Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 20, №1, 2024

Вернуться к номеру

Інсулінорезистентність і мозковий інсульт: механізми та терапевтичні підходи

Інсулінорезистентність і мозковий інсульт: механізми та терапевтичні підходи

Авторы: Пашковська Н.В., Пашковський В.М.
Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

В огляді проведений аналіз даних літератури щодо епідеміології, чинників ризику і механізмів виникнення гострих порушень мозкового кровообігу (ГПМК) у хворих на цукровий діабет (ЦД). Розглянута роль інсулінорезистентності й ефективності терапевтичних підходів щодо її корекції при мозковому інсульті. ЦД визнаний незалежним модифікованим чинником ризику ГПМК. В осіб із ЦД різного віку ризик виникнення інсульту підвищений у 2–6 разів, причому показники є особливо високими в пацієнтів молодого працездатного віку. Наявність ЦД асоціюється з більш серйозними симптомами, підвищеним ризиком ускладнень, тривалою госпіталізацією та вищою смертністю. Результати досліджень показують, що інсулінорезистентність є одним з провідних тригерів, що спричиняє розвиток ішемічного інсульту через емболію, спровоковану оксидативним стресом, ендотеліальною дисфункцією та гіперактивацією тромбоцитів, а також унаслідок атеросклеротичних змін, зумовлених запаленням, проліферацією гладеньком’язових клітин судинної стінки, дисліпідемією та артеріальною гіпертензією на тлі гіперглікемії та гіперінсулінемії. Доведено, що інсулінорезистентність не тільки провокує ГПМК, але й негативно впливає на їх прогноз. Метформін є ключовим препаратом для підвищення чутливості до інсуліну і визнаний одним з найважливіших терапевтичних засобів першої лінії для досягнення й підтримки цілей лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу. Результати експериментальних і клінічних досліджень довели, що препарат має цілий спектр нейропротекторних властивостей, які загалом запобігають розвитку церебральної ішемії та зменшують негативні наслідки в разі її виникнення. Тварини з експериментальною гострою церебральною ішемією, які отримували метформін, мали кращу загальну неврологічну оцінку, значно менший розмір інфаркту, кращі показники координації, більшу кількість нейронів і мікроглії. Нейропротекторний вплив метформіну при інсульті реалізується через сигнальний шлях AMPK (5'АМФ-активованої протеїнкінази) зі зменшенням окиснювального стресу, нейрозапалення, стимуляції ангіо- і нейрогенезу, автофагії та пригніченням апоптозу. За даними когортних і рандомізованих клінічних досліджень, використання метформіну пов’язане зі значно меншим ризиком розвитку ГПМК. Тривалий прийом препарату при ЦД 2-го типу сприяє більш легкому перебігу інсульту, асоціюється з кращим функціональним відновленням, зменшенням показників інвалідизації та смертності.

The review analyzed literature data on the epidemio­logy, risk factors, and mechanisms of acute cerebrovascular accident (ACVA) in patients with diabetes mellitus. The role of insulin resistance and the effectiveness of therapeutic approaches to its correction in cerebral stroke are considered. Diabetes mellitus is recognized as an independent modifiable risk factor for ACVA. In people with diabetes of different age, the risk of stroke is increased by 2–6 times, and the indicators are especially high in patients of young working age. The presence of diabetes mellitus is associated with more severe symptoms, increased risk of complications, longer hospitalization, and higher mortality. Research results show that insulin resistance is one of the main triggers for the development of ischemic stroke due to embolism caused by oxidative stress, endothelial dysfunction and platelet hyperactivation, as well as due to atherosclerotic changes caused by inflammation, proliferation of smooth muscle cells of the vascular wall, dyslipidemia and hypertension on the background of hyperglycemia and hyperinsulinemia. It has been proven that insulin resistance not only provokes ACVA, but also negatively affects their prognosis. Metformin is a key drug for improving insulin sensitivity and is recognized as one of the most important first-line therapeutic agents to achieve and maintain treatment goals in patients with type 2 diabetes. The results of expe­rimental and clinical studies proved that this agent has a whole range of neuroprotective properties, which generally prevent the development of cerebral ischemia and reduce the negative consequences in case of its occurrence. Animals with experimental acute cerebral ischemia who have been treated with metformin had a better overall neurological score, significantly smaller infarct size, better coordination scores, and higher numbers of neurons and microglia. The neuroprotective effect of metformin in stroke is realized through the AMPK (5’AMP-activated protein kinase) signaling pathway with reduction of oxidative stress, neuroinflammation, stimulation of angiogenesis and neurogenesis, autophagy, and inhibition of apoptosis. According to data from cohort and randomized clinical trials, the use of metformin is associated with a significantly lower risk of developing ACVA. Long-term use of this drug in type 2 diabetes contributes to a milder course of stroke, is associated with better functional recovery, and a decrease in disability and mortality rates.


