Газета "Новини медицини та фармації" №12 (769), 2021
Повернутися до номеру
Неалкогольна жирова хвороба печінки: час для змін
Автори: Єфіменко Т.І. (1), Микитюк М.Р. (1, 2)
(1) — ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», м. Харків, Україна
(2) — Харківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна
Розділи: Довідник фахівця
Версія для друку
Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) характеризується надлишковим накопиченням жиру в печінці, асоціюється з інсулінорезистентністю (ІР) і визначається гістологічно за наявності стеатозу в більше ніж 5 % гепатоцитів або протонної щільності жирової фракції > 5,6 % за даними протонної магнітно-резонансної спектроскопії (ПМРС) або при кількісній оцінці співвідношення жиру і води за даними магнітно-резонансної томографії (МРТ) [1]. Ми провели пошук термінів, включаючи «НАЖХП», «неалкогольний стеатогепатит» (НАСГ), «метаболічний синдром» та «цукровий діабет 2-го типу» (ЦД 2-го типу) у літературних матеріалах, опублікованих за останні 5 років, із використанням баз даних Scopus, Web of Science, CyberLeninka, PubMed. Поняття НАЖХП включає дві морфологічні форми захворювання з різним прогнозом: неалкогольний жировий гепатоз (НАЖГ) і неалкогольний стеатогепати. Тяжкість захворювання при НАСГ досить варіабельна, включаючи фіброз, цироз і гепатоцелюлярну карциному (ГЦК) [2, 3].
НАЖХП — спектр жирових розладів печінки, що виникають не внаслідок зловживання алкоголем, вірусної, автоімунної, індукованої наркотиками та генетичної етіології — нещодавно була перейменована на метаболічну (дисфункціональну) асоційовану жирову хворобу печінки (МАЖХП) [4]. Заміна терміна «НАЖХП» на «МАЖХП» базується на таких об’єктивних фактах: по-перше, НАЖХП діагностують як розлад виключення, хоча за розвитком основних патологічних процесів це явно захворювання, що потрібно визначати включенням, а не виключенням — відомо, що НАЖХП поєднується з іншими захворюваннями (вірусний гепатит, автоімунний гепатит, алкогольний гепатит) та прискорює прогресування захворювання [5, 6]; по-друге, асоціація НАЖХП із прийомом алкоголю в її назві і дискусія про безпечну кількість алкоголю залишаються актуальним питанням; по-третє, класифікація НАЖХП є недосконалою, і, можливо, метаболічну дисфункцію, пов’язану з НАЖХП, слід вважати подібною до інших хронічних захворювань печінки з різним ступенем активності на стадії фіброзу, не маючи дихотомічної стратифікації на НАСГ та не НАСГ; і нарешті, рекомендації EASL-EASD-EASO забороняють розглядати жирові захворювання печінки як єдиний стан внаслідок їх неоднорідної природи.
Настав час досягти загального консенсусу в науковому співтоваристві щодо зміни номенклатури та переходу від негативного до позитивного визначення НАЖХП/НАСГ [7]. Нова номенклатура вказує на позитивні детермінанти захворювання, а саме на тісний зв’язок із порушеннями обміну речовин замість того, щоб визначати його тим, чим він не є (тобто неалкогольною). Абревіатура МАЖХП точніше розкриває наявні знання про жирові захворювання печінки, пов’язані з метаболічною дисфункцією, і повинна замінити НАЖХП/НАСГ, оскільки це буде стимулювати зусилля дослідницького співтовариства щодо оновлення номенклатури та субфенотипу захворювання і пришвидшить поступальний шлях до нових методів лікування.
У консенсусі з МАЖХП зроблено акцент на гетерогенності НАЖХП, основні фактори та супутні модифікатори захворювання, а також на важливості імплементації нової номенклатури для відкриття високоефективних препаратів для лікування даної глобальної хвороби [4]. Цікавим моментом є врахування психологічного стану пацієнта, оскільки запропонована номенклатура МАЖХП не включає таких слів, як «алкогольна», що, імовірно, покладає відповідальність на пацієнта. У консенсусі пропонується детальне фенотипування хворих на МАЖХП, що допоможе сформувати групи ризику, прогнозувати профілактичні заходи та вдосконалити стратегію клінічних випробувань. Передбачається, що неінвазивні біомаркери крові і методи інструментальної візуалізації поступово втратять свої позиції і будуть витиснуті біопсією печінки для верифікації захворювання.
