Журнал «Практическая онкология» Том 5, №1, 2022
Вернуться к номеру
Роль аналогів соматостатину в біотерапії нейроендокринних пухлин: поточні настанови й практичний досвід
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Онкология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Діагностика й лікування функціонуючих і нефункціонуючих нейроендокринних пухлин є складним клінічним пошуком. Останніми десятиліттями захворюваність на нейроендокринні пухлини неухильно зростає. Незважаючи на те, що єдиним радикальним методом лікування цих новоутворень залишається хірургічний, пухлини нерідко діагностують уже на стадії метастазування, коли можлива лише паліативна тактика. Завданням лікування хворих з цією патологією є ліквідація самої пухлини й нівелювання симптомокомплексу, обумовленого карциноїдним синдромом, який сам по собі може стати причиною смерті хворого. Гальмування пухлинного росту й пригнічення гормональної експресії аналогами соматостатину дозволяють значно подовжити життя й покращити його якість у хворих.
24 червня відбулася фахова школа «UkraineOncoGlobal-2022. Session 3», у рамках якої були розглянуті актуальні питання сучасної онкології — еволюція опцій ендокринної фармакотерапії раку молочної залози (РМЗ), роль персонального фармацевтичного компаундингу в умовах військового часу, лікування пацієнток з метастатичним HR+/HER2– РМЗ, BRCA-позитивним РМЗ, роль оваріальної супресії в лікуванні РМЗ у молодих пацієнток, а також роль аналогів соматостатину в біотерапії нейроендокринних пухлин.
З доповіддю «Роль аналогів соматостатину в біотерапії нейроендокринних пухлин: поточні настанови та практичний досвід» виступила лікар-онколог Національного інституту хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова Юлія Ігорівна Зайвелєва.
Нейроендокринні пухлини (НЕП) — гетерогенна група злоякісних новоутворень з клітин дифузної нейроендокринної системи (АPUD-системи). Вони походять з ендокринних залоз (гіпофіз, паращитоподібна залоза, надниркові залози), ендокринних острівців підшлункової залози або щитоподібної залози, ендокринних клітин, які розсіяні по травній системі й дихальних шляхах. Більше ніж половина НЕП розвиваються в шлунковому-кишковому тракті (ШКТ) і підшлунковій залозі (ПЗ), їх називають гастроентеропанкреатичними НЕП (ГЕП-НЕП).
НЕП — це пухлини, клітини яких характеризуються наявністю нейросекреторних гранул з характерною гістологією та імунопрофілем. НЕП експресують білки, включно з маркерами загального нейроендокринного диференціювання, такими як гормони і фактори транскрипції.
У класифікації НЕП користуються декількома підходами — локалізація первинної пухлини, її функціональна активність, диференціювання клітин і ступінь злоякісності (грейд). За класифікацію ВООЗ 2019 р. НЕП поділяються на високодиференційовані нейроендокринні пухлини (NET), низькодиференційовані пухлини (власне нейроендокринні карциноми — NEC) і змішані форми незалежно від ступеня диференціації. Найбільш поширеними є НЕП ШКТ — 2/3 від усіх уперше виявлених випадків, рідше — НЕП легень — 1/3. Залежно від функціональної активності НЕП підрозділяються на функціонуючі й нефункціонуючі («німі»). Диференціювання НЕП — це ступінь подібності неопластичних клітин до своїх непухлинних попередників. Високодиференційовані НЕП — відносно однорідні клітини, для яких характерне органоїдне розташування пухлинних клітин з гніздовою, трабекулярною або звивистою архітектурою, рясні нейросекреторні гранули з вираженою імуносупресією нейроендокринних маркерів, таких як хромогранін А і синаптофізин. Низькодиференційовані НЕП мають більш пластичну або дифузну архітектуру (ядра неправильної форми й менша гранулярність цитоплазми), зазвичай мають обмежену імуноекспресію нейроендокринних маркерів.