Ключевые слова

цукровий діабет; інсулінорезистентність; гострі порушення мозкового кровообігу; мозковий інсульт; метформін

diabetes mellitus; insulin resistance; acute cerebrovascular accidents; cerebral stroke; metformin

Мозковий інсульт залишається другою провідною причиною смерті та третім найвагомішим чинником інвалідності у світі. За останні 30 років абсолютна кількість випадків цього захворювання зросла на 70 %, поширеність — на 85 % із збільшенням показників смертності на 43 %. Згідно з останнім аналізом Глобального тягаря захворювань (GBD — Global Burden of Disease), у 2019 році у світі було зареєстровано близько 12,2 млн випадків інсульту, 143 млн втрачених років життя з поправкою на непрацездатність і 6,6 млн смертей, 86 % з яких припадає на мешканців країн з низьким або нижче від середнього рівнем доходу. Загальні глобальні прямі (такі як лікування, реабілітація та соціальна допомога) і непрямі (втрата доходів) витрати внаслідок інсульту становили 891 млрд доларів США, що еквівалентно 1,12 % світового ВВП [1, 2]. З огляду на це мозковий інсульт становить надзвичайно важливу проблему для урядів і систем охорони здоров’я в усьому світі, яку необхідно терміново вирішувати.
Основними причинами, які сприяють зростанню захворюваності й смертності внаслідок інсульту, названі збільшення кількості населення і його постаріння, а також посилення впливу п’яти основних факторів ризику, до яких відносять підвищені систолічний артеріальний тиск та індекс маси тіла, високий рівень глюкози в плазмі натще, забруднення навколишнього середовища твердими частинками, а також куріння [2].
До найбільш вагомих чинників ішемічного інсульту відносять два поведінкові (куріння і дієта з високим вмістом кухонної солі) і п’ять метаболічних (високий систолічний артеріальний тиск, підвищений рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності, дисфункція нирок, високі рівні глюкози плазми натще та індексу маси тіла) [3], більшість з яких прямо пов’язані з інсулінорезистентністю.
За результатами епідеміологічних досліджень ЦД визнаний незалежним і водночас модифікованим чинником ризику гострих порушень мозкового кровообігу (ГПМК), який реєструється в 33 % пацієнтів з ішемічним і 26 % пацієнтів із геморагічним інсультом [4]. В осіб із ЦД різних вікових груп ризик виникнення мозкового інсульту підвищений у 2–6 разів, причому показники є особливо високими в пацієнтів молодого працездатного віку [5–7]. При цьому складність проблеми полягає в тому, що на кожний діагностований випадок ЦД припадає принаймні один недіагностований, отже, щонайменше половина пацієнтів через несвоєчасне встановлення діагнозу не отримує адекватних заходів, спрямованих як на лікування ЦД, так і на усунення пов’язаних з ним додаткових чинників ризику ГПМК, таких як ожиріння, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія тощо. Так, Копенгагенським дослідженням інсульту показано, що тільки в 75 % пацієнтів з ГПМК ЦД був діагностований до цереброваскулярної події, тоді як у решти захворювання не було своєчасно виявлено [8].
Існують чіткі відмінності типу ГПМК між пацієнтами з діабетом і без порушень вуглеводного обміну. Пацієнти з ЦД мають більшу частку ішемічного інсульту порівняно з геморагічним інсультом, а лакунарні інфаркти (тобто невеликі, від 2 до 15 мм, некортикальні інфаркти) є найпоширенішим варіантом інсульту. Це може бути пов’язано з вищою поширеністю мікросудинних захворювань і коморбідною артеріальною гіпертензією [5]. 
Наявність ЦД не тільки підвищує ризик, але й значно обтяжує перебіг ГПМК, подвоює частоту їх рецидиву і підвищує ризик смерті або інвалідності [9]. Зокре–ма, за даними метааналізу, до якого було долучено результати 39 досліджень, наявність ЦД асоціюється з більш серйозними симптомами, підвищеним ризиком ускладнень, тривалою госпіталізацією, вищою смертністю і збільшенням частоти повторних госпіталізацій [10]. ЦД також підвищує ризик ускладнень при внутрішньовенному введенні рекомбінантного тканинного активатора плазміногену при гострому інсульті, що призводить до менш сприятливих наслідків лікування [11]. Крім того, повідомляється, що наявність діабету пов’язана із збільшенням ризику розвитку когнітивних порушень і деменції після інсульту більше ніж у 2,5 раза [12].
Результати численних досліджень показують, що інсулінорезистентність є одним з провідних тригерів, що призводять до зростання ризику ішемічного інсульту, оскільки не тільки спричиняє гіперглікемію, але й сприяє розвитку атеросклерозу і тромботичних ускладнень [13]. Як показали результати досліджень, кожен другий пацієнт без діагностованого діабету з транзиторною ішемічною атакою або ішемічним інсультом має виражену інсулінорезистентність [14]. Також встановлено, що наявність інсулінорезистентності негативно впливає на прогноз пацієнтів з ішемічним інсультом незалежно від того, чи є в пацієнта діабет [15].
