Sci. 2018;6(10):1779-1783. doi: 10.3889/oamjms.2018.404.
7. Kannarkat GT, Cook DA, Lee JK, Chang J, Chung J et al. Common genetic variant association with altered HLA expression synergy with pyrethroid exposure, and risk for Parkinson’s disease: an observational and case control study. Parkinson’s Disease. 2015;1. doi: 10.1038/npjparkd.2015.2.
8. Dawson TM, Golde T, Lagier-Tourenne CL. Animal models of neurodegenerative diseases. Nat. Neurosci. 2018;21(10):1370-1379. doi: 10.1038/s41593-018-0236-8. 
9. Fisher EM, Bannerman DM. Mouse models of neurodegeneration: know your question, know your mice. Sci. Transl. Med. 2019;11. doi: 10.1126/scitranslmed.aaq1818.
10. Лабунець І.Ф., Родніченко А.Є. Стан імунної та ендокринної систем у мишей із різним гаплотипом Н-2 та його потенційний зв’язок із проявами експериментального паркінсонізму. Фізіологічний журнал. 2024;70(3):42-50. doi: 10.15407/fz70.03.042.
11. Labunets I, Panteleymonova T, Kyryk V, Toporova O, Pikus P, Litoschenko Z. The effects of human umbilical cord-derived multipotent mesenchymal stromal cells transplantation in mice of different strains with an experimental model of parkinsonism. Cell Organ Transpl. 2023;11(2):96-103. doi: 10.22494/cot.v11i2.155.
12. Eltokhi A, Kurpiers В, Pitzer С. Behavioral tests assessing neuropsychiatric phenotypes in adolescent mice reveal strain- and sex specific effects. Scientific Receptors. 2020;10(11263). doi: 10.1038/s41598-020-67758-0.
13. Labunets IF, Utko NA, Savosko S, Panteleymonova TN, Butenko GM. Changes in nigral neuronal structure, indices of antioxidant protection of the brain and behavior in mice of different age with MPTP parkinsonism model. International Neurological Journal. 2020;16(3):7-15. doi: 10.22141/2224-0713.16.3.2020.203444.
14. Kim JWh, Nam SM, Yoo DY, Jung HY, Hwang IK, et al. Strain-specific differential expression of astrocytes and microglia in the mouse hippocampus. Brain and Behavior. 2018;8. doi: 10.1002/brb3.961.
15. Hu Ch, Li L. Melatonin plays critical role in mesenchymal stem cell-based regenerative medicine in vitro and in vivo. Stem Cell Res Ther. 2019;10(13). doi: 10.1186/s13287-018-1114-8. 
16. Zhang S, Chen S, Li Y, Liu Y. Melatonin as a promising agent of regulatory stem cell biology and its application in disease therapy. Pharmacol Res. 2017;117:252-260. doi: 10.1016/jphrs.2016.12.035.
17. Labunets IF, Chaikovsky YuB, Savosko SI, Butenko GM, Sagach VF, Kop’yak BS. Effects of melatonin on the behavioral indices and structural characteristics of cerebral and spinal neurons of rats with experimental hemiparkinsonism. Neurophysiology. 2018;1(50):11-22. doi: 10.1007/s11062-018-9712-8.
18. Zeng XS, Geng WS, Jia JJ. Neurotoxin-induced animal mo-dels of Parkinson disease: pathogenic mechanism and assessment. ASN Neuro. 2018;10(1). doi: 10.1177/1759091418777438.
19. Janakiraman U, Manivasagam Th, Thenmorhi AJ, Essa MM et al. Influence of chronic mild stress exposure on motor, non-motor impairments and neurochemical variables in specific brain areas of MPTP/Probenecid induced neurotoxicity in mice. PLoS ONE. 2016;11(1):e0146671. doi: 10.1371/journal.pone.0146671.
20. Labunets IF. Вehavioral features in the mice of various strains and sex with model of parkinsonism Fiziol. Zh. 2020;66(1):18-24. doi: 10.15407/fz66.01.018. 
21. Rymar S, Pikus P, Buchek P, Shuvalova N, Pokholenko Ia, Irodov D, Kordium V. Comparison of the therapeutic effects of hUC-MSC intravenous delivery and intraperitoneal administration of MSCs encapsulated in alginate capsules for treatment of rat liver cirrhosis. BioRxiv. 2021;4(26):441497. doi: 10.1101/2021.04.26.441497.