Даний огляд містить оновлену інформацію щодо епідеміології, клінічних та прогностичних особливостей та діагностичних підходів до хворих на НАЖХП.
НАЖХП на сьогодні займає лідируючу позицію серед захворювань печінки в західних країнах. За оцінками експертів, близько 1 млрд населення планети страждає від НАЖХП [8]. Середня поширеність НАЖХП становить приблизно 25 % серед дорослого населення у світі (8 515 431 хворий із 22 країн у 85 дослідженнях), а в деяких регіонах — понад 30 % [9, 10]. Збільшення поширеності даної патології відбувається паралельно глобальній епідемії ожиріння та цукрового діабету (ЦД) 2-го типу у світі [11]. Залежно від методу діагностики, віку, статі й етнічної належності частота НАЖХП серед дорослого населення становить 17–46 % [12]. Це відповідає поширеності метаболічного синдрому (МС) і його компонентів, які підвищують ризик розвитку тяжкої форми захворювання в дорослих і дітей. НАЖХП зустрічається у 7 % осіб з нормальною масою тіла [13]. НАЖХП виявляють у 9,6 % дітей і підлітків та у 34 % осіб середнього віку [14]. Вважається, що 66 % хворих на ЦД або ожиріння старше 50 років страждають від НАСГ із фіброзом. Зв’язок між НАСГ та серцево-судинними захворюваннями очевидний, хоча причинно-наслідковий зв’язок ще слід довести. За оцінками експертів, від 75 до 100 мільйонів населення Сполучених Штатів Америки страждають від НАЖХП (30 %) [15], а НАСГ діагностують у 5 % населення [16]. Системний огляд і метааналіз 86 епідеміологічних досліджень (8,5 млн учасників із 22 країн) показали, що чверть дорослого населення у світі (25,2 %) страждає від НАЖХП [17]. Об’єктивність даних щодо поширеності НАЖХП — дискусійне питання, оскільки в дослідженнях використовувалися різні діагностичні критерії. На особливу увагу заслуговують істотні регіональні відмінності поширеності НАЖГ печінки серед хворих на ЦД 2-го типу: найнижча — на Африканському континенті (32 %) і найвища — у Європі (72 %). Актуальні дані стосовно поширеності і захворюваності на НАЖХП в Україні відсутні, оскільки НАЖХП не введена в статистичні звітові форми [18]. Цікаво, що за діагностичною значимістю МРТ і УЗД не поступаються один одному (59 % проти 58 %) [19]. Це підкреслює необхідність проведення чітко регламентованих досліджень у всьому світі, щоб краще зрозуміти поширеність НАЖХП.
Важливо, щоб лікарі первинної ланки, ендокринологи та інші спеціалісти були обізнані про масштаби та довгострокові наслідки НАЖХП. Рання ідентифікація хворих на НАСГ може сприяти поліпшенню результатів лікування, уникненню трансплантації печінки у хворих із декомпенсованим цирозом. З урахуванням триваючої епідемії ожиріння, що починається в дитячому віці, збільшення кількості випадків ЦД 2-го типу та інших факторів прогнозується зростання поширеності НАЖХП разом із часткою хворих із запущеними формами. Це відображатиметься на витратах на охорону здоров’я, включаючи трансплантацію печінки, для якої НАСГ вже близький до того, щоб стати найпоширенішим показанням.
Стратифікація ризику, рання діагностика НАЖХП та застосування заходів щодо запобігання прогресуванню НАЖХП мають велике значення. У хворих на НАЖХП з ознаками НАСГ із розвиненим фіброзом спостерігається помітно підвищений ризик несприятливих наслідків, включаючи загальну смертність та специфічну для печінки захворюваність та смертність відповідно. Ідентифікація даної групи хворих на НАЖХП є першорядним питанням для спрямування ресурсів на тих, хто цього найбільше потребує. У зв’язку із цим був розроблений спектр неінвазивних інструментів ранньої діагностики НАЖХП.
У 1884 році F.T. Frerichs описав зміни в печінці у хворих із «цукровою хворобою». Термін «НАСГ» вперше ввели Ludwig і співавт. в 1980 році на підставі виявлених змін печінки у хворих на ожиріння і ЦД 2-го типу [18, 20]. Тривалий час вважалося, що накопичення жиру в печінці при метаболічних порушеннях є доброякісним [21]. Близько в 10–25 % хворих із «тихим» НАЖГ розвивається НАСГ, а у 5–8 % із них протягом 5 років — цироз печінки [22, 23].
