Журнал «Внутренняя медицина» 2(2) 2007

Мерцательная аритмия (МА) является одним из наиболее частых нарушений ритма сердца (более 50 % всех аритмий). По данным Фремингемского исследования, мерцательная аритмия диагностируется у 2–4 % в общей популяции людей старше 65 лет, тогда как до 60 лет — менее чем у 1 % [3]. При этой аритмии по различным причинам в предсердиях беспорядочно возникают электрические импульсы, что приводит к хаотическому сокращению мышечных волокон предсердий. Вследствие этого отсутствует активный выброс крови предсердиями (систола предсердий). Клиническое значение мерцательной аритмии определяется тем, что из-за частого сокращения желудочков и отсутствия «предсердной подкачки» уменьшается сердечный выброс и снижается переносимость физических нагрузок, нарастают симптомы сердечной недостаточности (одышка, отеки нижних конечностей, увеличение печени и др.).

Самое опасное осложнение мерцательной аритмии — это развитие тромбоэмболий. Результаты анализа 6 многоцентровых исследований по первичной профилактике инсульта продемонстрировали, что у пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий риск развития инсульта в 6 раз выше по сравнению с пациентами, у которых синусовый ритм. Риск развития инсульта у пациентов с МА колеблется от 3 до 8 % в год и зависит от наличия факторов риска [3]. Так, согласно данным Euro Heart Failure Survey Programme 2003 года, у 10 % больных с сердечной недостаточностью инсульт возникает в течение года. Еще 10 % больных переносят транзиторную ишемическую атаку [4]. Столь высокая частота тромбоэмболических осложнений обусловлена нарушением изгнания крови из левого предсердия или, в меньшей степени, из правого, что приводит к формированию тромботических формаций. Этому также способствуют сопутствующая ИБС и клапанные пороки, особенно митральный стеноз.

Первые исследования по выявлению группы высокого риска развития инсульта у пациентов с неклапанной мерцательной аритмией были проведены в США в период с 1987 по 1997 год (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) I, II, III). Это были большие многоцентровые исследования, в которых пациенты с целью профилактики развития инсульта получали аспирин или низкие дозы варфарина в комбинации с аспирином. Ретроспективный анализ показал, что риск развития инсульта у пациентов с постоянной и персистирующей мерцательной аритмией одинаков. Частота развития инсульта у пациентов, в анамнезе у которых был инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), получавших аспирин, — 10–12 % в год. Также было доказано, что наиболее значимыми предикторами развития инсульта являются тромбоэмболии в анамнезе, наличие сердечной недостаточности, возраст и наличие сахарного диабета. Результаты анализа показали, что у пациентов, получавших монотерапию варфарином, инсульт развивался реже по сравнению с группой, находившейся на комбинированной терапии (P < 0,01). По данным других исследований, монотерапия аспирином снижает риск развития инсульта в среднем на 20 %, в то же время варфаринотерапия снижает риск развития инсульта на 40–45 %. Позднее был проведен метаанализ 5 многоцентровых рандомизированных исследований, в которых пациенты в контрольных группах не получали антитромботической терапии. Результаты анализа показали, что наиболее значимым предиктором развития инсульта было наличие в анамнезе инсульта или ТИА [2]. В настоящее время этой категории пациентов показано обязательное назначение ОАК при отсутствии противопоказаний. На втором месте как независимый предиктор развития инсульта находится возраст. Затем в порядке убывания идут сопутствующий сахарный диабет, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность [1, 3].

В настоящее время разработаны так называемые группы риска развития инсульта.

Стратификация факторов риска:

Факторы высокого риска:

— инсульт или ТИА в анамнезе;

— гипертония;

— сниженная фракция выброса (ФВ) левого желудочка;

— митральный стеноз;

— клапанный порок.

Факторы среднего риска:

— возраст 65–75 лет;

— диабет;

— ИБС без дисфункции левого желудочка.

Согласно рекомендациям АССF/АНА 2006 г. [1], всем пациентам с мерцательной аритмией / трепетанием предсердий (МА/ТП) показано назначение антитромботической терапии, за исключением тех, у кого имеются противопоказания. Выбор антитромботической терапии (табл. 1) должен базироваться на оценке наличия факторов риска развития инсульта или сосудистых катастроф и риска развития кровотечения на фоне антикоагулянтной терапии (уровень доказательности А):

1. Пациенты с высоким риском развития инсульта должны получать пероральные антикоагулянты, с учетом риска развития кровотечений (уровень доказательности А).

