Журнал «Практическая онкология» Том 5, №1, 2022
Вернуться к номеру
Опції ад’ювантної гормонотерапії раку молочної залози в пацієнток у пременопаузі
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Онкология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Найбільш частим злоякісним новоутворенням у жінок є рак молочної залози (РМЗ), який становить 32 % від усіх первинно виявлених випадків раку і розвивається протягом життя у 12,8 % жінок. Незважаючи на значні успіхи в ранній діагностиці й лікуванні раку молочної залози, захворюваність і смертність від цієї патології продовжують зростати. У зв’язку з цим особливої актуальності набуває ад’ювантна гормонотерапія (ГТ) РМЗ, вибір якої залежить від менопаузального статусу пацієнток.
30 вересня 2022 року відбулася науково-практична конференція «UkrainOncоGlobаl-2022. Session 6», у рамках якої розглядалися актуальні питання сучасної онкології: стандарти терапії кастраційно-резистентного і гормонорезистентного раку передміхурової залози, програми паліативної і ад’ювантної терапії раку молочної залози, особливості перебігу й лікування медикаментозно-індукованих уражень печінки в онкологічній практиці, стандарти лікування пацієнтів з наявністю BRACA-мутацій при метастатичному раку молочної залози, лікування занедбаних форм РМЗ на основі ASCO та ESMO 2022.
З доповіддю «Опції ад’ювантної гормонотерапії раку молочної залози в пацієнток у пременопаузі» виступив завідувач хірургічного відділення Київського міського онкологічного центру Микола Федорович Анікусько.
Основним принципом проведення ад’ювантної гормонотерапії в пацієнток з раком молочної залози є принцип «від максимально переносимого до мінімально ефективного». При оптимізації гормонотерапії слід враховувати переваги для пацієнта і дотримуватися таких положень: «більше не завжди краще», «таргетне лікування не означає нетоксичне».
Для оптимізації ад’ювантного лікування РМЗ необхідна персоналізація лікування. На сьогодні з цією метою використовується клініко-патологічний алгоритм (ад’ювант онлайн). Найбільш поширеним є алгоритм TNM-8, який дає анатомічну й прогностичну характеристику пухлини. Він включає такі показники, як розміри первинної пухлини, кількість уражених регіонарних лімфатичних вузлів, наявність віддалених метастазів, гістологічне диференціювання (grade), HER2-, ER- і PR-статус.
Наприклад, жінка 49 років має пухлину 3,5 см, 1 уражений лімфатичний вузол, відсутність віддалених метастазів, ступінь диференціювання G2, HER2-позитивний рак, велику кількість ER- і PR-рецепторів. Анатомічно це відповідає IIА стадії пухлини, прогностично — стадії ІВ.
Другий добрий інструмент — клініко-патологічний алгоритм CTSS, який був розроблений для дослідження АТАС і валідований у дослідженні BIG 1-98. Це онлайнова модель для лікарів, яка дозволяє прогнозувати віддалені метастази в жінок з ER-позитивним раком молочної залози, у яких немає рецидивів протягом 5 років після ендокринної терапії. Для інтерпретації результатів за допомогою цього інструмента пацієнт завжди повинен звертатися за консультацією до своїх лікарів.
Враховується розмір пухлини, ступінь диференціювання, вік пацієнтки, кількість уражених лімфатичних вузлів (л/в). Підрахунок результатів здійснюється за допомогою формули: ризик = 0,471 × кількість л/в + + 0,980 × (0,164 × розмір – 0,003 × розмір + 0,312 × G + + 0,03 × вік).
Вважається, що в жінок низький ризик розвитку пізнього віддаленого рецидиву, якщо ризик його появи протягом 5–10 років становить менше ніж 5 %; середній ризик — від 5 до 10 %, високий ризик — понад 10 %.
Наприклад, розмір пухлини — 22 мм, grade — 2, вік — 39 років, кількість л/в — 1. 5–10-річний ризик рецидиву — 6,3 %, що відповідає середньому ризику хвороби. Другий випадок: розмір пухлини — 28 мм, grade — 1, вік — 48, кількість л/в — 0. 5–10-річний ризик рецидиву — 4,3 %, що відповідає низькому ризику хвороби.
Другим важливим критерієм оцінки рецидиву РМЗ є визначення циркулюючих пухлинних клітин і циркулюючої пухлинної ДНК (метод оцінки факторів ризику прогресування пухлини). Крім того, важливим критерієм є дослідження геномних класифікаторів пізнього рецидиву, які можуть також передбачати вигоду від розширеної гормональної терапії. До цих класифікаторів належать Oncotype DX (21 ген), MammaPrint (70 генів), Tailor DX, BCI, PAM-50 ROR (50 генів), EndoPredict (12 генів), Prosigna (50 генів).