НЕП становлять 0,5 % від усіх уперше діагностованих новоутворень. Повідомляється, що щорічна захворюваність у світі становить 1–5 випадків на 100 000 осіб, у США — 0,98 на 100 000 осіб, у Європі — 2,5 на 100 000 осіб. Нещодавні дослідження показують, що захворюваність на НЕП зростає: у період із 1973 по 2012 рік у світі відзначається зростання в 6,4 раза, у Європі — у 3,8–4,8 раза. Захворюваність помітно вища при локалізованому захворюванні, можливо, через частіше виявлення безсимптомних ранніх стадій хвороби. У ретроспективному дослідженні, яке було проведено у Великій Британії (2011–2017 рр.), найчастіше виявлялись НЕП апендикса (26 %) і бронхопульмональні НЕП (19 %).
Згідно з реєстром ENETS, первинні НЕП найчастіше локалізуються в травній системі, за рівнем злоякісності вони розподіляються на G1 — 41 %, G2 — 41 %, G3 — 18 %, за функціональним статусом — на функціонуючі — 35 % і нефункціонуючі — 52 %. З числа пацієнтів з гормональним синдромом (n = 2174) понад 75 % мали карциноїдний синдром. Медіана їх виживаності становила 178 місяців: 74,5 % пацієнтів — 60 місяців, 60,9 % — 120 місяців.
Виживаність знижувалася зі збільшенням гістологічного грейду й клінічної стадії. Найкращі показники виживаності спостерігалися у пацієнтів з пухлинами G1. Як і слід було очікувати, показники виживаності знижувалися при прогресуванні клінічної стадії: стадія 1 > стадія 2 > стадія 3 > стадія > 4.
У багатьох пацієнтів симптоми відсутні або вимагають широкої диференціальної діагностики. Вони часто неспецифічні й не дозволяють ідентифікувати первинну пухлину. Через пізнє звернення до онколога в пацієнтів часто діагностують метастатичний процес.
Пацієнт звертається до сімейного лікаря з нечіткими симптомами й отримує безліч направлень до різних спеціалістів. Тому можуть бути помилково діагностовані більш поширені нозології: синдром подразненого кишечника, патологічний клімакс, алергія, астма тощо. Симптоми можуть погіршуватися, що вимагає додаткових лабораторних і інструментальних обстежень.
Діагностичний маршрут має бути комплексним: збір сімейного анамнезу, молекулярна й морфологічна візуалізація, лабораторна діагностика, морфологічна верифікація пухлинного процесу, скринінг на генетичні/спадкові захворювання.
Методи морфологічної візуалізації використовуються на початкових етапах діагностичного процесу: мультиспіральна комп’ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія, ультразвукове дослідження, ендоскопічне ультразвукове дослідження, ехокардіографія, езофагогастродуоденоскопія, колоноскопія, капсульна ендоскопія. Молекулярна (функціональна) візуалізація — октреоскан (сцинтиграфія рецепторів соматостатину), позитронно-емісійна томографія/комп’ютерна томографія (ПЕТ/КТ) — дає додаткову інформацію про експресію соматостатинових рецепторів, поширеність процесу й пухлинного навантаження, визначення метастатичних вогнищ. Перевагами ПЕТ/КТ є швидке отримання даних, висока чутливість, краща просторова роздільна здатність, вона дозволяє отримати 3D-зображення і — залежно від радіофармпрепарату — отримати інформацію про метаболічний або патологічний статус пухлинних уражень.
Дуже важлива адекватна гістологічна й імуногістохімічна оцінка пухлини. Варто отримувати «другу думку» гістолога в профільних центрах терапії НЕП.
Лабораторну діагностику проводять для виявлення біохімічних маркерів — хромограніну А і 5-гідроксиіндолоцтової кислоти (5-ГІОК). Хромогранін А наявний у хромафінних гранулах нейроендокринних клітин. Його оцінка при аналізі крові може використовуватися для діагностики і функціонуючих, і «німих» НЕП. Слід відзначити, що хромогранін А при НЕП підвищений у 90 % пацієнтів, особливо з метастазами в печінку. Другим маркером є 5-ГІОК у сечі — метаболіт серотоніну, що використовується для ідентифікації певних типів функціонуючих НЕП.
Рівні хромограніну А корелюють з рівнем пухлинного навантаження. Високі рівні (> 5000 мкг/л) є фактором поганого прогнозу. Хромогранін А і 5-ГІОК мають високу точність як маркер рецидиву.
У лікуванні НЕП використовується міждисциплінарний підхід: хірургічне втручання, локорегіонарний вплив на вогнища в печінці, системна терапія (аналоги соматостатину — ланреотид або октреотид, хіміотерапія, таргетна терапія), радіонуклідна терапія (PRRT).
