Журнал «Практическая онкология» Том 4, №4, 2021
Вернуться к номеру
Оптимальні підходи до лікування пацієнток з раннім HER2-позитивним раком молочної залози високого ризику
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Онкология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Рак молочної залози (РМЗ) посідає перше місце в структурі захворюваності і смертності жінок в економічно розвинених країнах. Щорічно у світі виявляється не менше ніж 1,3 млн нових випадків РМЗ. Захворюваність на РМЗ в Європі на рік становить 50–105, а смертність — 21,5 випадку на 100 тис. осіб жіночої статі. Згідно з даними GLOBOCAN (2018), приблизно у 2,1 млн жінок було діагностовано РМЗ, що становить 11,6 % від загальної кількості злоякісних новоутворень. Це свідчить про те, що серед жінок зі злоякісними пухлинами у кожної четвертої діагностується РМЗ, і Україна не є винятком.
29 листопада 2021 року відбулася науково-практична конференція «UkraineOncoGlobal-2021. Session 10», у рамках якої були розглянуті актуальні питання лікування раку шкіри, нирок, недрібноклітинного раку легень, медикаментозно-індукованого ураження печінки, метастатичного раку молочної залози, а також раннього HER2-позитивного РМЗ (рРМЗ).
З доповіддю «Оптимальні підходи до лікування пацієнток з раннім HER2-позитивним раком молочної залози високого ризику» виступив доцент кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця Олексій Сергійович Зотов.
HER2/neu-позитивний рак молочної залози — це відомий фенотиповий варіант РМЗ. Висока ампліфікація гена human epidermal receptor 2 (HER2) або C-erbB-2 (ERBB2) має місце у 10–20 % пацієнток із РМЗ, обумовлюючи агресивний перебіг пухлинного процесу, підвищену частоту рецидивів і резистентність до протипухлинної терапії. При цьому до останнього часу клінічна онкологія була обмежена в спектрі засобів, ефективних щодо цього варіанта РМЗ. Однак за останнє десятиліття відбулися істотні зміни.
На сьогодні існує ціла низка препаратів, які ефективні при HER2-позитивному РМЗ. Першим із них є трастузумаб, присутній на фармацевтичному ринку з кінця 1990-х років. Він являє собою гуманізовані моноклональні антитіла, які вибірково зв’язуються з позаклітинним доменом HER2/neu. Крім того, до цієї групи належить пертузумаб — препарат нового покоління, що є інгібітором димеризації HER2, HER1, -3, -4.
Для лікування HER2/neu РМЗ застосовуються імунокон’югати — це новаторська група препаратів, у яких роль вектора належить трастузумабу. Він доставляє в пухлинну клітину високоактивні хіміотерапевтичні засоби, які діють вибірково і локально, не справляючи токсичної дії, — трастузумаб емтанзин (Кадсила), трастузумаб дерукстекан (Енхерту). Дещо пізніше з’явилися моноклональні антитіла для підшкірного введення: трастузумаб, пертузумаб. Потім були розроблені фіксовані комбінації моноклональних антитіл для підшкірного введення — пертузумаб + трастузумаб (Фесго). До групи малих молекул, які мають антиHER2-дію, належать лопатиніб, нератиніб і тукатиніб.
У даний час досить значного поширення набуло підшкірне введення трастузумабу. Цей спосіб введення препарату являє собою зручну і просту в застосуванні альтернативу внутрішньовенній інфузії, створюючи підшкірне депо препарату. Однак, незважаючи на його позитивні сторони, цей спосіб введення може нести й потенційну небезпеку. По-перше, структура підшкірного простору обмежує обсяг лікарського засобу, який можна вводити. По-друге, міжклітинний матрикс складається із глікозаміногліканів, гіалуронової кислоти, що утворюють в’язкий бар’єр для дифузії рідини в міжклітинному матриксі, що перешкоджає доставці препарату в судинне русло, особливо коли це стосується великих молекул, якими є моноклональні антитіла.
У зв’язку з цим була розроблена нова форма трастузумабу для підшкірного введення, що включає в себе рекомбінантну розчинну людську гіалуронідазу, яка створює канали діаметром близько 200 нм, руйнуючи гіалуронову кислоту міжклітинного матриксу. Через ці канали можуть дифундувати і великі терапевтичні білки, такі як моноклональні антитіла. Зазначені ефекти гіалуронідази в міжклітинному матриксі є тимчасовими і повністю зникають протягом 24 годин після ін’єкції.