Тест Oncotype DX® був розроблений у чотири етапи. Відібрані 16 генів, які асоційовані з раком на основі їх статистичного зв’язку між експресією генів і віддаленим рецидивом РМЗ. Ці 16 генів відображають різні біологічні активності, які можуть бути згруповані наступним чином: проліферація, інвазія, ампліфікація HER2 — естроген, пов’язані з пухлиною макрофаги (CD68), детоксикація (GTSM1) і шаперон, що зв’язує білок. 16 генів були об’єднані з 5 референсними генами, що необхідно для розрахунку показника «оцінка рецидиву» (Recurrence Score (RS)). RS поділяють на 3 категорії: низький ризик — 0–10, середній — 11–25, високий — ≥ 26.
У проспективному дослідженні TAILORx була проведена оцінка ризику розвитку рецидиву в 10 тисяч хворих на ранній (N0) гормонозалежний HER2-негативний рак молочної залози за допомогою аналізу експресії 21 пухлинного гена (тест OncoTypeDx). Близько 70 % пацієнток (6711 осіб) потрапили до групи проміжного прогнозу. Далі частина пацієнток отримала профілактичну хіміотерапію (ХТ) і гормонотерапію, інші — тільки гормональне лікування.
Дослідження показало, що ефективність ендокринної терапії не поступається комбінованому лікуванню. Співвідношення ризиків рецидиву інвазивного раку, повторного первинного РМЗ або летального результату в групах ГТ/ХТ + ГТ становило 1,08 (95% ДІ 0,94–1,24, р = 0,26). Протягом 9 років в обох групах хворих спостерігалися приблизно однакові рівні виживання без прогресування (83,3 % у групі ГТ і 84,3 % у групі ХТ + ГТ), відсутність локорегіонарного рецидивування (92,2 % проти 92,9 %) і віддаленого метастазування (94,5 % проти 95,0 %).
Також вдалося виділити когорту хворих, яким, швидше за все, потрібна профілактична хіміотерапія. Це жінки, молодші за 50 років, із ризиком розвитку рецидиву 16–25 за даними OncoTypeDx (р = 0,004). Якщо сума балів становила 16–20, ризик віддаленого рецидиву в таких пацієнток був нижчим на 1,6 %, якщо 21–25 — нижчим на 6,5 %.
Отже, хіміотерапія не дає переваг при застосуванні в пацієнтів з рівнем ризику рецидивування 0–25 RS, на частку яких припадає приблизно 85 % пацієнтів з гормоночутливим HER2 РМЗ без залучення лімфовузлів, і показана тільки пацієнтам з високим ризиком рецидивування (≥ 26 RS).
Використання 70-генного тесту MammaPrint для прогнозування користі від тривалої терапії летрозолом було показано в дослідженні NSABP B-42. У цьому дослідженні пацієнтки залежно від тесту були розподілені на дві групи: низького й високого ризику. Було виявлено, що MammaPrint мав більшу прогностичну точність щодо ризику прогресування протягом п’яти років у пацієнток, які мали низький ризик рецидиву.
Продовження дослідження TAILORx — це клінічне дослідження RxPONDER, у яке увійшли 5000 пацієнток, старших за 18 років, з ER- і/або PR-рецепторами ≥ 1 %, з HER2-позитивним РМЗ, з 1–3 ураженими лімфатичними вузлами й віддаленими метастазами. Усі вони були випадковим чином розподілені для отримання тільки гормональної терапії або гормональної терапії плюс кілька місяців внутрішньовенної хіміотерапії з таксанами і/або антрациклінами, хіміотерапевтичними препаратами, які вважаються стандартним лікуванням цього типу раку.
Усі жінки перебували під наглядом у середньому протягом п’яти років. Первинною кінцевою точкою дослідження був вплив хіміотерапії на безрецидивну виживаність (БРВ), вторинною — визначення загальної виживаності.
Результати дослідження продемонстрували відсутність зв’язку між показником рецидиву й користю від хіміотерапії. Іншими словами, пацієнти з більш високим показником рецидиву не мали більшої користі від хіміотерапії, ніж пацієнти з більш низьким балом. Проте був зв’язок з менопаузальним статусом. Жінки в постменопаузі не мали ніякої користі від хіміотерапії незалежно від показника рецидиву. Серед жінок у постменопаузі п’ятирічний показник БРВ становив 91,6 % для групи хіміотерапії та гормональної терапії і 91,9 % для групи тільки гормональної терапії.