Радикальне хірургічне лікування включає видалення первинної пухлини й адекватну лімфаденектомію. Згідно з рекомендаціями ENETS з лікування поширених форм НЕП, ефективним також є циторедуктивне видалення вторинних вогнищ.
На сьогодні для високодиференційованих НЕП показана біотерапія аналогами соматостатину. Соматостатин — це інгібуючий пептидний гормон, що через рецептори соматостатину (ССР) інгібує проліферацію клітин, викликає апоптоз, знижує ендокринну й екзокринну секрецію. Приблизно 80 % ГЕП-НЕП експресують ССР.
Аналоги соматостатину (АСС) — синтетичні аналоги соматостатину з аналогічною дією і тривалішим періодом напіввиведення. Вони зв’язуються позаклітинно, зменшують вивільнення гормонів, що виробляються пухлинними клітинами. Ланреотид і октреотид — АСС, які були розроблені для лікування НЕП.
Застосування АСС забезпечує контроль пухлини (зниження прогресування захворювання, підвищення виживаності) та контроль симптомів (зниження симптомів НЕП і циркулюючих біомаркерів). Прямі ефекти АСС вимагають зв’язування з ССР, експресованими пухлиною, і приводять до інгібування проліферації клітин і їх проапоптичної активності. Непрямі ефекти АСС не вимагають експресії ССР пухлиною і включають пригнічення ангіогенезу, зниження вивільнення фактора росту й трофічних гормонів, імуномодуляцію.
PROMID — рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження застосування октреотиду для контролю пухлини, у якому брали участь хворі з високодиференційованими НЕП із середньої кишки (тонка кишка, апендикс, сліпа й висхідний відділ ободової кишки). Перевірялася гіпотеза про те, що октреотид має антипроліферативний ефект, подовжує час до прогресування пухлини і тривалість життя. Хворих, які раніше не отримували лікування, випадковим чином розподілили на групи прийому плацебо й октреотиду ЛАР у дозі 30 мг в/м; ін’єкції повторювали щомісяця до настання прогресування пухлини або смерті пацієнта. Основним оцінюваним показником ефективності був час до прогресування, додатковими показниками служили тривалість життя й протипухлинна відповідь. У дослідженні брали участь 85 пацієнтів: 42 — у групі прийому октреотиду і 43 — у групі плацебо.
Медіана часу до прогресування в групах октреотиду ЛАР і плацебо становила 14,3 і 6 місяців відповідно (співвідношення ризиків 0,34; 95% довірчий інтервал 0,20–0,59; p = 0,000072). Через 6 місяців лікування стабілізація захворювання відзначена в 66,7 % пацієнтів із групи октреотиду ЛАР і 37,2 % — із групи плацебо. Функціонально активні й неактивні пухлини реагували на терапію подібним чином. Найбільш сприятливі результати лікування відзначені при низькому ступені метастатичного ураження печінки, а також після видалення первинної пухлини. Авторами було зроблено висновок про те, що октреотид статистично значимо збільшує час до прогресування порівняно з плацебо у хворих з функціонально активними й неактивними метастатичними НЕП середньої кишки.
Ланреотид показаний для лікування ГЕП-НЕП 1-го або 2-го ступеня з індексом проліферації пухлини Кі-67 < 10 %, що походять із середньої кишки (тонка кишка, правий відділ товстої кишки, червоподібний відросток), підшлункової залози, або нефункціонуючих місцевопоширених або метастатичних пухлин з неуточненим первинним вогнищем у дорослих пацієнтів. Також ланреотид призначається для лікування карциноїдного синдрому при НЕП.
Ефективність і безпека призначення ланреотиду для контролю пухлини вивчались у дослідженнях CLARINET і CLARINET OLE. У дослідження були включені 204 пацієнти з високодиференційованими (G1/G2, Кі-67 < 10 %) нефункціонуючими ГЕП-НЕП. Хворі не отримували лікування з приводу НЕП як мінімум протягом 6 місяців до включення в дослідження. Усі хворі були рандомізовані до групи ланреотиду (Соматулін Аутожель 120 мг; n = 101) або групи плацебо (n = 103). Оцінювалася медіана виживаності без прогресування (ВБП), а також профіль безпеки. 81 % хворих раніше не отримували протипухлинного лікування, 33 % мали ураження печінки понад 25 %.