Вважається, що інсулінорезистентність призводить, з одного боку, до ішемічного інсульту через емболію, спричинену оксидативним стресом, ендотеліальною дисфункцією та гіперактивацією тромбоцитів, а з іншого — до атеросклеротичних змін унаслідок запалення, проліферації гладеньком’язових клітин судинної стінки, дисліпідемії та артеріальної гіпертензії (рис. 1).
Одним з найвідоміших ефектів інсулінорезистентності є гіперглікемія, яка через дію різних механізмів негативно позначається на церебральних функціях.
Зокрема, індукована гіперглікемією гіперпродукція активних форм кисню спричиняє оксидативний стрес, інгібує дію гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази — ключового ферменту гліколізу. Вільні радикали індукують пошкодження ДНК, що викликає гіперактивацію полі(АДФ-рибозо)полімерази і знижує активність гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази. Підвищене вироб–лення супероксиду спричиняє активацію 5 основних шляхів, залучених до патогенезу ускладнень, таких як поліоловий шлях, посилення утворення AGE (кінцевих продуктів прогресивної глікації), посилення експресії рецептора для AGE та його активуючих лігандів, активація протеїнкінази C і гіперактивність гексозамінового шляху. Він також безпосередньо інактивує два критично важливі антиатеросклеротичні ферменти: ендотеліальну синтазу оксиду азоту і простациклінсинтазу. Через ці шляхи збільшення внутрішньоклітинних активних форм кисню спричиняє дефектний ангіогенез у відповідь на ішемію, активує низку прозапальних шляхів і спричиняє довготривалі епігенетичні зміни, які стимулюють постійну експресію прозапальних генів після нормалізації глікемії [17]. 
Зазначені процеси є особливо небезпечними для головного мозку, де інтенсивність вільнорадикальних процесів є значно вищою, адже, становлячи лише 2 % від усієї маси тіла, він споживає приблизно 20–25 % від загальної кількості кисню, що використовується організмом [18]. Тому перехід до вільнорадикальної форми навіть мінімальної кількості кисню, що метаболізується нейронами, є токсичним для мозкової тканини. 
При цьому активація поліолового шляху веде до посиленої продукції сорбітолу і фруктози, які погано проникають через плазмолему й накопичуються в клітинах, що призводить до осмотичного стресу і пошкодження тканин. У результаті знижується вміст осмолітиків, таких як міоінозитол, таурин і аденозин. Зменшення концентрації міоінозитолу призводить до зниження активності Na+/K+-АТФази, що веде до порушень процесів генерації нервової деполяризації та провідності імпульсів [19, 20]. 
Взаємодія AGE з його головним клітинним рецептором RAGE активує безліч сигнальних шляхів, таких як MAPK/ERK, TGF-β, JNK і NF-κB, що призводить до посилення окиснювального стресу і запалення, може спричиняти різноманітні внутрішньоклітинні пошкодження, у тому числі на генетичному рівні, веде до розвитку ішемії та стимулює утворення факторів росту з посиленням гемокоагуляції та розвитком судинних уражень головного мозку. Окрім участі у формуванні ангіопатій, кінцеві продукти глікозилювання спричиняють порушення морфофункціональних властивостей нейроцитів [21]. 
Ендотеліальна дисфункція є критичним та ініціюючим фактором у генезі церебральних діабетичних судинних ускладнень, характеризується зниженою біодоступністю NO, посиленою продукцією простацикліну і/або ендотелійзалежною гіперполяризацією, а також підвищеним виробленням або дією ендотеліальних вазоконстрикторів, при мікросудинних ускладненнях — зниженням вивільнення NO, посиленням окиснювального стресу, збільшенням продукції факторів запалення, аномальним ангіогенезом і порушенням відновлення ендотелію [22]. У свою чергу, ураження останнього може спричинити порушення судинного бар’єра, вазоконстрикцію, діастолічну дисфункцію, проліферацію та міграцію гладеньком’язових клітин судин, запальні реакції та тромбоз, які тісно пов’язані з розвитком ішемічного інсульту [23].
Численні дослідження показали, що інсулінорезистентність є важливим чинником атерогенезу. Вона призводить до надмірного ліпогенезу de novo, а також до вироблення і секреції ліпопротеїнів дуже низької щільності, може прискорити вироблення сполучної тканини в стінках кровоносних судин і агрегацію холестерину ліпопротеїнів низької щільності в гладеньких м’язах артерій, що безпосередньо прискорює розвиток церебрального атеросклерозу [24].
Зазначені вище механізми ведуть до зміни комплексу інтима-медіа: прогресування захворювання характеризується зростаючим витонченням м’язового шару поряд зі збільшенням товщини інтими, зниженням реактивності й еластичності і, відповідно, зростанням жорсткості судинної стінки. Надалі можливе формування гемодинамічно значущого стенозу великих артерій з підвищеним ризиком пристінкового тромбоутворення й загрозою оклюзії судини. У випадку фрагментації тромбу виникає загроза емболізації дистального судинного русла [6, 25]. При цьому діабетична макро- і мікро–ангіопатія взаємно обтяжують одна одну, а оклюзія макросудин може спричинити хронічну недостатність перфузії в мозку і мікросудинні розлади. Мікросудинна функція та автономна нейропатія з порушенням регуляції судинного тонусу здатні впливати на колатеральний кровообіг у макросудинах, обмежувати можливості авторегуляції мозкового кровотоку й підвищувати ризик інсульту, а також погіршувати його прогноз [26, 27]. 