У 2003 році НАЖХП разом з ожирінням, ЦД 2-го типу, дисліпідемією й артеріальною гіпертензією (АГ) була визнана компонентом МС [24]. Вважається, що НАСГ є проявом МС у печінці [11, 19], але механізми розвитку і прогресування захворювання остаточно не з’ясовані.
Епідеміологічні дослідження довели, що хворі на НАЖХП із більшою ймовірністю страждають від наслідків серцево-судинних або непечінкових захворювань, пов’язаних із раком [25]. Найбільш вагомим предиктором несприятливого прогнозу в осіб із НАЖХП є наявність фіброзу, а не гістологічні особливості НАСГ [26, 27]. Відмічене неістотне підвищення ризику смертності від усіх причин навіть при слабкому фіброзі печінки, що лінійно зростає в міру прогресування фіброзу. Так, показник смертності від захворювань печінки з тяжким фіброзом (F3) і цирозом (F4) становить 7,92 і 23,3 на 1000 осіб відповідно порівняно з хворими без фіброзу [28]. Швидкість розвитку фіброзу печінки зазвичай дуже низька при НАЖХП, більш висока у хворих на НАСГ (7 років на стадію фіброзу), ніж без НАСГ (14 років), що підтверджує значення НАСГ у розвитку фіброзу [29].
Цироз печінки — це термінальна стадія органної недостатності, що вимагає трансплантації органа або може призвести до ГЦК [30, 31]. Цироз печінки обумовлений заміщенням гепатоцитів сполучною тканиною колагену 1-го типу, що продукується зірчастими клітинами [2, 32, 33]. У 12,8 % хворих із цирозом печінки протягом 3 років розвивається ГЦК [22, 34]. НАСГ також може прогресувати до ГЦК без цирозу [2]. НАСГ вважається основною причиною криптогенного цирозу [35, 36]. Серед хворих на криптогенний цироз спостерігається непропорційно висока поширеність метаболічних факторів ризику (ЦД 2-го типу, ожиріння, МС). ЦД 2-го типу підвищує ризик не тільки розвитку більш тяжких форм НАЖХП, але також і ГЦК, частоту госпіталізацій і смертей, пов’язаних із патологією печінки [1, 11, 13, 37, 38].
М. Ciupińska-Kajor і співавт. повідомляють, що ожиріння асоціюється з більш високою поширеністю тяжкого фіброзу серед осіб із патологічним ожирінням і НАЖХП [39]. Факторами, що сприяють прогресуванню НАЖХП, є вік, індекс маси тіла (ІМТ) і ЦД 2-го типу [29, 40]. І це важливо, оскільки щонайменше 1,46 млрд дорослих і 170 млн дітей на планеті мають надлишкову вагу або ожиріння. Темпи зростання населення з ожирінням дають усі підстави вважати, що НАСГ стане поширеною хворобою печінки в усіх країнах світу незалежно від їх економічного розвитку, буде суттєво впливати на громадське здоров’я і потребувати колосальних витрат на охорону здоров’я [41].
У клінічній практиці стеатоз верифікують при морфологічному дослідженні печінки у вигляді крапель жиру в гепатоцитах [2]. У здорової людини від 0,8 до 1,5 % маси печінки приходиться на ліпіди різних типів, переважно тригліцериди (ТГ), холестерин, фосфоліпіди тощо [21, 35].
Вільні жирні кислоти (ВЖК) надходять в організм із продуктами харчування, утворюються в печінці шляхом ліполізу в жировій тканині та ліпогенезу de novo. Знаходячись на шляху транспорту ВЖК, що поступають із тонкої кишки по воротній вені, печінка регулює їх надходження в системну циркуляцію, синтезує, зберігає та експортує ліпіди та ліпопротеїни, що обумовлює її важливу роль у метаболізмі ліпідів. У гепатоцитах ВЖК метаболізуються шляхом бета-окиснення в мітохондріальному матриксі до утворення аденозинтрифосфорної кислоти або шляхом етерифікації для синтезу ТГ, які або депонуються у вигляді ліпідних крапель у гепатоцитах, або вивільняються у кровотік у вигляді ліпопротеїнів низької щільності. Близько 60 % ТГ печінки утворено з ВЖК із жирової тканини, 26 % — в процесі ліпогенезу de novo і 14 % — із харчових продуктів [42]. Тобто накопичення ТГ у печінці може виникнути в результаті збільшення синтезу і надходження ВЖК із жирової тканини, зниження експорту ліпопротеїнів дуже низької щільності та/або окиснення жирів.