Навпаки, серед жінок у пременопаузі дослідження виявило статистично значущу перевагу хіміотерапії в БРВ: п’ятирічний показник БРВ у жінок у пременопаузі становив 94,2 % для групи хіміотерапії та гормональної терапії порівняно з 89,0 % для групи тільки гормональної терапії. Ця перевага спостерігалася і в загальній виживаності, яка через 5 років становила 98,6 і 97,3 % відповідно. Одним з можливих пояснень цієї ситуації є те, що хіміотерапія може викликати менопаузу, позбавляючи рак гормонів, необхідних для росту.
Клінічне дослідження MINDACT — це проспективне рандомізоване контрольоване клінічне випробування III фази, метою якого було дослідити клінічне застосування тесту MammaPrint для відбору пацієнтів, для яких застосування ад’ювантної хіміотерапії не є необхідним.
З 2007 по 2011 р. у клінічному дослідженні взяли участь 6693 жінки з ранньою стадією РМЗ, які пройшли операцію з резекції пухлини. Пацієнти були класифіковані щодо низького або високого ризику рецидиву двома способами: згідно з результатами молекулярного дослідження пухлини MammaPrint або згідно з розрахунком ризику на основі стандартних клініко-патологічних факторів.
Пацієнтам, класифікованим як пацієнти низького ризику з точки зору клінічних характеристик і за результатами MammaPrint, було запропоновано відмовитися від ад’ювантної хіміотерапії. Пацієнтам високого ризику за MammaPrint і на основі клінічних даних, навпаки, було рекомендовано призначення хіміотерапії. Пацієнти з дискордантними результатами за підсумками двох систем оцінки ризику були рандомізовані: для однієї групи використовувалася клінічна оцінка ризику для призначення лікування, а для іншої групи — оцінка ризику за MammaPrint.
Результати клінічного дослідження MINDACT показали, що в пацієнтів низького ризику за результатами клінічної оцінки та MammaPrint без хіміотерапії (n = 2744) 5-річна виживаність без віддалених метастазів становила 97,3 %; низького ризику за результатами клінічної оцінки та високого ризику за MammaPrint без хіміотерапії (n = 593) — 94,2 %; високого ризику за результатами клінічної оцінки і низького ризику за результатами MammaPrint (n = 1551) — 95,3 %; високого ризику за результатами клінічної оцінки і високого ризику за MammaPrint без хіміотерапії (n =1805) — 90,6 %.
Відсоток виживаності серед пацієнтів низького ризику за MammaPrint (підгрупи ЕR+/ HER2−/LNO) дає підстави для припущення, що ймовірність рецидиву в цій групі протягом 8 років становить 2,2 %.
Потенційне скорочення призначення зайвої хіміотерапії серед пацієнтів клінічно високого ризику (включно з пацієнтами з метастазами у л/в: LN+) у разі дотримання рекомендацій MammaPrint становило 46 %.
Проспективне дослідження WSG-ADAPT HR+/HER2− включало пацієнтів з раннім РМЗ N0/N1, які були кандидатами на ад’ювантну хіміотерапію лише на основі клініко-патологічних критеріїв. У дослідженні використовувалась геномна оцінка (оцінка рецидивів (RS)) і тест на ендокринну чутливість. Усі пацієнти протягом 3–4 тижнів отримували передопераційну індукційну ендокринотерапію (ЕТ). Відповідно до протоколу пацієнти з RS 0–11 або RS 12–25 з проліферацію Ki-67 ≤ 10 % мали бути звільнені від ад’ювантної хіміотерапії.
Дослідження включало 407 пацієнтів, з яких 386 мали повні дані щодо Ki-67 як на початковому рівні, так і після індукції. Розподіл RS був наступним: RS 0–11 — 23,1 %, RS 12–25 — 58,3 % і RS ≥ 26 — 18,7 %. Показник Кі-67 для цих груп становив 10, 15 і 30 % відповідно. Він був вищим не тільки для пацієнтів з RS ≥ 26, але і для жінок, що були в постменопаузі.
У 5-річному спостереженні WSG-ADAPT HR+/HER2– було доведено, що призначення ЕТ у групі пацієнток з RS 12–25 і відмова від хіміотерапії не погіршують результати лікування. Після проведеної ендокринотерапії швидкість реакції ендокринної проліферації, яка була визначена як постіндукційний Ki-67 ≤ 10 %, виникала у 84,3; 76,0 і 36,1 % пацієнток у групах RS 0–11, RS 12–25 і RS ≥ 26; Ki-67 становив 0,33; 0,40 і 0,60 відповідно.
