Журнал "Гастроэнтерология" Том 58, №1, 2024
Вернуться к номеру
Комплексна профілактика НПЗП-індукованих уражень шлунково-кишкового тракту
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Гастроэнтерология
Разделы: Медицинские форумы
Версия для печати
15–16 лютого за підтримки Міністерства охорони здоров’я України, Української асоціації гастроентерологів, Української асоціації медичної освіти, Видавничого дому «Заславський» відбувся медичний форум «Дні гастроентерології в Чернігові» з міжнародною участю. У рамках цього заходу розглядалися стандарти морфологічної діагностики захворювань шлунка, важливі акценти у веденні пацієнтів з функціональною диспепсією, фенотипи гастроезофагеальної рефлюксної хвороби і механізми розвитку симптомів, НПВП-–індуковані ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та інші.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) активно використовуються в клінічній практиці й повсякденному житті при широкому колі патологічних станів і захворювань і входять в арсенал лікарів різних спеціальностей. Вони мають високу фармакотерапевтичну ефективність за основними показаннями, однак з прийомом НПЗП асоціюється цілий спектр різних ускладнень. Особливої актуальності набуває негативна специфічна дія НПЗП на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту.
З доповіддю «Комплексна профілактика НПЗП-гастропатій і НПЗП-індукованих ентероколопатій» виступив доктор медичних наук, професор Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика Андрій Едуардович Дорофєєв.
НПЗП-індуковані ураження ШКТ є важливою медико-соціальною проблемою. Щорічно 107 000 пацієнтів госпіталізують і не менше ніж 16 000 хворих помирають через ускладнення з боку ШКТ, що пов’язані із застосуванням НПЗП тільки в США. В Україні НПЗП-гастроентеропатії займають третє-четверте місце серед усіх захворювань ШКТ. У 25 % хворих, які постійно приймають НПЗП, розвиваються виразки шлунка або дванадцятипалої кишки (ДПК), у 2–4 % — кровотечі або перфорації.
До 40–50 % усіх випадків гострих ШКТ-кровотеч викликані прийомом НПЗП, у нашій країні цей показник ще вище — 70–75 %. Щорічні прямі й непрямі витрати на гастроінтестинальні побічні ефекти, що пов’язані з прийомом НПЗП, становлять понад 7 мільярдів доларів, що відповідає 272 $ на одного хворого.
Доведено, що внаслідок дії низьких доз аспірину, НПЗП і Н.pylori інфекції, а також при їх сумарному ефекті виникають ушкодження верхніх відділів ШКТ. НПЗП і аспірин знижують рН шлункового соку і кровотік у слизовій оболонці шлунка (СОШ), викликають ураження СОШ опосередковано через поліморфно-–ядерні клітини. Н.pylori також призводить до пошкодження СОШ. Якщо пацієнти мають Н.pylori та застосовують НПЗП, ризик виникнення ускладнень у верхніх відділах ШКТ значно зростає.
В обсерваційному дослідженні, що мало мультицентровий, мультиплікативний, крос-секційний характер і тривало з 2016 по 2022 рік, був проведений аналіз ендоскопічних даних і частоти контамінації слизової оболонки шлунка Н.pylori. У дослідженні взяли участь 5903 пацієнти гастроентерологічного профілю віком від 18 до 94 років.
Візуальні ендоскопічні зміни верхніх відділів ШКТ були оцінені в 5801 з 5903 хворих. 102 пацієнтам не було проведено ендоскопічне дослідження у зв’язку з відмовою хворого. Середній вік пацієнтів становив 50,5 ± 15,6 року, жінок було 3188 (54,0 %), чоловіків — 2715 (46,0 %). Наявність Н.pylori-інфекції оцінювали до початку лікування.
Результати дослідження продемонстрували, що серед пацієнтів з органічною патологією шлунка і ДПК в українській популяції домінують хворі з хронічним гастритом — 52,8 %, з високою інфікованістю Н.pylori, що в більшості пацієнтів потребує проведення ерадикаційної терапії.
Серед неінвазивних методів діагностики хелікобактерної інфекції варто виділити тест на антигени H.pylori в калі, який має високий рівень доказовості, є ефективним для верифікації активної інфекції та має високу ефективність для контролю ерадикації.