22. Alam G, Edler M, Burchfield Sh, Richardson JR. Single Low Doses of MPTP Decrease Tyrosine Hydroxylase Expression in the Absence of Overt Neuron Loss. Neurotoxicology. 2017;60:99-106. doi: 10.1016/j.neuro.2017.03.008.
23. Huang L, Xiao D, Sun H, Qu Yi, Su X. Behavioral tests for evaluating the characteristics of brain diseases in rodent models: Optimal choices for improved outcomes (Review). Mol. Med. Reports. 2022;25(5):183. doi: 10.3892/mmr.2022.12699.
24. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. 1991. 399 с.
25. Fisch GS. Animal models and human neuropsychiatric disorders. Behav. Genet. 2007;37(1):1-10. doi: 10.1007/s10519-006-9117-0.
26. Мищенко М.В., Штрыголь С.Ю., Лозинский А.В., Лесык Р.Б. Психотропные свойства потенциального антиконвульсанта 5-[(Z)-(4-нитробензилиден)-2-(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидона. News of Pharmacy. 2021;2(102):97-103.
27. Navarro D, Gasparyan A, Marti Martinez S, Diaz Marin C, Navarrete F. Methods to identify cognitive alterations from animals to human: A Translational Approach. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(8):7653. doi: 10.3390/ijms24087653.
28. Haga H, Yamada R, Izumi H, Shinoda Y, Kawahata I, Miyachi H, Fukunaga K. Novel fatty acid-binding protein 3 ligand inhibits dopaminergic neuronal death and improves motor and cognitive impairments in Parkinson’s disease model mice Pharmacol. Biochem. Behav. 2020Apr;191:172891. doi: 10.1016/j.pbb.2020.172891.
29. Zhu GQ, Chen Y, Huang HY, Li Q, Behnisch Th. MPTP-mediated hippocampal dopamine deprivation modulates synaptic transmission and activity-dependent synaptic plasticity. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2011;254(3):332-41. doi: 10.1016/j.taap.2011.05.007.
30. Zhu G, Li J, He L, Wang X, Hong X. MPTP-induced changes in hippocampal synaptic plasticity and memory are prevented by memantine through the BDNF-TrkB pathway. British Journal of Pharmacology. 2015;172:2354-2368. doi: 10.1111/bph.13061.
31. Hiu-Ngar S, Wu Sh-L, Wang W-F, Chen Ch-H, Huang Y-T, Liou Y-M et al. MPTP-induced dopaminergic degeneration and deficits in object recognition in rats are accompanied by neuroinflammation in the hippocampus. Pharmacol. Biochem. Behav. 2010 Apr;95(2):158-65. doi: 10.1016/j.pbb.2009.12.020.
32. Rolando C, Taylor V. Neural stem cell of the hippocampus: development, physiology regulation, and dysfunction in disease. Curr. Top. Dev. Biol. 2014;107:183-206. doi: 10.1016/B978-0-12-416022-4.00007-X.
33. Jagmag SA, Tripathi N., Shukla SD, Maithis S, Khurana S. Evaluation of modeles of Parkinson’s disease. Frontiers in Neurosciences. 2016;9:503. doi: 10.3389/fnins.2015.00503.
34. Guo J-D, Zhao X, Li Y, Li G-R, Liu X-L. Damage to dopaminergic neurons by oxidative stress in Parkinson’s disease (Review). Int. J. Mol. Med. 2018;41:1817-1825. doi: 10.3892/ijmm.2018.3406.
35. Wang Q, Liu Y, Zhou J. Neuroinflammation in Parkinson’s disease and its potential as therapeutic target. Translat Neurodegenerat. 2015;4(19). doi: 10.1186/s40035-015-0042-0.
36. Hu Sh, Hu M, Liu J, Zhang B, Zhang Zh, Zhou FH et al. Phosphorylation of Tau and alpha-synuclein induced neurodegeneration in MPTP mouse model of parkinson’s disease. Neuropsychiatric Disease аnd Treatment. 2020;16:651-663. doi: 10.2147/NDT.S235562.