Через 2 роки від початку дослідження медіана виживаності без прогресування в основній групі не була досягнута, а в групі плацебо становила 18 місяців (відношення ризиків 0,47; p < 0,001). При цьому ланреотид забезпечував збільшення виживаності без прогресування незалежно від ступеня злоякісності пухлини й об’єму ураження печінки. У групі ланреотиду через 48 тижнів пацієнти без прогресування захворювання становили 66 %, у групі плацебо — 49 %, через 96 тижнів — 52 і 25 % відповідно.
Ланреотид мав сприятливий профіль безпеки. Порівнянні частки пацієнтів у двох групах відзначали небажані явища в основному легкого або середнього ступенів, найчастіше діарею.
CLARINET OLE — відкрите нерандомізоване багатоцентрове дослідження продовження терапії в одній групі (n = 88) для вивчення довгострокової безпеки ланреотиду в дозі 120 мг та отримання додаткових даних про його ефективність. Із 88 пацієнтів, включених у дослідження OLE, 41 продовжували отримувати ланреотид, а 47 пацієнтів перейшли з плацебо на ланреотид.
Дослідження показало сприятливий профіль довгострокової безпеки й переносимості (відповідно до даних CLARINET), стійку ефективність з медіаною ВБП 2,5 року (32,8 місяця). Крім того, були доведені протипухлинні ефекти ланреотиду в пацієнтів з НЕП підшлункової залози, які отримували плацебо. Медіана ВБП у пацієнтів із НЕП середньої кишки становила 61,5 місяця.
Узяті разом, основні дані досліджень CLARINET і CLARINET OLE підтверджують, що ланреотид у дозі 120 мг є одним з рекомендованих варіантів терапії першої лінії при метастатичних НЕП ПЗ і кишечника для запобігання й пригнічення росту пухлин.
Ефективність ланреотиду вища, ніж ефективність октреотиду, у пацієнтів з НЕП ПЗ G2. Це було підтверджено результатами ретроспективного дослідження національного інституту ім. Марії Складовської-Кюрі у Варшаві. У ньому взяли участь 92 пацієнти, які були розподілені на 2 групи: 1-ша група (n = 42) приймала октреотид ЛАР, 2-га група (n = 50) — ланреотид (Соматулін Аутожель 120 мг). ВБП у пацієнтів, які приймали октреотид, становила 7 місяців, тоді як в групі, яка отримувала Соматулін Аутожель 120 мг, — 22 місяці. При цьому кожному третьому пацієнту необхідно було підвищувати дозу октреотиду. Основною причиною цього була втрата контролю над симптомами (66 %) і прогресування процесу (25 %).
До мультицентрового неінтервенційного ретроспективного дослідження, проведеного в США, було включено 91 пацієнта з підтвердженими локальнопоширеними або метастатичними ГЕП-НЕП. Пацієнти, які отримували октреотид, були переведені на ланреотид: 22 % — з приводу прогресування процесу; 15,4 % — через зміну форми введення; 9,9 % — за бажанням пацієнта; 36,3 % — причини не вказані. Результати дослідження показали, що при переводі пацієнтів з октреотиду на ланреотид знижувалася частота небажаних явищ: біль у животі — з 19,8 до 15,4 %, біль у спині — з 5,5 до 3,3 %, метеоризм — з 8,8 до 6,6 %, головний біль — з 6,6 до 0 %, гіпертензія — з 5,5 до 1,1 %. Також при переході з октреотиду на ланреотид був можливий контроль за симптомами карциноїдного синдрому.
Отже, на підставі всього вищеперерахованого можна зробити наступні висновки:
— контроль пухлини і контроль симптомів — ключові цілі лікування пацієнтів з НЕП;
— ефективне лікування потребує міждисциплінарного підходу;
— міжнародні клінічні рекомендації пропонують використовувати АСС для контролю високодиференційованих НЕП і пов’язаних з ними симптомів;
— рандомізовані плацебо-контрольовані клінічні дослідження показали, що АСС покращують клінічні результати й характеризуються сприятливим профілем безпеки в пацієнтів з поширеними функціонуючими НЕП;
— ланреотид і октреотид — АСС, показані для контролю пухлини й симптомів при НЕП.