Рекомбінантна гіалуронідаза (РГ) людини була розроблена та синтезована компанією Halozyme Therapeutics. РГ забезпечує можливість підшкірного введення великих об’ємів лікарських засобів, має короткий період напіввиведення, перехідний і оборотний ефекти. Тому сьогодні РГ використовується в багатьох лікарських формах для підшкірного введення, зокрема ритуксимабу, трастузумабу, а тепер і в комбінації пертузумаб + трастузумаб.
Переваги підшкірної форми трастузумабу були продемонстровані в клінічних дослідженнях. Показники залишкової концентрації в сироватці та повної патологічної відповіді при введенні трастузумабу підшкірно не поступались показникам при введенні трастузумабу внутрішньовенно, при цьому зберігався профіль безпеки (Ismael C. et al., 2012). Більшість пацієнтів (86 %) надали перевагу введенню трастузумабу підшкірно порівняно з уведенням внутрішньовенно (Pivot X. et al., 2013). Причинами такого вибору серед пацієнтів були: економія часу та менший рівень болю/дискомфорту/побічних ефектів (Pivot X. et al., 2014).
Більшість медичних працівників (81 %) сповістили про вищий рівень задоволеності від досвіду введення трастузумабу підшкірно порівняно з уведенням внутрішньовенно. Введення трастузумабу підшкірно скорочувало тривалість перебування в клініці та час проведення процедури для медичних працівників порівняно з уведенням трастузумабу внутрішньовенно. Медичні працівники вважали, що вибір лікарської форми для підшкірного введення може допомогти знизити ризик помилок дозування та скоротити втрати препарату (De Cock E. et al., 2016).
Пертузумаб є гуманізованим моноклональним антитілом. Він зв’язується з позаклітинним доменом II рецептора HER2 пухлини і перешкоджає димеризації (утворенню пар) рецепторів. Тобто пертузумаб і трастузумаб мають різні точки прикладання на рецепторі HER2.
Комбінація пертузумаб + трастузумаб трансформувала комплекс наявних засобів лікування і на сьогодні є стандартом лікування пацієнтів з HER2-позитивним раком молочної залози. Вона застосовується як перша лінія терапії при метастатичному РМЗ. У дослідженні CLEOPATRA додавання пертузумабу до комбінації трастузумаб + хіміотерапія значно підвищувало показник виживаності без прогресування з 12,4 до 18,5 місяця порівняно з комбінацією трастузумаб + хіміотерапія + плацебо. Середня загальна виживаність також значно підвищувалась у групі, яку лікували комбінацією пертузумаб + трастузумаб + хіміотерапія (56,5 місяця), порівняно з групою, яку лікували комбінацією трастузумаб + хіміотерапія + плацебо (40,8 місяця). Це також було підтверджено в дослідженнях PUFFIN, PERUSE.
Комбінація пертузумаб + трастузумаб призначається для неоад’ювантної терапії у пацієнток з рРМЗ із високим ризиком рецидиву. У дослідженні NeoShere було продемонстровано, що додавання пертузумабу до комбінації трастузумаб + хіміотерапія значно підвищувало показники повної морфологічної відповіді з 35 до 49 % порівняно з комбінацією трастузумаб + хіміотерапія. Додаткові підтримуючі дослідження TRYPHAENA, BERENICE, PEONY підтвердили ефективність пертузумабу + трастузумаб для неоад’ювантної терапії.
Крім того, ця комбінація успішно використовується для ад’ювантної терапії у пацієнток із рРМЗ із високим ризиком рецидиву. Це підтверджено результатами дослідження APHINITY: додавання пертузумабу до комбінації трастузумаб + хіміотерапія знизило ризик рецидиву або смерті на 23 % порівняно з комбінацією трастузумаб + хіміотерапія + плацебо. У пацієнтів з N-позитивним рРМЗ комбінація пертузумаб + трастузумаб + хіміотерапія знижувала цій ризик на 28 % порівняно з комбінацією трастузумаб + хіміотерапія + плацебо.
Комбінація пертузумаб + трастузумаб + хіміотерапія затверджена і визнана міжнародними настановами як стандарт лікування пацієнтів з HER2-позитивним РМЗ високого ризику. До пацієнтів високого ризику (за даними дослідження APHINITY) відносяться хворі, які мають HER2-позитивний РМЗ з ураженням регіонарних лімфатичних вузлів або без їх ураження при діаметрі пухлини більше ніж 1,0 см; хворі з пухлинами від 0,5 до 1 см без ураження лімфатичних вузлів за наявності хоча б одної з таких ознак: низьке диференціювання пухлини, відсутність рецепторів естрогену і прогестерону або вік молодше ніж 35 років.