37. Labunets IF, Utko NA, Toporova OK, Savosko SI, Pokholenko I, Panteleymonova TN, et al. Melatonin and fibroblast growth factor-2 potentiate the effects of human umbilical cord multipotent mesenchymal stromal cells in mice with cuprizone-induced demyelination. Biopolym. Cell. 2021;37:369-378. doi: 10.7124/bc.000A62.
38. Konovalov S, Moroz V, Deryabina O, Klymenko P, Tochylovsky A, Kordium V. The effect of mesenchymal stromal cells of various origins on morphology of hippocampal CA1 area of rats with acute cerebral ischemia. Cell Organ Transpl. 2022;10(2):98-106. doi: 10.22494/cot.v10i2.144.
39. Zhang L, Wang LM, Chen WW, Ma Z, Han X, Liu CM, et al. Neural differentiation of human Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells improves the recovery of neurological function after transplantation in ischemic stroke rats. Neural Regen Res. 2017;12(7):1103-1110. doi: 10.4103/1673-5374.211189.
40. Angeloni C, Gatti M, Prata C, Hrelia S, Maraldi T. Role of mesenchymal stem cells in counteracting oxidative stress-related neurodegeneration. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:3299. doi: 10.3390/ijms21093299.
41. Tsymbaliuk VI, Velychko OM, Pichkur OL, Verbovska SA, Shuvalova NS, et al. Effects of Warton’s jelly humans mesenchymal stem cells transfected with plasmid containing il-10 gene to the behavioral response in rats with experimental allergic encephalomyelitis. Сell Organ Transpl. 2015;3(2):139-143. doi: 10.22494/COT.V3I2.14.
42. Mukai T, Mon Y, Shimazu T, Takahashi A, Tsunoda H, et al. Intravenous injection of umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells attrnuates reactive gliosis and hypomyelination in neonatal intraventricular hemorrhage model. Neuroscience. 2017;355:175-187. doi: 10.1016/j.neuroscience.2017.05.006.
43. Dabrowski FA, Burdzinska A, Kulesza A, Sladowska A, Zolocinska A, et al. Comparison of the paracrine activity of mesenchymal stem cells derived from umbilical cord, amniotic membrane and adipose tissue. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2017;43(11):1758-1768. doi: 10.1111/jog.13432.
44. Kim H, Whittle SC, Lee S, Chu HX, Zhang S, et al. Brain immune cell composition and functional outcome after cerebral ischemia: comparison of two mouse strains. Front. Cell. Neurosci. 2014;8(365). doi: 10.3389/fncel.2014.00365.
45. Labunets IF, Panteleymonova TM, Utko NO, Kyryk VM, Savosko SI, Litochenko ZL. Changes in the number of macrophages, T-lymphocytes, activity of antioxidant enzymes in the brain, behavior and structure of the central nervous system neurons in adult and aging mice of different strains with the MPTP-induced model of parkinsonism. International Neurological Journal. 2023;19(4):119-128. doi: 10.22141/2224-0713.19.4.2023.1010. 
46. Yu X, Li Zh, Zheng H, Ho J, Chan M, Wu W. Protective roles of melatonin in central nervous system disease by regulation of neural stem cells. Cell Рrolif. 2017;50(2):e12323. doi: 10.1111/cpr.12323.
47. Kim W, Hahn KR, Jung H, Kwon HJ, Nam SM, Kim JW, et al. Melatonin ameliorates cuprizone-induced reduction of hippocampal neurogenesis, brain-derived neurotrophic factor, and phosphorylation cyclic AMP response element-binding protein in the mouse dentate gyrus. Brain Behav. 2019;9(9):eo1388. doi: 10.1002/brb3.1388. 
48. Chen D, Zhang T, Lee TH. Cellular mechanisms of melatonin: insight from neurodegenerative diseases. Biomolecules. 2020;10:1158. doi: 10.3390/biom 10081158.
49. Li J, Liu H, Wang X, Xia Y, Huang J, Wang T, Lin Zh, Xiong N. Melatonin ameliorates Parkinson’s disease via regulatingmicroglia polarization in a RORα-dependent pathway. Parkinson’s Disease. 2022;8:90. doi: 10.1038/s41531-022-00352-5.

Вернуться к номеру