Нарешті, дослідження показує, що вимірювання RS на початковому рівні є достатнім, тому немає необхідності вимірювати RS повторно після індукційної терапії. Відсутність динаміки RS у моделі логістичної регресії для EPR, а також сильна кореляція RS до і після ендокринної терапії дозволяють припустити, що RS після терапії матиме лише обмежену додаткову цінність для характеристики відповіді на ендокринну терапію.
Кооперативна група Alliance for Clinical Trials in Oncology розробила рандомізоване клінічне дослідження III фази (альтернативне дослідження) у жінок з cT2-4 N0-3 M0 ER+/HER2- інвазивним раком молочної залози для оцінки стратегії лікування, заснованої на біомаркері Ki-67, після 4 і 12 тижнів неоад’ювантної ET і оцінки PEPI для виявлення жінок з низьким ризиком рецидиву захворювання.
Ця стратегія включає висновки про те, що більш висока експресія маркера проліферації Ki-67 після 2 тижнів неоад’ювантної ендокринної терапії пов’язана з поганою безрецидивною виживаністю, тоді як для –Ki-67 ≤ 2,7 % характерні низькі показники рецидивів.
Отже, призначення ендокринотерапії пацієнткам із РМЗ має відповідати принципу «менше, але краще». Для пацієнток із ГР+ РМЗ необхідна корекція рекомендацій щодо хіміотерапії: RS < 26 у пацієнток у менопаузі з 0–3 позитивними лімфатичними вузлами не потребує призначення хіміотерапії, тоді як для пацієнток в пременопаузі з RS < 26 це ще не доведено. Вигода від ХТ при ЛВ-РМЗ з RS 16–25 може бути зумовлена оваріальною супресією (ОС). Розширена терапія блокаторами ароматази розглядається в пацієнтів з ГР– РМЗ у постменопаузі. Кі-67 як маркер «сортування» користі від ХТ чи ЕТ може бути недостатньо ефективним в еру дослідження генних сигнатур.
Додавання абемоциклібу (рибоциклібу, пабліциклібу) протягом 2 років до ендокринотерапії може розглядатись у пацієнток високого ризику з ГР+ РМЗ для покращання загальної виживаності. Великий інтерес до інгібіторів СДК 4/6 у запобіганні пізньому рецидиву — це збільшує тривалість лікування.
Для пацієнток у пременопаузі необхідно використовувати пригнічення функції яєчників, оваріальну супресію, яка в поєднанні з терапією тамоксифеном зменшує ризик рецидиву при HR+ РМЗ ранніх стадій.
У рандомізованому клінічному дослідженні III фази ASTRRA оцінювалася роль додавання ОС до ад’ювантної терапії тамоксифеном у молодих жінок із ГР+ РМЗ та індукованою ад’ювантною хіміотерапією пременопаузою або відновленою менструальною функцією.
У програму ASTRRA включали тільки пацієнток після ад’ювантної хіміотерапії (тобто з високим ризиком рецидиву); 1293 пацієнтки були рандомізовані, 1282 отримували лікування за протоколом. Тамоксифен призначали терміном на 5 років, в експериментальній групі додавали ОС протягом перших 2 років терапії.
При медіані спостереження 63 місяці 5-річна безрецидивна виживаність становила 91,1 % у групі тамоксифену + ОС і 87,5 % — у групі монотерапії тамоксифеном; 5-річна загальна виживаність становила 99,4 % у групі тамоксифену + ОС і 97,8 % — у групі монотерапії тамоксифеном. Дослідники дійшли висновку, що додавання ОС до тамоксифену вірогідно збільшує 5-річну безрецидивну й загальну виживаність.
Вивчення доцільності поєднання післяопераційного опромінення з одночасним прийомом тамоксифену проводилося в дослідженні NSABP В-14. Було встановлено, що в пацієнток з неураженими лімфовузлами і наявністю рецепторів до естрогенів, яким після хірургічного втручання призначався тамоксифен, прийом якого тривав як у період опромінення, так і після нього, 10-річна частота локальних рецидивів становила 3,4 % (530 жінок), якщо ж тамоксифен не застосовувався — 10,3 % (532 жінки).