Для ідентифікації інфекції Н.pylori існує CITO TEST® Н.Pylori Ag від українського виробника «Фармаско» — єдиний швидкий тест для її визначення, доступний в аптеках України. Цей тест дуже зручний, не потребує особливої підготовки хворого, результат тестування відомий уже через 10 хв, а його точність становить 99 %. CITO TEST® Н.Pylori Ag є валідованим, він продемонстрував свою ефективність у клінічних випробуваннях на базі Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика.
Процедура тестування за допомогою CITO TEST® Н.Рylori Ag достатньо проста:
— крок 1 — необхідно провести забір матеріалу (кал) для аналізу. За потреби матеріал може зберігатися 1–2 доби в холодильнику;
— крок 2 — приготувати зразок. Відкрити пробірку для зразка і внести в пробірку за допомогою палички 50 мг фекалій з 4 різних ділянок або за допомогою піпетки 125 мкл фекалій у разі, якщо матеріал рідкий. Закрити пробірку зі зразком і розчинником і ретельно струсити до однорідності;
— крок 3 — виконати тест. Зачекати 30 хв, щоб вміст пробірки набув кімнатної температури в разі зберігання матеріалу в холодильнику. Спочатку необхідно дістати тест-касету з упаковки, струсити пробірку ще раз і відламати кінчик її кришечки. Внести 2 краплі отриманого зразка в S-віконце касети. Зачекати 10 хв для індикації у віконці результатів;
— крок 4 — провести інтерпретацію тесту. Поява однієї контрольної лінії у віконці результату свідчить про негативний результат, тобто антигени Н.pylori не були виявлені в приготованому зразку або їх вміст нижче від порогового рівня тесту. Поява контрольної (С) і тестової (Т) ліній свідчить про позитивний результат тестування. Недійсний результат — відсутність контрольної лінії незалежно від появи чи відсутності тестової лінії.
Отже, за допомогою CITO TEST® Н.pylori Ag компанії «Фармаско» можна швидко отримувати точний результат і визначитися з подальшою тактикою лікування, що є особливо важливим в умовах воєнного часу.
Український виробник швидких тестів «Фармаско» 22 роки на ринку України забезпечує фахівців галузі охорони здоров’я та споживачів високочутливими, простими у використанні засобами швидкої діагностики найвищої якості. «Фармаско» є визнаним експертом серед медичної спільноти і користується довірою споживачів своєї продукції.
Окрім тесту для діагностики хелікобактерної інфекції CITO TEST® Н.pylori Ag, український виробник «Фармаско» пропонує:
— швидкі тести для діагностики шлунково-кишкових кровотеч:
- тест для виявлення прихованої крові у фекаліях CІTO TEST® FOB;
- тест для виявлення трансферину у фекаліях CITO TEST® Transferrin;
- тест для виявлення гемоглобіну і трансферину у фекаліях CITO TEST® FOB-Transferrin;
— тести для діагностики запальних захворювань кишечника:
- тест для виявлення кальпротектину у фекаліях CITO TEST® Calprotectin;
- тест для виявлення лактоферину у фекаліях CITO TEST® Lactoferrin;
- тест для виявлення кальпротектину і лактоферину у фекаліях CITO TEST® Calprotectin-Lactoferrin;
— комбіновані швидкі тести:
- тест для виявлення гемоглобіну, трансферину, кальпротектину і лактоферину у фекаліях CITO TEST® FOB-Transferrin-Calprotectin-Lactoferrin;
- тест для виявлення антигенів H.pylori та трансферину у фекаліях CITO TEST® H.Pylori Ag-Transferrin.
Слід відзначити, що після лікування Н.pylori інфекції в пацієнтів можуть зберігатися диспептичні явища, що потребують коригуючої терапії. У власному дослідженні (Дорофєєв А.Е. і співавт.) взяли участь 60 пацієнтів із хронічним гастритом, у яких після успішної ерадикації Н.pylori через 1 місяць зберігалися диспептичні явища. Усім пацієнтам, окрім клінічного обстеження та оцінки інтенсивності абдомінального болю за візуально-аналоговою шкалою, проводилось ендоскопічне дослідження стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки з біопсією слизової оболонки шлунка. З подальшим забарвленням біоптату гематоксиліном та еозином ставили PAS-реакцію для оцінки наявності запалення і змін слизоутворення.