НАЖХП тісно пов’язана зі станами, яким притаманні системне низькоінтенсивне запалення і ІР [43]. ІР — рушій прогресування НАЖХП, а наявність ЦД передбачає можливість прогресування НАЖГ до запущеного фіброзу печінки [38]. Гіперінсулінемія, індукована периферичною ІР, може стимулювати ліпогенез у печінці [44]. У результаті розвитку ІР знижується поглинання глюкози гепатоцитами, адипоцитами і м’язовою тканиною, відбуваються пригнічення синтезу глікогену і ТГ у печінці, активація гліколізу, ліполізу і неоглікогенезу [45]. Як відомо, при НАЖХП концентрація ВЖК залишається стало високою (феномен ліпотоксичності), і саме їй належить провідна роль у трансформації НАЖГ у НАСГ. Установлено, що ВЖК внаслідок їх активного метаболізму в мітохондріях клітин тканин-мішеней прискорюють вільнорадикальне перекисне окиснення ліпідів. Окиснювальний стрес пригнічує реплікацію гепатоцитів, що призводить до зростання чисельності клітин-попередників, які здатні диференціюватися як у гепатоцити, так і в холангіоцити, кількість яких корелює зі стадією фіброзу [46].
Наявність НАЖГ корелює з інтенсивністю запалення, опосредкованого активацією PI3K-Akt-сигнального шляху. Блокада даного сигнального шляху в гепатоцитах і макрофагах печінки призводить до гіперпродукції глюкози і ВЖК. Важливі фактори розвитку НАЖХП — утворення адипоцитами за ІР діацилгліцеролу, активація протеїнкінази С і зниження надходження ВЖК у жирову і м’язову тканину, що створює умови для додаткового надходження ВЖК до печінки. Поглинанню ВЖК цими органами, найімовірніше, сприяють транспортні білки жирних кислот (FATP) і FAT/CD36 (транслоказ жирних кислот), які підвищені в осіб з ожирінням і НАЖХП [47, 48].
Ключова роль у прогресуванні стеатозу належить продукції гепатоцитами цитокінів (фактор некрозу пухлини α (ФНП-α), інтерлейкін-6 (ІЛ-6) і -1β (ІЛ-1β)), які стимулюють хемотаксис нейтрофілів, апоптоз/некроз гепатоцитів, утворення тілець Мелорі й активацію зірчастих клітин. Результати експериментальних і клінічних досліджень свідчать про активацію транскрипційного ядерного фактора каппа B (NF-κВ) через попередню активацію IKK-β (інгібітор ядерного фактора NF-κB) при хронічному запаленні, пов’язаному з НАЖХП, і його зв’язок із розвитком ГЦК [49, 50]. Активація NF-κβ викликає продукцію ФНП-α, ІЛ-6 і -1β, які сприяють залученню й активації резидентних макрофагів печінки [51] й опосередковують запалення при НАСГ [52, 53]. Доведено значення ФНП-α і IЛ-6 у патогенезі резистентності печінки до інсуліну шляхом активації супресора передачі сигналів цитокінів 3 (SOCS3) [54, 55].
Таким чином, патогенез НАЖХП становить собою порочне коло стеатозу, ліпотоксичності і хронічного запалення, що призводить до складних змін у гістопатологічних і біохімічних характеристиках печінки.
Добре відомо, що НАЖХП і ЦД 2-го типу — це два патологічні стани, які діють синергічно, підвищуючи ризик несприятливого прогнозу. НАЖХП діагностують у 70 % хворих на ЦД 2-го типу і 30–40 % хворих на ЦД 1-го типу [56]. ІР відіграє ключову роль у патогенезі як ЦД 2-го типу, так і НАЖХП [38, 57]. Ризик розвитку ЦД 2-го типу тісно корелює з тяжкістю НАЖХП, прогресуванням НАСГ, вираженістю фіброзу і розвитком ГЦК [58]. Більше того, наявність у хворого на ЦД 2-го типу НАЖХП ускладнює досягнення адекватного глікемічного контролю, поглиблює прояви ІР й атерогенної дисліпідемії, підвищує ризик серйозних серцево-судинних подій і хронічної хвороби нирок [56].