Внутрішньовенне комбіноване лікування пертузумабом і трастузумабом є добре вивченим методом лікування, який, однак, може створювати незручності для пацієнтів і системи охорони здоров’я. Це обумовлено тривалим часом інфузії і спостереження/перевантаження шпиталів і клінік. Інфузії пертузумабу тривають 30–60 хвилин, з подальшим спостереженням протягом 30–60 хвилин. Інфузії трастузумабу — 30–90 хвилин, з подальшим спостереженням протягом 2–6 годин. Внутрішньовенне комбіноване лікування пертузумабом і трастузумабом може спричиняти проблеми з оптимізацією використання ресурсів: це тривалий час підготовки та значне використання ресурсів, що пов’язане з відповідними витратами, створенням та підтримкою постійного венозного доступу. У свою чергу, постійна потреба у венозному доступі може бути пов’язана з підвищеними витратами, ризиком інфікування, тромбозом та дискомфортом. Усе це може бути обтяжуючими факторами для деяких пацієнтів.
Комбінація пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення містить антитіла, які затверджені для внутрішньовенного введення (пертузумаб і трастузумаб), але відрізняються способом введення. Ця комбінація містить у своєму складі рекомбінантну гіалуронідазу людини, що дозволяє введення більшого об’єму препарату підшкірно (15 мл — навантажувальна доза, 10 мл — підтримуюча доза). Вона є готовим до використання препаратом із фіксованою дозою, що вводиться підшкірно в стегно протягом 5–8 хвилин.
Комбінація пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення відрізняється від трастузумабу для підшкірного введення. Відмінності стосуються навантажувальної дози, яка для комбінації становить 1200 мг пертузумабу і 600 мг трастузумабу (15 мл п/ш), тоді як для трастузумабу — 600 мг (5 мл п/ш). Час введення для комбінації пертузумаб + трастузумаб — 8 хвилин, для трастузумабу — менше ніж 5 хвилин, час спостереження — 30 хвилин і 6 годин відповідно. Для комбінації пертузумаб + трастузумаб підтримуюча доза становить 600 мг пертузумабу та 600 мг трастузумабу (10 мл п/ш), для трастузумабу — 600 мг (5 мл п/ш), час введення — 5 хвилин і менше ніж 5 хвилин, час спостереження — 15 хвилин та 2 години відповідно.
Ключовими дослідженнями, які підтверджують ефективність і безпеку комбінації пертузумаб + трастузумаб, є дослідження FeDeriCa та PHranceSCa.
FeDeriCa — дослідження фази ІІІ з оцінки фармакокінетики, ефективності та безпеки комбінації пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення порівняно з пертузумабом і трастузумабом для внутрішньовенного введення. У дослідженні взяли участь 500 пацієнток з підтвердженим операбельним або локально-поширеним/запальним HER2-позитивним РМЗ з первинною пухлиною більше ніж 2 см або з ураженням лімфатичних вузлів, стадії ІІ–ІІІС. Усі вони, залежно від вибору дослідника, були рандомізовані 1 : 1 на групу А (n = 252), яка отримувала пертузумаб і трастузумаб внутрішньовенно (4 цикли), і групу В (n = 242), якій була призначена комбінація пертузумаб + трастузумаб підшкірно (4 цикли).
Для окремих пацієнтів дослідники обирали один із двох наступних режимів неоад’ювантної хіміотерапії:
— 4 цикли доксорубіцину (60 мг/м2) і циклофосфаміду (600 мг/м2) кожні 2 тижні із наступним застосуванням паклітакселу (80 мг/м2) щотижня протягом 12 тижнів;
— 4 цикли доксорубіцину (60 мг/м2) і циклофосфаміду (600 мг/м2) кожні 3 тижні із наступними 4 циклами доцетакселу (75 мг/м2 протягом першого циклу і потім 100 мг/м2 протягом наступних циклів за рішенням дослідника) кожні 3 тижні.
Далі проводилося хірургічне втручання. Після нього пацієнти продовжували лікування комбінацією пертузумаб + трастузумаб підшкірно або пертузумабом та трастузумабом для внутрішньовенного введення, як і до хірургічного лікування, протягом додаткових 14 циклів, до завершення 18 циклів анти-HER2-терапії.