У свою чергу, інсульт викликає вторинні патологічні зміни, включно з нейрозапаленням, набряк мозку і порушення неврологічних функцій. Крім того, на тлі ГПМК знижується рівень фосфорильованих форм AMPK, що призводить до втрати нейронів і поляризації мікроглії [28].
Отже, зниження інсулінорезистентності є важливим завданням у профілактиці та поліпшенні прогнозу інсульту в осіб з діабетом 2-го типу і предіабетом. 
Метформін є ключовим препаратом для підвищення чутливості до інсуліну при інсулінорезистентних станах і визнаний одним з найважливіших терапевтичних засобів першої лінії для досягнення й підтримки цілей лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу. Гіпоглікемізуюча дія препарату реалізується шляхом поліпшення опосередкованого інсуліном пригнічення вироблення глюкози в печінці й посилення стимульованої ним утилізації глюкози в периферичних тканинах. Призначення метформіну дозволяє знизити концентрацію глюкози в крові на 20 %, а вміст НbА1с — на 1,5 % від початкового в пацієнтів з надмірною масою тіла [29].
Будучи головним чином антигіперглікемічним засобом, метформін також має безліч плейотропних ефектів на різні системи й процеси через різноманітні шляхи внутрішньоклітинної передачі сигналів. Він діє головним чином шляхом активації AMPK у клітинах і зменшення вироблення глюкози у печінці. Метформін також зменшує кінцеві продукти глікації та вироблення активних форм кисню в ендотелії [30]. Сприятливий вплив препарату на судинну функцію реалізується через вивільнення ендогенних молекул, що модулюють стан ендотелію судин і коагуляцію. Доведений вплив метформіну на активність тромбоцитів і плазмовий гемостаз, включно з утворенням згустків, стабілізацією та фібринолізом [31].
Завдяки зазначеним ефектам призначення метформіну дозволяє мінімізувати серцево-судинні ризики. У дослідженні UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) було показано, що застосування препарату в пацієнтів із ЦД 2-го типу знижує ризик смерті, пов’язаної з діабетом, на 42 %, смерті з будь-якої причини — на 36 %, інфаркту міокарда — на 39 %, а інсульту — на 41 % [29]. Також встановлено поліпшення прогнозу серцево-судинних подій на тлі прийому метформіну в осіб із предіабетом [32].
Зазначається, що метформін зменшує метазапалення, спричинене ожирінням, шляхом прямого і непрямого впливу на імунні клітини, що знаходяться в тканинах у метаболічних органах. Крім того, шлунково-кишковий тракт також відіграє важливу роль у дії препарату через модуляцію глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП1), кишкового пулу жовчних кислот і змін у складі кишкової мікробіоти [33].
Останнім часом з’являється все більше доказів антипроліферативного й апоптоз-індукуючого впливу метформіну на злоякісні клітини таких органів, як молочна залоза, нирки, мозок, яєчники, легені й ендометрій [30]. 
Результати експериментальних і клінічних досліджень довели, що метформін має цілий спектр нейроспецифічних властивостей, які загалом запобігають прогресуванню діабетичних церебральних порушень і забезпечують ноотропний ефект. Встановлено, що препарат може поліпшити когнітивні функції та настрій у пацієнтів із ЦД 2-го типу, а також запобігає розвитку деменції, у тому числі альцгеймерівського типу [34].
Експертами Американської діабетичної асоціації (ADA) підкреслюється, що метформін є ефективним, безпечним, недорогим і може знизити ризик серцево-судинних подій і смерті. На сьогодні це єдиний препарат, який рекомендований для лікування предіабету, що разом з модифікацією способу життя довів свою ефективність у профілактиці ЦД 2-го типу [35]. Завдяки цьому метформін включено до переліку життєво важливих лікарських препаратів, затверджених Всесвітньою організацією охорони здоров’я [36]. 
Останнім часом активно обговорюються нейропротекторні ефекти метформіну, зокрема здатність поліпшувати баланс між виживанням і загибеллю багатьох типів клітин, у тому числі нейроцитів, шляхом поліпшення енергетичного метаболізму і зменшення оксидативного стресу й протеостазу [37, 38]. При цьому зазначається, що препарат захищає цілісність нейроваскулярних одиниць, які беруть участь у регуляції мозкового кровотоку на різних рівнях судинного русла (пенетруючі артерії, артеріоли, капіляри), шляхом поліпшення функції ендотеліальних клітин, перицитів, астроцитів і гематоенцефалічного бар’єра в цілому [37, 39].