У клінічному обстеженні виявлено, що в пацієнтів із хронічним гастритом, у яких після проведеної ерадикації Н.pylori залишалися диспептичні прояви, домінуючою скаргою був абдомінальний біль в епігастрії (ЕБ). ЕБ у 11 (18,3 %) хворих не частіше ніж раз на 5–7 днів поєднувався з відчуттям важкості в шлунку, але ці додаткові скарги менше турбували хворого порівняно з інтенсивністю ЕБ. У хворих до терапії ЕБ був переважно ниючого характеру, слабкий або помірний і за візуально-аналоговою шкалою становив 6,4 ± 0,9 бала.
Також виявлялися морфологічні зміни СОШ. Гістологічні зміни слизової оболонки шлунка в 52 (86,7 %) пацієнтів мали ознаки субатрофії та атрофії залоз. У поверхневих відділах СОШ виявлені дрібні крововиливи, у стромі в 54 (90 %) був набряк, у деяких випадках — з вогнищевими невеликими ділянками дисмукоїдозу і склерозу. В обстежених хворих до терапії домінувала вогнищева, переважно слабо виражена, лімфогістіо–плазмоцитарна інфільтрація. При проведенні PAS-–реакції у 55 (91,7 %) пацієнтів інтенсивність секреції слизу в більшості залоз була переважно збережена, але в окремих залозах була нерівномірно зниженою.
При проведенні ендоскопічного дослідження в жодного пацієнта не було виявлено ерозивно-виразкових змін слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки. У 38 (63,3 %) хворих не було змін СОШ, у 19 (36,7 %) виявлена вогнищева гіперемія слизової оболонки шлунка.
Для корекції патогенетичних факторів порушень ШКТ необхідний препарат ребаміпід, який сприяє відновленню слизової оболонки на 3 структурних рівнях. На надепітеліальному рівні слизової оболонки епітеліального бар’єра він збільшує продукцію глікопротеїнів на 53–60 %; на епітеліальному — доведено діє на систему щільних контактів і забезпечує баланс проникності епітелію протягом всього ШКТ; на субепітеліальному — відновлює і поліпшує кровопостачання власне епітеліального шару.
Механізм дії ребаміпіду обумовлений посиленням синтезу власних простагландинів у слизовій оболонці всього ШКТ. Він підвищує рівень антиоксидантів, знижує процеси перекисного окиснення в шлунку, пошкодження мітохондрій та апоптоз епітелію, посилює проникність епітеліальних клітин і щільних контактів клітин епітелію шляхом підтримки експресії білка оклюдину і клаудину.
Ребаміпід знижує адгезію Н.pylori до епітеліоцитів слизової оболонки в культурі клітин. У 1/3 хворих на функціональну диспепсію ерадикація Н.pylori забезпечує позитивний ефект, який тривало зберігається лише у 24 %. Застосування антибіотиків підвищує ризик виникнення дисбіозу і розвитку уражень кишечника. Ребаміпід діє на епітеліальні клітини, але не на самі бактерії. Ефект проявляється в силу структурної подібності ребаміпіду до адгезину бактерій, зокрема Н.pylori. Тому терапія ребаміпідом сприяє запобіганню адгезії, реколонізації та інфікуванню Н.pylori.
Метааналіз щодо оцінки ефективності ребаміпіду при функціональній та органічній диспепсії включав 245 публікацій, 17 рандомізованих клінічних досліджень, 1224 пацієнти, які приймали ребаміпід, і 965 хворих, які використовували плацебо. Результати цього дослідження показали, що ребаміпід є ефективним лікарським засобом при органічній диспепсії та може поліпшити симптоми функціональної диспепсії.
Ребаміпід внесений у національні клінічні рекомендації стосовно ведення хворих з диспепсією для підвищення ефективності основної терапії, а також для лікування НПЗП-індукованих пошкоджень слизової оболонки ШКТ.
Діагностика та лікування патології кишечника на сьогодні є одним із напрямків, що швидко розвиваються не тільки в гастроентерології, але й у внутрішній медицині в цілому. З’ясовуються нові ланки патогенезу відомих захворювань, детально вивчаються «невідомі» — нові патології з удосконаленням їх діагностики й лікування. Останнім часом все більше уваги приділяється вивченню ентероколопатій з розробкою індивідуалізованих схем профілактики і терапії цієї патології.