Навантажувальна доза пертузумабу внутрішньовенно становила 840 мг, трастузумабу — 8 мг/кг; підтримуюча доза — 420 мг і 6 мг/кг відповідно. Навантажувальна доза комбінації пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення — 1200 мг/600 мг на 15 мл; підтримуюча доза — 600 мг/600 мг на 10 мл.
Первинною кінцевою точкою була залишкова концентрація Сtrough пертузумабу в сироватці до прийому препарату в циклі 8: продемонструвати не меншу Сtrough пертузумабу в сироватці в циклі 7 (тобто до прийому препарату в циклі 8) у комбінації пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення порівняно з пертузумабом в/в.
Вторинні кінцеві точки:
— Сtrough трастузумабу в сироватці, цикл 8, до прийому препарату: демонстрація не меншої Сtrough трастузумабу в сироватці в циклі 7 (тобто до прийому препарату в циклі 8) для комбінації пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення порівняно з трастузумабом в/в;
— tpCR — ерадикація інвазивного захворювання в молочній залозі і пахвах (тобто yrT0/yrN0);
— довгострокова ефективність: виживаність без ознак інвазивного захворювання, виживаність без подій, віддалений безрецидивний інтервал, загальна виживаність;
— безпека (зокрема, кардіотоксичність).
У дослідженні FeDeriCa було доведено, що Сtrough пертузумабу в сироватці в циклі 7 (оцінка до введення препарату в циклі 8) в комбінації пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення була порівнянною з його концентрацією при внутрішньовенному введенні. Пертузумаб у мінімальній концентрації у циклі 7 (тобто до введення дози циклу 8) у складі комбінації пертузумаб + трастузумаб (88,7 мкг/мл) був не менш ефективним, ніж пертузумаб для внутрішньовенного введення (72,4 мкг/мл), із співвідношенням геометричних середніх 1,22 (90% ДI: 1,14–1,31). Нижня межа 90% ДІ для співвідношення середньогеометричних величин Сtrough пертузумабу в сироватці перевищила межу не меншої ефективності, яка становила 0,8.
Трастузумаб у мінімальній концентрації у циклі 7 у складі комбінації для підшкірного введення (58,7 мкг/мл) продемонстрував не меншу ефективність порівняно з трастузумабом для внутрішньовенного введення (44,1 мкг/мл), із співвідношенням геометричних середніх 1,33 (90% ДI: 1,24–1,43).
Показники загальної повної патоморфологічної відповіді (tpCR) для комбінації пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення були практично ідентичними таким пертузумабу і трастузумабу для внутрішньовенного введення — 59,5 та 59,7 %, що відповідало даним попередніх досліджень в умовах неоад’ювантної терапії. Причому показники tpCR були стабільними незалежно від факторів розподілу — віку, гістологічного підтипу, менопаузального статусу, раси, кліренсу креатиніну.
Маса тіла впливала на фармакокінетику пертузумабу і трастузумабу при різних формах введення. Частка пацієнтів з низькою вагою, які досягли tpCR, становила 100 % для пертузумабу і трастузумабу при внутрішньовенному введенні і 42,9 % — для комбінації пертузумаб + трастузумаб, при ожирінні — 63,3 і 48,1 % відповідно. Тоді як у пацієнтів із нормальною та надмірною вагою ці показники практично не відрізнялись.
Профіль безпеки комбінації пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення був порівнянним з профілем безпеки пертузумабу і трастузумабу внутрішньовенних і відповідав попереднім випробуванням пертузумабу + трастузумаб + хіміотерапія; не було виявлено нових сигналів безпеки. Загальна кількість серйозних побічних ефектів, побічних реакцій ≥ 3 та припинення рандомізованого лікування через побічні реакції були збалансовані між групами. Також була відсутня різниця між групами в показниках кардіотоксичності.
Автори дослідження дійшли висновку, що комбінація пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення — це швидкий (уведення протягом 5–8 хвилин порівняно з 30–60 хвилинами для в/в введення пертузумабу і трастузумабу) і найменш інвазивний метод уведення для лікування HER2-позитивного РМЗ.
Дослідження PHranceSCa (NCT03674112) — рандомізоване багатоцентрове відкрите перехресне дослідження за участю 160 пацієнтів з HER2-позитивним раком молочної залози, які отримували aд’ювантне лікування. Перед дослідженням усі пацієнти завершили неoaд’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом та хіміотерапією, після чого було проведене хірургічне лікування.