Під час ішемічної події низка нейропротекторних механізмів метформіну стимулюється активованою AMPK для підтримки енергетичного гомеостазу мозку, яка сприяє автофагії, зменшує нейрозапалення й окиснювальний стрес шляхом зниження рівнів факторів запалення (NF-κB, TNF-α, IL-1B, IL-6) і вироблення активних форм кисню. Крім того, препарат стримує апоптоз, ексайтотоксичність глутамату шляхом інгібування вивільнення глутамату і мітохондріальної дисфункції, сприяючи енергетичному метаболізму і поглинанню глюкози [40].
Механізм нейропротекторного впливу метформіну при ішемічному інсульті наведений на рис. 2.
Важливою складовою позитивного впливу метформіну на церебральну гемодинаміку є атеропротекторний ефект, зумовлений гіполіпідемічною дією і позитивним впливом на функцію ендотелію. Через активацію AMPK і ГПП1 препарат зменшує синтез apoA-IV і apoB-48, які є важливими медіаторами синтезу і секреції хіломікронів. Крім того, препарат знижує рівень холестерину через зниження реабсорбції жовчних кислот у кишечнику [41].
Отже, метформін має унікальні плейотропні ефекти, що впливають на основні патогенетичні ланки розвитку церебральних діабетичних уражень: хронічну гіперглікемію, інсулінорезистентність, гіперінсулінемію, інкретиновий дефіцит, гіперліпідемію, запалення судинної стінки й ендотеліальну дисфункцію, оксидативний стрес, порушення реологічних властивостей крові, відзначається високим спектром безпеки щодо виникнення гіпоглікемічних реакцій. При цьому протизапальна, антиоксидантна й проавтофагічна дія препарату спрямована на потенційні механізми розвитку мозкового інсульту. Тому не дивно, що існує значний інтерес до використання метформіну як потенційного агента для профілактики й поліпшення наслідків ГПМК. 
Результати численних досліджень засвідчують, що метформін відіграє нейропротекторну роль в експериментальних тваринних моделях інсульту. Зокрема, нещодавній метааналіз із залученням даних 15 експериментальних досліджень показав, що тварини з гострою церебральною ішемією, які отримували метформін, мали вірогідно кращу загальну неврологічну оцінку, значно менший розмір інфаркту, кращі показники координації, більшу кількість нейронів і мікроглії, а також вищий рівень фосфорильованих форм AMPK [28].
Продемонстровано, що прекондиціонування метформіном індукує автофагію шляхом активації AMPK і забезпечує нейропротекцію щодо подальшої церебральної ішемії [42]. З іншого боку, встановлено, що метформін, який вводять уже після реперфузії, поліпшує постінсультний нейрогенез і ангіогенез у мозку через AMPK-залежні механізми [43]. Також зазначається, що препарат сприяє відновленню нейронів шляхом збільшення популяції резидентних нейронних клітин-попередників і скерування їх до місця призначення для диференціювання [44].
На особливу увагу заслуговують результати вивчення впливу метформіну на ризик виникнення, тяжкість і наслідки мозкового інсульту в когортних і рандомізованих клінічних дослідженнях. 
Нещодавнє проспективне китайське когортне дослідження, проведене серед 2625 пацієнтів із ЦД 2-го типу, показало, що використання метформіну пов’язане з меншим ризиком ішемічного інсульту (СР (співвідношення ризиків): 0,58; 95% довірчий інтервал (ДІ): 0,36–0,93; P = 0,024), особливо серед пацієнтів віком ≥  60 років (СР: 0,48, 95% ДІ: 0,25–0,92; P < 0,05). Заслуговує на увагу той факт, що застосування препарату було пов’язане з меншою частотою інсульту тільки в пацієнтів із задовільним глікемічним контролем (СР: 0,32; 95% ДІ: 0,13–0,77; P < 0,05), у той час як в осіб з некомпенсованим діабетом цей зв’язок був відсутній [45].
За результатами масштабного дослідження національної бази даних досліджень медичного страхування Тайваню із залученням даних 31 384 пацієнтів із ЦД 2-го типу, прийом метформіну асоціювався з меншим ризиком госпіталізації внаслідок інсульту (скориговане СР: 0,51; 95% ДІ: 0,43–0,59; p < 0,001) порівняно з особами, які не отримували даний препарат. При цьому зниження ризику зберігалося як при ішемічному, так і при геморагічному інсульті, не залежало від статі, віку й застосування препаратів інсуліну [46].
Інше дослідження, проведене в Нідерландах, показало, що застосування метформіну до ішемічного інсульту пов’язане зі сприятливими результатами в пацієнтів із ЦД 2-го типу згідно з показниками інвалідизації за шкалою Ренкіна (скориговане співвідношення шансів: 1,94; 95% ДІ: 1,45–2,59) [47].
Аналогічні результати отримані в нещодавньому китайському ретроспективному когортному дослідженні: в осіб з ішемічним інсультом і ЦД 2-го типу, які отримували безперервне лікування метформіном не тільки до початку інсульту, але й після госпіталізації, через 90 днів відзначався вірогідно кращий функціональний результат [48].