Показано, що концентрації високоспецифічного С-реактивного білка, фібриногену та активність інгібітора-1 активатора плазміногену в плазмі нижчі в здорових осіб, проміжні — в осіб із надлишковою масою і без НАЖГ і найвищі — в осіб із надлишковою масою і НАЖГ, верифікованим за допомогою біопсії [59].
У хворих на НАЖХП й ожиріння рівень адипонектину значно нижчий, ніж у осіб з аналогічним ІМТ без НАЖХП, і негативно корелює з вмістом жиру в печінці [60—62]. Гіпоадипонектинемія розглядається як один із предикторів розвитку ЦД 2-го типу та серцево-судинних захворювань [59]. M. Shimada і співавт. повідомляють, що комбінована оцінка рівня адипонектину, колагену 7S типу IV у сироватці крові та індексу HOMA дозволяє прогнозувати 90 % випадків НАСГ на ранній стадії [63, 64].
Рівень феритину як реагенту гострої фази, індукованого в умовах хронічного системного запалення, підвищується у хворих на МС і ЦД 2-го типу. Показано, що підвищений рівень феритину асоціюється з НАСГ і є незалежним предиктором тяжкості фіброзу у хворих на НАЖХП, верифіковану біопсією [65].
Необхідність здійснення системного скринінгу НАЖХП в осіб групи ризику прописано в рекомендаціях EASL-EASD-EASO (2016), Італійської асоціації з вивчення печінки [1, 66], але не відповідає рекомендаціям Національного інституту якості медичної допомоги Великої Британії (2016) [67] та керівним принципам AASLD (2018) [68]. Так, AASLD не рекомендує проводити системний скринінг НАЖХП у групах ризику через низку проблем, пов’язаних із діагностичними тестами і фармакологічною терапією, разом із відсутністю даних, що стосуються довгострокових переваг і економічної ефективності скринінгу. AASLD рекомендує відносити хворих на ЦД 2-го типу до групи ризику за НАЖХП/НАСГ і проводити оцінку ризику фіброзу [68].
Неінвазивні методи оцінки фіброзу печінки засновані на двох різних підходах: біологічному — кількісне визначення біомаркерів у зразках крові і фізичному — вимірювання щільності печінки (еластографія). Дані підходи доповнюють один одного і мають різне логічне обґрунтування. Зазвичай комплексне дослідження проводять в осіб із підвищеними рівнями печінкових трансаміназ у крові. Проте даний підхід обмежує проведення комплексного обстеження у хворих на НАЖХП із нормальними функціональними печінковими тестами [69]. Тобто хворі на ЦД 2-го типу або МС мають бути під підозрою на НАЖХП незалежно від рівня печінкових трансаміназ у крові [70].
Згідно з рекомендаціями EASL-EASD-EASO (2016), діагноз НАСГ верифікують за наявності стеатозу, балонного і лобулярного запалення в зразках тканини печінки, отриманих при біопсії, тобто біопсія печінки впевнено утримує статус золотого стандарту діагностики НАЖХП, особливо у випадках, коли необхідно оцінити ступінь фіброзу печінки [1]. Запропоновано три гістологічні системи оцінки вираженості НАЖХП — система Бранта, NASH CRN [71] і SAF (Steatosis, Activity and Fibrosis score) [72]. Проте слід зазначити, що застосування біопсії печінки в рутинній клінічній практиці не є широко прийнятним через деякі недоліки, якими є інвазивність, технічні помилки в отриманні зразка, можливість розвитку небезпечних для життя хворого ускладнень, залежність від кваліфікації лікаря, вартість маніпуляції і необхідність у колаборації з патоморфологом [73]. Вказані недоліки обмежують використання біопсії печінки для скринінгу НАЖХП. Тому біопсія залишається в арсеналі діагностичних методів оцінки етіології складних захворювань печінки, коли клінічна симптоматика не відповідає оцінці фіброзу печінки за допомогою неінвазивних методів.
Концепція еластографії — різниця в щільності тканин дає діагностичну інформацію щодо наявності патології. Фіброз печінки оцінюють за допомогою ультразвукової транзієнтної еластографії (ТЕ) [74] на підставі вимірювання жорсткості печінки, що є сурогатним маркером фіброзу [75]. Проте в 3,1 % хворих ТЕ виконати неможливо внаслідок ожиріння або обмеженого практичного досвіду медичного персоналу [76]. Так, G.L. Wong і співавт. повідомляють, що ТЕ неможливо було провести у 2,7 % хворих із 3205 обстежених, а в 11,6 % із них отримані дані виявилися невірогідними [77]. Окрім хворих на ожиріння, ТЕ складно провести у хворих із вузькими проміжками між ребрами і практично неможливо у хворих з асцитом [74]. З урахуванням анатомічних особливостей печінки (еластичний орган у щільній капсулі Глісона) набряк, запалення і позапечінковий холестаз створюють умови для отримання сумнівних даних ТЕ незалежно від наявності фіброзу. Дані щодо впливу стеатозу на результати ТЕ також суперечливі [78].