Далі всі пацієнти були рандомізовані 1 : 1 на дві групи ад’ювантної терапії: 80 пацієнтів у групі A отримували 3 цикли пертузумабу і трастузумабу для внутрішньовенного введення із наступними 3 циклами застосування комбінації пертузумаб + трастузумаб підшкірно, а 80 пацієнтів у групі B отримували 3 цикли комбінації пертузумаб + трастузумаб підшкірно із наступними 3 циклами пертузумабу і трастузумабу для внутрішньовенного введення. Після цього вони продовжували терапію по вибору: пертузумаб і трастузумаб внутрішньовенно або підшкірно. Також дозволялось використовувати ад’ювантну гормональну терапію та/або радіотерапію для лікування раку молочної залози.
Первинною кінцевою точкою були переваги пацієнтів у виборі комбінації пертузумаб + трастузумаб підшкірно.
Вторинними кінцевими точками були задоволеність пацієнта, вибір пацієнтом лікарської форми для продовження лікування HRQol, сприйняття медичним працівником впливу на використання часу, ресурсів, безпечність і переносимість (зокрема, безпечність переходу з п/ш уведення на в/в уведення і навпаки), ефективність.
Після 6-го циклу 136 із 160 пацієнтів (85 %) повідомили про перевагу підшкірного введення фіксованої комбінації пертузумаб + трастузумаб проти 14 % (22 із 160) пацієнтів, які віддали перевагу внутрішньовенному введенню пертузумабу та трастузумабу. Основними факторами при виборі терапії були: менша тривалість перебування в клініці (n = 119) і більш комфортне лікування при підшкірному введенні комбінації пертузумаб + трастузумаб. Серед пацієнтів, які віддали перевагу комбінації пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення, 93 % були сильно або досить сильно переконаними.
Згідно з опитувальниками щодо якості життя, більшість пацієнтів були дуже задоволені або задоволені підшкірним уведенням комбінації пертузумаб + трастузумаб порівняно з внутрішньовенним уведенням. Також більшість пацієнтів зазначили, що під час лікування цією комбінацією вони мали більше ніж достатньо часу, щоб поговорити зі своєю медсестрою/лікарем.
Більшість медичних працівників вважали, що перехід від в/в інфузій пертузумабу і трастузумабу на підшкірне введення комбінованого препарату пертузумабу + трастозумаб економить час та ресурси при підготовці препаратів для лікування.
Комбінація пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення загалом добре переносилася в проміжному аналізі, при цьому профіль безпеки відповідав попереднім дослідженням, у яких використовували пертузумаб і трастузумаб внутрішньовенно. Нових сигналів безпеки не спостерігалось, зокрема при переході з в/в уведення на підшкірне. Усі ці результати безпеки підтримують результати, які були одержані при застосуванні комбінації пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення у дослідженні FeDeriCa.
Комбінація пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення затверджена FDA та ЕМА для лікування дорослих пацієнтів з HER2-позитивним раком молочної залози, що поширився на інші частини тіла, а також для лікування дорослих пацієнтів з раннім HER2-позитивним РМЗ.
Фіксована комбінація пертузумабу та трастузумабу для підшкірного введення (Фесго) затверджена Наказом Міністерства охорони здоров’я України від 24.09.2020 № 2184 для лікування раннього раку молочної залози. У комбінації з хіміотерапією Фесго рекомендований для неоад’ювантної терапії дорослих пацієнтів з HER2-позитивним місцевопоширеним запальним або раннім раком молочної залози (> 2 см у діаметрі або з ураженням лімфатичних вузлів) як частина повного режиму лікування раннього раку молочної залози. Крім того, ця комбінація показана при ад’ювантній терапії дорослих пацієнтів з HER2-позитивним раннім раком молочної залози з високим ризиком рецидиву. У комбінації з доцетакселом пертузумаб + трастузумаб п/ш рекомендовано для лікування дорослих пацієнтів з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували попередню антиHER2-терапію або хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання.
Слід відмітити, що дослідження ефективності та безпеки комбінації пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення продовжуються. Так, у США було розпочато дослідження з розширеним доступом (NCT043955008), щоб оцінити безпеку комбінації пертузумаб + трастузумаб для підшкірного введення пацієнту вдома медичною сестрою, з метою забезпечити безперервність надання допомоги під час пандемії COVID-19.