При аналізі катарської бази даних інсульту встановлено значно кращі наслідки ГПМК за модифікованою шкалою Ренкіна, а також набагато нижчу смертність (8,1 проти 4,6 %; p < 0,001) у пацієнтів, які отримували метформін [37].
Нещодавнє багатоцентрове дослідження показало, що пацієнти із ЦД, які постійно отримували метформін, мали не тільки менш тяжкий інсульт, але й кращі результати системного тромболізису [49].
Також встановлено, що особи з внутрішньочерепними геморагіями, які отримували даний препарат, мали кращий прогноз порівняно з лікуванням похідними сульфонілсечовини. При цьому розташування гематоми або евакуація не змінили зв’язку між метформіном і зниженням показника смертності [50].
На особливу увагу заслуговують результати нещодавнього метааналізу 21 дослідження із залученням даних 1 392 809 пацієнтів, яким продемонстровано суттєву ефективність монотерапії метформіном у зниженні ризику інсульту як у рандомізованих клінічних випробуваннях (СР: 0,66; 95% ДІ: 0,50–0,87; р = 0,004), так і в когортних дослідженнях (СР: 0,67; 95% ДІ: 0,55–0,81; p < 0,0001). Водночас комбіноване застосування метформіну з іншими цукрознижувальними засобами не мало суттєвого впливу на зниження ризику інсульту [51].
Отже, інсулінорезистентність є одним з провідних чинників розвитку і погіршення прогнозу мозкового інсульту, що провокує емболію та розвиток атеросклеротичних змін. За даними експериментальних і клінічних досліджень, метформін, окрім вираженого гіпоглікемізуючого ефекту, демонструє цілий спектр нейропротекторних властивостей, які запобігають розвитку мозкового інсульту, а також поліпшують перебіг і прогноз у разі його виникнення зі зменшенням інвалідизації та смертності пацієнтів.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
 
Отримано/Received 12.10.2023
Рецензовано/Revised 28.12.2023
Прийнято до друку/Accepted 09.01.2024

Список литературы

  1. Feigin V.L., Brainin M., Norrving B. et al. World Stroke Organization (WSO): Global Stroke Fact Sheet 2022. Int. J. Stroke. 2022 Jan. 17(1). 18-29. doi: 10.1177/17474930211065917. Erratum in: Int. J. Stroke. 2022 Apr. 17(4). 478.
  2. eClinicalMedicine. The rising global burden of stroke. EClinicalMedicine. 2023 May 23. 59. 102028. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102028.
  3. Fan J., Li X., Yu X. et al. Global Burden, Risk Factor Analysis, and Prediction Study of Ischemic Stroke, 1990-2030. Neurology. 2023 Jul 11. 101(2). e137-e150. doi: 10.1212/WNL.0000000000207387.
  4. Lau L.H., Lew J., Borschmann K., Thijs V., Ekinci E.I. Pre–valence of diabetes and its effects on stroke outcomes: A meta-analysis and literature review. J. Diabetes Investig. 2019 May. 10(3). 780-792. doi: 10.1111/jdi.12932. 
  5. Tun N.N., Arunagirinathan G., Munshi S.K. et al. Diabetes mellitus and stroke: A clinical update. World Journal of Diabetes. 2017. 8(6). 235-248. doi: 10.4239/wjd.v8.i6.235
  6. Maida C.D., Daidone M., Pacinella G., Norrito R.L., Pinto A., Tuttolomondo A. Diabetes and Ischemic Stroke: An Old and New Relationship an Overview of the Close Interaction between These Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2022 Feb 21. 23(4). 2397. doi: 10.3390/ijms23042397.
  7. You R.X., McNeil J.J., O’Malley H.M., Davis S.M., Thrift A.G., Donnan G.A. Risk Factors for Stroke Due to Cerebral Infarction in Young Adults. Stroke. 1997. 28. 1913-1918. doi: 10.1161/01.STR.28.10.1913. 
  8. Jørgensen H., Nakayama H., Raaschou H.O. et al. Stroke in patients with diabetes. The Copenhagen Stroke Study. Stroke. 1994. 25. 1977-1984. 
  9. Hankey G.J. Population Impact of Potentially Modifiable Risk Factors for Stroke. Stroke. 2020 Mar. 51(3). 719-728. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.024154. 
  10. Han Y., Xie H., Liu Y., Gao P., Yang X., Shen Z. Effect of metformin on all-cause and cardiovascular mortality in patients with coronary artery diseases: a systematic review and an updated meta-analysis. Cardiovasc. Diabetol. 2019 Jul 30. 18(1). 96. doi: 10.1186/s12933-019-0900-7. 
  11. Desilles J.P., Meseguer E., Labreuche J. et al. Diabetes mellitus, admission glucose, and outcomes after stroke thrombolysis: a regi–stry and systematic review. Stroke. 2013 Jul. 44(7). 1915-23. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.000813.
  12. Shang Y., Fratiglioni L., Marseglia A. et al. Association of diabetes with stroke and post-stroke dementia: A population-based cohort study. Alzheimers Dement. 2020 Jul. 16(7). 1003-1012. doi: 10.1002/alz.12101.