В об’єднаному аналізі 4096 пацієнток, які брали участь у дослідженнях SOFT/TEXT, ступінь відмінностей між вивченими режимами ЕТ значно залежав від вихідного ризику розвитку рецидиву. При поділі на групи залежно від вихідного ризику віддаленого рецидиву враховували вік (з інтервалом 5 років), кількість уражених регіонарних лімфатичних вузлів (0; 1–3; ≥ 4), розмір первинної пухлини (≤ 2 см; > 2 см), експресію рецепторів естрогенів, отримання ад’ювантної хіміотерапії. У хворих із високим ризиком застосування екземестану на тлі ОС порівняно з тамоксифеном + ОС або монотерапією тамоксифеном збільшувало 8-річну виживаність без віддалених рецидивів на 10–15 %. У пацієнток проміжного ризику, більшість з яких отримували ад’ювантну хіміотерапію, відмінності становили 4–5 %. У хворих з низьким ризиком рецидиву потенційний ефект додавання ОС порівняно з монотерапією може бути мінімальним, тому що навіть у групі монотерапії тамоксифеном 8-річна виживаність без віддалених рецидивів перевищила 97 %.
Довгострокові дані показують, що ОС у поєднанні з інгібіторами ароматази або тамоксифеном може зменшити рецидиви порівняно з одним тамоксифеном у пацієнток у пременопаузі з РМЗ на ранній стадії. Більшість експертів вважають основними факторами, які вимагають ОС, метастази у 2 і більше регіонарні лімфатичні вузли, вік понад 35 років, високий ступінь злоякісності пухлини, несприятливі генні сигнатури.
Як правило, основними причинами припинення ендокринної терапії в пацієнток із РМЗ у пременопаузі є артралгії, тромбоемболічні ускладнення й припливи, що було продемонстровано в дослідженні BIG 1-98. У дослідженні COMPACT доведено, що рівень артралгії збільшується в перший рік терапії при призначенні блокаторів ароматази. При цьому зміна ЕТ може усунути симптоми, що дуже важливо для продовження терапії.
Для пацієнток із РМЗ у пременопаузі рекомендоване використовування тамоксифену або тореміфену, який є похідним тамоксифену. Тореміфен (Fareston) ухвалений для лікування поширеного раку грудної залози. Клінічні результати продемонстрували терапевтичну еквівалентність тамоксифену 20 мг на добу і тореміфену 60 мг на добу. Побочні явища схожі, але виникають два клінічних питання, які вкрай важливі: рак ендометрія і перехресна резистентність із тамоксифеном. На сьогодні не було повідомлень про зв’язок між тореміфеном і раком ендометрія, однак необхідне подальше спостереження. Це слід мати на увазі, тому що клінічна розробка тореміфену була приблизно такою ж, як і тамоксифену в 1981 році. Незважаючи на ретельну оцінку даних клінічних досліджень у 1980-х роках, зв’язок між тамоксифеном і раком ендометрія був встановлений тільки після 1989 року.
Стандарт практики — пропонувати ад’ювантну терапію тамоксифеном усім ЕR/PR-позитивним пацієнтам з раком грудної залози. Тому необхідно ставити питання: чи необхідно використовувати тореміфен, якщо пухлина не реагує на прийом тамоксифену? Використовуючи нашу модель раку грудної залози, стимульованого естрогеном, ми стверджуємо, що тамоксифен і тореміфен повністю перехресно резистентні. Але необхідно підкреслити, що якщо пацієнт рецидивує через декілька років після ад’ювантного лікування тамоксифеном, йому потрібно призначати тамоксифен або тореміфен, оскільки цей рецидив виникає не під час лікування тамоксифеном.
Тореміфен і тамоксифен мають схожу еквівалентність. Однак тореміфен на відміну от тамоксифену менш токсичний, краще переноситься, має менше побічних ефектів, не викликає рак ендометрія, печінки й катаракту.
Ці відмінні властивості тореміфену обумовлені його метаболітом з унікальним гліколевим боковим ланцюгом — оспеміфеном. Оспеміфен знижує рівень холестерину, нарощує кісткову тканину, блокує збільшення естроген-стимульованої матки, знижує генотоксичність, має значну протипухлинну активність, блокує ріст передпухлинної патології на мишачій моделі DCIS.
Отже, персоналізоване лікування пременопаузальних хворих із ГР+ РМЗ є невід’ємною частиною надання якісної онкологічної допомоги. Існуючі моделі оцінки ризику допомагають проводити деескалацію обсягу лікування пременопаузальних хворих із ГР+ РМЗ. Якість життя хворих під час ад’ювантного лікування є важливим критерієм надання онкологічної допомоги.