Стеатоз печінки може бути візуалізований за допомогою комп’ютерної томографії (КТ), МРТ та ПМРС, що вважається більш точною для вимірювання маси жиру в печінці, оскільки це кількісний, а не якісний метод [79]. Вимірювана за допомогою МРТ фракція жирової щільності протонів (МРТ-PDFF) — це нещодавно розроблений і широко застосовуваний метод діагностики НАЖХП, що дозволяє точно оцінювати ступінь печінкового стеатозу і має вищу повторюваність і відтворюваність [80, 81]. K. Imago і співавт. повідомляють, що МРТ-PDFF допомагає точно класифікувати ступінь стеатозу у хворих на НАЖХП, попередньо верифіковану біопсією. Метааналіз, проведений J. Gu і співавт., підтверджує високе діагностичне значення МРТ-PDFF для оцінки ступеня НАЖГ [82]. Однак сучасні інструментальні методи візуалізації не дозволяють чітко диференціювати НАЖГ і НАСГ [71], тому біопсія печінки залишається центральним елементом діагностики і прогнозування [2].
На додаток до біопсії та інструментальних методів візуалізації розроблені моделі молекулярного прогнозування ризику розвитку НАЖХП та вмісту печінкового жиру на основі клінічних параметрів. Їх використовують для діагностики НАЖХП серед осіб групи ризику в установах первинної медико-санітарної допомоги, стратифікації хворих із несприятливим прогнозом (тяжкий НАСГ, цироз, ГЦК) в установах вторинної та третинної медичної допомоги, оцінки прогресування захворювання та прогнозування відповіді на терапевтичні втручання.
Існує декілька некомерційних біомаркерів стеатозу, які засновані на сукупних оцінках різних антропометричних та метаболічних параметрів: FLI (Fatty Liver Index) [83], NAFLD-LFS (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease — Liver Fat Score) [84], HSI (Hepatic Steatosis Index) [85], VAI (Visceral Adiposity Index) [86] і TyG (Triglycerides/Glucose index). Так, FLI, –запропонований G. Bedogni та співавт., визначається з урахуванням статі, віку, ІМТ, рівня гаммаглутамілтрансферази у сироватці крові і рівня споживання етанолу [83]. У 2009 році А. Kotronen і співавт. впровадили систему оцінки стеатозу печінки NAFLD LFS за наявності МС, ЦД 2-го типу, рівня інсуліну натще, аспартат- (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) [84]. Показано, що всі п’ять сурогатних маркерів дозволяють діагностувати НАЖХП та корелюють з ІР. Однак дані панелі біомаркерів є недостатньо точними для кількісної оцінки стеатозу і не можуть бути використані для моніторингу печінкових змін у динаміці [87].
Для точного прогнозування НАСГ використовуються прогностичні моделі, які розробляються з урахуванням клінічних змінних, результатів лабораторних тестів і рівнів біомаркерів (маркери апоптозу гепатоцитів, запальні цитокіни тощо). Прикладами прогностичних моделей є HAIR [88] та індекс НАСГ [83].
Фіброз є найбільш важливим прогностичним фактором НАЖХП і корелює з наслідками, пов’язаними з печінкою, і смертністю [25]. Наявність вираженого фіброзу вказує на необхідність проведення поглибленого обстеження, у тому числі біопсії, інтенсивної терапії і контролю прогресування фіброзу [89]. Як альтернативу біопсії печінки проводять оцінку множинних сироваткових маркерів за допомогою багатопараметричних панелей — шкали фіброзу (NALFD Fibrosis Score) і панелі розширеного фіброзу печінки ELF (Enhanced Liver Fibrosis Score) [90]. NALFD Fibrosis Score розраховується на підставі шести доступних змінних (вік, ІМТ, рівень глікемії, альбуміну, кількість тромбоцитів, співвідношення АСТ/АЛТ) за допомогою калькулятора [91]. Панель ELF — це набір маркерів (тканинний інгібітор металопротеїназ 1, аміно-кінцевий пропептид проколагену типу III та гіалуронова кислота), що корелює зі стадіями фіброзу (чутливість — 80 %, специфічність — 90 %) [90]. Рівні циркулюючих фрагментів цитокератину-18 широко досліджувалися як нові біомаркери НАСГ [92, 93].