  13. Georgakis M.K., Harshfield E.L., Malik R. et al. Diabetes Mellitus, Glycemic Traits, and Cerebrovascular Disease: A Mendelian Randomization Study. Neurology. 2021 Mar 30. 96(13). e1732-e1742. doi: 10.1212/WNL.0000000000011555. 
  14. Kernan W.N., Inzucchi S.E., Viscoli C.M., Brass L.M., Bra–vata D.M., Horwitz R.I. Insulin resistance and risk for stroke. Neuro–logy. 2002 Sep 24. 59(6). 809-15. doi: 10.1212/wnl.59.6.809.
  15. Ding P.F., Zhang H.S., Wang J. et al. Insulin resistance in ischemic stroke: Mechanisms and therapeutic approaches. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022 Dec 15. 13. 1092431. doi: 10.3389/fendo.2022.1092431. 
  16. Chen R., Ovbiagele B., Feng W. Diabetes and Stroke: Epi–demiology, Pathophysiology, Pharmaceuticals and Outcomes. The American Journal of the Medical Sciences. 2016. 351(4). 380-386. doi:10.1016/j.amjms.2016.01.011.
  17. Giacco F., Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications. Circ. Res. 2010 Oct 29. 107(9). 1058-70. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.223545. 
  18. Takahashi S. Metabolic Contribution and Cerebral Blood Flow Regulation by Astrocytes in the Neurovascular Unit. Cells. 2022 Feb 25. 11(5). 813. doi: 10.3390/cells11050813.
  19. Pathak R., Sachan N., Chandra P. Mechanistic approach towards diabetic neuropathy screening techniques and future challenges: A review. Biomed. Pharmacother. 2022 Jun. 150. 113025. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113025.
  20. Garg S.S., Gupta J. Polyol pathway and redox balance in diabetes. Pharmacol. Res. 2022 Aug. 182. 106326. doi: 10.1016/j.phrs.2022.106326.
  21. Khalid M., Petroianu G., Adem A. Advanced Glycation End Products and Diabetes Mellitus: Mechanisms and Perspectives. Biomolecules. 2022 Apr 4. 12(4). 542. doi: 10.3390/biom12040542.
  22. Shi Y., Vanhoutte P.M. Macro- and microvascular endothelial dysfunction in diabetes. J. Diabetes. 2017 May. 9(5). 434-449. doi: 10.1111/1753-0407.12521. 
  23. Zheng D., Liu J., Piao H., Zhu Z., Wei R., Liu K. ROS-triggered endothelial cell death mechanisms: Focus on pyroptosis, parthanatos, and ferroptosis. Front. Immunol. 2022 Nov 1. 13. 1039241. doi: 10.3389/fimmu.2022.1039241.
  24. Athyros V.G., Doumas M., Imprialos K.P. et al. Diabetes and lipid metabolism. Hormones (Athens). 2018 Mar. 17(1). 61-67. doi: 10.1007/s42000-018-0014-8.
  25. Zhou M., Zhang J., Jia J. et al. Association between hemoglobin A1c and asymptomatic carotid intima-media thickness in middle-aged and elderly populations without diabetes. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2022 Jun. 32(6). 463-1469. doi: 10.1016/j.numecd.2022.02.003. 
  26. Li Y., Liu Y., Liu S. et al. Diabetic vascular diseases: mole–cular mechanisms and therapeutic strategies. Signal Transduct. Target Ther. 2023 Apr 10. 8(1). 152. doi: 10.1038/s41392-023-01400-z.
  27. van Sloten T.T., Sedaghat S., Carnethon M.R., Lau–ner L.J., Stehouwer C.D.A.. Cerebral microvascular complications of type 2 diabetes: stroke, cognitive dysfunction, and depression. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Apr. 8(4). 325-336. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30405-X.
  28. Fu W., Tang Y., Che X., Tan J., Ma Y., He Z. Neuropharmacological efficacy of metformin for stroke in rodents: A meta-analysis of preclinical trials. Front. Pharmacol. 2022 Nov 3. 13. 1009169. doi: 10.3389/fphar.2022.1009169.
  29. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998. (352). 854-865.
  30. Dutta S., Shah R.B., Singhal S. et al. Metformin: A Review of Potential Mechanism and Therapeutic Utility Beyond Diabetes. Drug. Des. Devel. Ther. 2023 Jun 26. 17. 1907-1932. doi: 10.2147/DDDT.S409373.
  31. Markowicz-Piasecka M., Sadkowska A., Huttunen K.M., Podsiedlik M., Mikiciuk-Olasik E., Sikora J. An investigation into the pleiotropic activity of metformin. A glimpse of haemostasis. Eur. J. Pharmacol. 2020 Apr 5. 872. 172984. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.172984. 
  32. Sardu C., D’Onofrio N., Torella M. et al. Pericoronary fat inflammation and Major Adverse Cardiac Events (MACE) in predia–betic patients with acute myocardial infarction: effects of metformin. Cardiovasc. Diabetol. 2019 Sep 30. 18(1). 126. doi: 10.1186/s12933-019-0931-0.