До ентероколопатій належить НПЗП-індукована ентероколопатія. Прийом НПЗП призводить до пошкодження кишкового бар’єра, кишкового дисбактеріозу і транслокації бактерій. Потрапляння LPS із грамнегативних бактерій пов’язують із TLP-4. Локальна імунна стимуляція призводить до активності NF-κB, збільшуючи синтез протизапальних цитокінів, таких як TNF-α, IL-1β та IL-6, що індукує запалення.
НПЗП спричиняють роз’єднання окисного фосфорилювання в мітохондріях і зменшують синтез АТФ, що спричиняє дисбаланс енергетичного метаболізму. Крім того, НПЗП можуть конкурентно зв’язуватися з фосфатидилхоліном із жовчними кислотами, збільшувати утворення токсичних міцел жовчних солей і руйнувати фосфоліпідну мембрану.
При НПЗП-ентероколопатії виявляються ендоскопічні й морфологічні зміни кишечника. У слизовій оболонці товстої кишки спостерігається помірний набряк строми, частина залоз із проявами субатрофії, незначна лімфогістіоцитарна інфільтрація, у зоні власної пластинки — ділянки помірного склерозу. При PAS-реакції відмічається незначне зниження секреції в частині епітелію залоз.
Враховуючи негативний вплив НПЗП на слизову оболонку шлунка і кишечника, при виборі нестероїдних протизапальних засобів слід дотримуватися балансу ефективності/безпеки. З цією метою необхідно використовувати ЦОГ-2 селективні препарати, короткотривалі курси терапії, застосування НПЗП з мінімальною кількістю побічних ефектів, урахування періоду виведення препарату, а також призначення препаратів, які комплексно профілактують негативний вплив НПЗП на слизовий бар’єр або слизовий шар верхніх і нижніх відділів кишечника — ентеро- і колопротекторів.
У дослідженнях на тваринах ребаміпід зменшував індуковане індометацином зниження рівня білка MUC2 у тонкому кишечнику і також поліпшував кількість келихоподібних клітин, знижену після впливу індометацину (Yamamoto, 2014). В експериментальній роботі Choi (2014) показано, що ребаміпід зменшує індуковане диклофенаком зниження концентрації шару слизу шлунка в щурів.
Ребаміпід підсилює щільні контакти епітеліоцитів шляхом збільшення експресії білка оклюдину і клаудину. Імунозабарвлення zonula occludens 1 (ZO-1) (оклюдину), одного з білків щільної сполуки, посилювалося в слизовій оболонці шлунка після повторного введення ребаміпіду. Також він ефективно запобігає змінам проникності й порушенню розподілу ZO-1. Ці результати дають підстави припускати, що ребаміпід захищає від уражень слизову оболонку шлунка, зберігаючи цілісність його епітеліальних клітин на додаток до протизапального і мукопротективного ефектів.
Ребаміпід виступає в ролі регулятора запальної відповіді, інгібуючи запальну інфільтрацію лейкоцитів і запальні реакції макрофагів. Він інгібує активацію IL-1β через пригнічення сигнального шляху транскрипційного фактора NF-κB та активацію каспаз-11. Ребаміпід регулює баланс Th17/Treg in vivo, пригнічуючи синтез запального Е-селектину-2 (Kim S.K., 2016).
Отже, ребаміпід відновлює цілісність кишкового епітелію та нормалізує його проникність, регулюючи експресію медіаторів щільних міжклітинних контактів, підтримуючи функції мітохондрій та інгібуючи мієлопероксидазу.
Висновки
— НПЗП-індуковані ураження ШКТ є актуальною проблемою сучасної медицини і зустрічаються в багатьох хворих.
— При застосуванні НПЗП можуть уражатися різні відділи ШКТ: шлунок, тонкий і товстий кишечник, що слід враховувати при встановленні діагнозу.
— Для ідентифікації інфекції Н.pylori існує CITO TEST® Н.Рylori Ag — єдиний швидкий тест для її визначення, який доступний в аптеках (зручний, точний — 99 %, не потребує особливої підготовки, результат відомий через 10 хв).
— Лікування і профілактика НПЗП-індукованих уражень ШКТ повинні бути комплексними, з корекцією базисної терапії та застосуванням ентероколопротекторів.