На сьогодні не існує методів ефективного лікування НАЖХП, тому важливо дотримуватися мультидисциплінарного підходу, під яким розуміють застосування заходів, спрямованих на покращення прогнозу, зниження ризику смертності, пов’язаної з НАЖХП, розвитку цирозу або ГЦК. Для прикладу, мета лікування може полягати в припиненні прийому препаратів або виведенні з організму токсинів, зниженні маси тіла, корекції гіперглікемії та/або дисліпідемії. Епідеміологічні дані вказують на тісний зв’язок між нездоровим способом життя і НАЖХП [94], тому корекція способу життя (дієтичні рекомендації, режим дозованого фізичного навантаження, зниження маси тіла) необхідна всім пацієнтам. Навіть відносно невелике зниження маси тіла (3–5 %) сприяє зменшенню вмісту жиру в печінці і допомагає подолати ІР [95]. Показано, що помірне зниження маси тіла разом із модифікацією способу життя корелює зі зменшенням вираженості НАСГ (25 % від загального числа випадків) без прогресування фіброзу [96].
Медикаментозне лікування призначають при прогресуючому НАСГ (мостоподібний фіброз і цироз), а також на ранній стадії НАСГ із високим ризиком прогресування фіброзу (вік хворого > 50 років; ЦД, МС, підвищення АЛТ [97]) або при НАСГ із вираженою некрозапальною активністю [98]. На сьогодні жоден потенційний лікарський засіб для лікування НАСГ не дозволений регулюючими органами. У терапії НАЖХП використовують сенситайзери інсуліну (бігуаніди, тіазолідиндіони (ТЗД)), статини, інгібітор абсорбції холестерину езетиміб, гепатопротектори (урсодезоксихолева кислота), антиоксиданти (вітамін Е), інкретинові аналоги (агоністи глюкагоноподібного пептиду 1 (аГПП-1), інгібітори дипептидилпептидази 4), пентоксифілін, пробіотики, блокатори рецептора ангіотензинперетворюючого ферменту, ендоканабіноїдні антагоністи [99].
Метформін покращує печінкову та периферичну ІР, гальмуючи печінковий глюконеогенез, ліпогенез та реабсорбцію глюкози з кишечника та підвищуючи окиснення жирних кислот [100]. У клінічних дослідженнях продемонстровано, що терапія метформіном призводила до покращення чутливості до інсуліну, зниження рівня холестерину та активності амінотрансфераз у хворих на НАСГ, проте отримані результати виявилися неоднозначними при оцінці динаміки стеатозу та активності НАСГ за допомогою біопсії [101]. Хоча ефективність монотерапії є дискусійною, метформін може бути частиною комплексного терапевтичного режиму для лікування хворих із НАЖХП.
ТЗД можна вважати засобами патогенетичної терапії НАЖХП, оскільки вони покращують печінкову та периферичну чутливість до інсуліну [102] за рахунок підвищення рівня адипонектину в плазмі [103], якому притаманні антифіброзні та протизапальні властивості. Результати клінічних досліджень дозволяють припустити, що комбінація ТЗД 2-го покоління (піоглітазон) [104, 105] і вітаміну Е [106] може бути використана для корекції ІР, біохімічних і гістологічних порушень при НАСГ, проте не призводить до регресії фіброзу. У той же час встановлено, що терапія ТЗД без змін у харчуванні та способі життя часто не є ефективною [105]. Результати метааналізу трохи знижують захоплення вітаміном Е, оскільки харчові добавки з вмістом його у високих дозах збільшують смертність від усіх причин та ССЗ [107].
АГПП-1 знижують рівень глікемії, секрецію глюкагону, стимулюють глюкозозалежним шляхом секрецію інсуліну, гальмують спорожнення шлунка, пригнічують апетит та сприяють зниженню ваги, що є сприятливими ефектами для хворих на НАЖХП/НАСГ із порушеннями глюкозного гомеостазу [108].