  33. Foretz M., Guigas B., Viollet B. Understanding the glucoregulatory mechanisms of metformin in type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 2019 Oct. 15(10). 569-589. doi: 10.1038/s41574-019-0242-2.
  34. Pashkovska N. Cognitive Impairment in Type 2 Diabetes Mellitus: Prospects for the Use of Metformin. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2023. 19. 215-224. https://doi.org/10.22141/2224-0721.19.3.2023.1274.
  35. American Diabetes Association Professional Practice Committee; 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes — 2024. Diabetes Care 1 January 2024. 47 (Supplement 1). S158-S178. https://doi.org/10.2337/dc24-S009.
  36. WHO Model List of Essential Medicines. 23rd list, 2023. https://www.iccp-portal.org/system/files/resources/WHO-MHP-HPS-EML-2023.02-eng.pdf.
  37. Akhtar N., Singh R., Kamran S. et al. Diabetes: Chronic Metformin Treatment and Outcome Following Acute Stroke. Front. Neurol. 2022 Apr 26. 13. 849607. doi: 10.3389/fneur.2022.849607.
  38. Matvieieva L.Ia. The effectiveness of metformin in reducing cerebrovascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus. Ukrainskyi medychnyi chasopys. IX/X 2023. 5(157). DOI: 10.32471/umj.1680-3051.157.248308.
  39.  Muoio V., Persson P.B., Sendeski M.M. The neurovascular unit — concept review. Acta. Physiol. (Oxf). 2014 Apr. 210(4). 790-8. doi: 10.1111/apha.12250.
  40. Sharma S., Nozohouri S., Vaidya B., Abbruscato T. Repurposing metformin to treat age-related neurodegenerative disorders and ischemic stroke. Life Sci. 2021 Jun 1. 274. 119343. doi: 10.1016/j.lfs.2021.119343. 
  41. Szymczak-Pajor I., Wenclewska S., Śliwińska A. Metabolic Action of Metformin. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Jun 30. 15(7). 810. doi: 10.3390/ph15070810. 
  42. Jiang S., Li T., Ji T. et al. AMPK: Potential Therapeutic Target for Ischemic Stroke. Theranostics. 2018 Aug 10. 8(16). 4535-4551. doi: 10.7150/thno.25674.
  43. Liu Y., Tang G., Zhang Z., Wang Y., Yang G.Y. Metformin promotes focal angiogenesis and neurogenesis in mice following middle cerebral artery occlusion. Neurosci. Lett. 2014. 579. 46-51. doi: 10.1016/j.neulet.2014.07.006.
  44. Zhang L., Zhang J., Zhu X. et al. Metformin enhances neural precursor cells migration and functional recovery after ischemic stroke in mice. Exp. Brain Res. 2023 Feb. 241(2). 505-515. doi: 10.1007/s00221-023-06547-3.
  45. Yu H., Yang R.T., Wang S.Y. et al. [Metformin use and risk of ischemic stroke in patients with type 2 diabetes: A cohort study]. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2023 Jun 18. 55(3). 456-464. Chinese. doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2023.03.011. 
  46. Yu S.F., Hong C.T., Chen W.T., Chan L., Chien L.N. Metformin adherence and the risk of cardiovascular disease: a population-based cohort study. Ther. Adv. Chronic. Dis. 2023 Apr 4. 14. 20406223231163115. doi: 10.1177/20406223231163115. 
  47. Kersten C.J.B.A., Knottnerus I.L.H., Heijmans E., Haalboom M., Zandbergen A.A.M., den Hertog H.M. Effect of metformin on outcome after acute ischemic stroke in patients with type 2 diabetes mellitus. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2022 Sep. 31(9). 106648. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106648.
  48. Jian Y., Wang H., Zhao L. et al. Metformin treatment and acute ischemic stroke outcomes in patients with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Neurol. Sci. 2023 Mar. 44(3). 989-997. doi: 10.1007/s10072-022-06491-0. 
  49. Westphal L.P., Widmer R., Held U. et al.; Thrombolysis in Ischemic Stroke Patients (TRISP) Study Group. Association of prestroke metformin use, stroke severity, and thrombolysis outcome. Neurology. 2020 Jul 28. 95(4). e362-e373. doi: 10.1212/WNL.0000000000009951. 
  50. Wu T.Y., Campbell B.C., Strbian D., Yassi N., Putaala J., Tatlisumak T., Davis S.M., Meretoja A. VISTA-ICH Collaboration. Impact of pre-stroke sulphonylurea and metformin use on mortality of intracerebral haemorrhage. Eur. Stroke. J. 2016 Dec. 1(4). 302-309. doi: 10.1177/2396987316666617.
  51. Paridari P., Jabermoradi S., Gholamzadeh R. et al. Can metformin use reduce the risk of stroke in diabetic patients? A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab. Syndr. 2023 Feb. 17(2). 102721. doi: 10.1016/j.dsx.2023.102721.

Вернуться к номеру