Відомо, що хворі на НАСГ демонструють високу експресію ДПП-4 [109]. У хворих на ЦД 2-го типу з/без НАЖХП та у хворих на НАЖХП при поперечному дослідженні виявлено сильну позитивну кореляцію активності ДПП-4 у сироватці крові та ІР із ферментами печінки лише у хворих на НАЖХП. Тобто високий рівень ДПП-4 у хворих на ЦД 2-го типу має печінкове походження, а сам рівень ДПП-4 слід розглядати як потенційний біомаркер НАЖХП [110]. Це підтверджують результати аналізу зразків біопсії печінки і наявність сильної позитивної кореляції експресії ДПП-4 зі стадіями НАЖГ та НАСГ [111].
Як було наведено вище, НАЖХП часто асоціюється з ожирінням та МС, яким притаманні гіперхолестеринемія та гіпертригліцеридемія [24]. Отже, використання гіполіпідемічних засобів може бути корисним і доцільним. Хоча клофібрат не виявив жодного позитивного впливу на печінкові тести або гістологічні показники [112], гемфіброзил демонстрував зниження рівня АЛТ у хворих на НАЖХП порівняно з плацебо [113]. Статини також виявляли мінливі ефекти. Однак є доцільність застосовувати гіполіпідемічні засоби, оскільки в більшості хворих на НАЖХП спостерігається дисліпідемія, яка обумовлює високий ризик ССЗ.
Гепатопротекторні властивості урсодезоксихолевої кислоти вивчалися в різних клінічних дослідженнях, які показали позитивну динаміку печінкових проб, проте не продемострували поліпшення гістологічної структури печінки у хворих на НАЖХП [112].
Пентоксифілін може бути потенційно корисним при НАЖХП завдяки його впливу на інтенсивність перекисного окиснення ліпідів, рівень фактора некрозу пухлини α та антифіброзні властивості [114]. У клінічних дослідженнях пентоксифілін продемонстрував позитивну динаміку щодо стеатозу, часткового запалення та дегенерації балонів порівняно з вихідним рівнем, проте клінічно незначущу порівняно з плацебо [115]. Метааналіз показав, що лише пентоксифілін й обетихолева кислота сприяють регресії фіброзу у хворих на НАСГ [116].
На сьогодні запропоновано багато нових високоспецифічних засобів, націлених на основні ланки патогенезу НАСГ, а саме фермент каспазу (емрикасан) [117], α- і δ-рецептор, активований проліфератором пероксисом (елафібранор) [118], хемокінові рецептори CCR2/CCR5 (ценікривірок) [119], ліганди фарнезоїдного х-рецептора (обетихолева кислота) [120], фактор росту фібробластів 21 (аналог фактора росту фібробластів) [121], стероїл-СоА-десатуразу-1 (арамхол) [122], лізилоксидазу-2 (симтузумаб) [123], сиртуїни [124] тощо. Вищезазначені лікарські засоби є багатообіцяючими щодо як регресу НАСГ, так і реверсії існуючого фіброзу.
У хворих, у яких не отримано відповіді на зміну способу життя і медикаментозне лікування, баріатрична (метаболічна) хірургія дозволяє за рахунок контролю ожиріння і ЦД зменшити вміст жиру в печінці й уповільнити прогресування НАСГ (рівень доказовості В1) [1]. Проте слід пам’ятати, що швидке зниження маси тіла як результат баріатричної хірургії підвищує ризик печінкової недостатності, особливо у хворих на цироз печінки [125]. З огляду на це метаболічна хірургія проводиться у хворих на ожиріння, які не страждають від цирозу печінки.
Хворих на НАСГ у поєднанні з печінковою недостатністю та/або ГЦК потрібно розглядати як кандидатів на трансплантацію печінки (рівень доказовості А1). Після трансплантації може бути рецидив НАЖХП [126]. Це пов’язано з тим, що трансплантація не виправляє багатовекторні метаболічні порушення, відповідальні за розвиток НАЖХП/НАСГ. З огляду на це терапевтичні заходи до і після трансплантації печінки повинні бути спрямовані на контроль маси тіла, дотримання дієтичних рекомендацій, корекцію дисглікемії та дисліпідемії.
Конфлікт інтересів. Автор гарантує відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при виконанні роботи та написанні статті.
Інформація про фінансування. Робота є фрагментом наукової розробки ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України» за темою «Удосконалити діагностику неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет 2-го типу з урахуванням етіопатогенетичних механізмів розвитку захворювання» (№ державної реєстрації 0119U102446).
Список літератури
Список літератури знаходиться в редакції