2. Пациенты с МА или ТП со средним уровнем риска должны получать АСК или пероральные антикоагулянты, а пациенты с низким уровнем риска могут с целью профилактики получать только АСК 75–325 мг/день (уровень доказательности В).

3. Пациенты, подлежащие плановой кардиоверсии, должны получать терапевтическую дозу пероральных антикоагулянтов в течение 3–4 недель перед кардиоверсией и 3–4 недель после. Пациентам низкой группы риска может производиться кардиоверсия без предварительной подготовки антикоагулянтами, в течение 48 часов от развития пароксизма (уровень доказательности С).

4. При подготовке пациента к хирургическому лечению терапия антикоагулянтами должна быть отменена минимум за 5–6 недель до операции. Предпочтение отдается использованию гепарина или низкомолекулярных гепаринов в течение данного периода, что особенно показано пациентам из группы высокого риска.

5. Тактика назначения антитромботической терапии у пациентов с трепетанием предсердий такая же, как и при мерцании предсердий.

Применение оральных антикоагулянтов (ОАК) является стандартным компонентом лечения больных мерцательной аритмией. Оральные антикоагулянты не оказывают прямого воздействия на уже образовавшийся тромб. Целью назначения ОАК является предотвращение возникновения тромбов и дальнейшего увеличения их размеров, а также уменьшение риска рецидивов тромбоэмболии. Стратегия назначения ОАК подразумевает, что тромботические формации формируются при МА примерно в течение 48 часов, т.е. все эпизоды МА со спонтанной или фармакологической кардиоверсией и длительностью менее 48 часов не требуют применения ОАК [1, 8].

Есть две различные химические группы OAK: производные индандиона (фенилин) и кумарина (варфарин, синкумар). Производные кумарина обладают рядом существенных преимуществ перед фенилином, связанных с более ранним началом действия, большей предсказуемостью эффекта и меньшей токсичностью. Наиболее широко в мире применяется варфарин, так как время его нахождения в организме больного обеспечивает наиболее стабильное воздействие на процессы свертывания крови.

Варфарин — наиболее эффективный ОАК с точки зрения медицины, основанной на доказательствах. Так, варфарин является препаратом выбора для профилактики инсульта при мерцательной аритмии. Это убедительно продемонстрировано в пяти исследованиях и подтверждено в их метаанализе. Снижение относительного риска инсульта при использовании варфарина по сравнению с плацебо составляет около 60 % [3], при частоте геморрагий 0,3 % в год в группе варфарина и 0,1 % в год в группе плацебо.

Известны результаты пяти исследований, в которых изучалась эффективность варфарина (международное нормализованное отношение (МНО) — 2,0–3,0) у больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС): АSPECT-2 [32], APRICOT-2 [33], OASIS-2 [34], WARIS II [35] и CHAMP [3, 6]. Четыре из пяти упомянутых исследований показали, что добавление варфарина (целевое МНО 2,0–2,5) к 80 мг аспирина уменьшает частоту сердечно-сосудистых эпизодов (ASPECT, OASIS-2, WARIS-II) и уменьшает риск реокклюзий инфарктсвязанной артерии (APRICOT-2). Исследование CHAMP, включившее более 5000 больных, перенесших инфаркт миокарда, не обнаружило преимуществ от добавления варфарина к аспирину, однако среднее МНО, отражающее интенсивность антикоагуляции, в данном исследовании было 1,8 против значения 2,2 в близком по дизайну исследовании WARIS-II, 2001, что могло сказаться на результатах исследования [2, 6].

Механизм действия непрямых ОАК связан со структурным сходством с витамином К (викасолом), веществом, участвующим в синтезе протромбина. Обладая свойствами витамина К, эти препараты вытесняют викасол из процесса синтеза протромбина, снижая концентрацию последнего в крови с возникновением гипокоагуляции. В первую фазу процесса свертывания происходит синтез основного фермента тромбина из протромбина, который, в свою очередь, синтезируется в печени. Этот процесс активируется тканевым тромбопластином и ионами кальция. Тромбин является многофункциональным ферментом. Он способствует превращению фибриногена в фибрин, является мощнейшим индуктором агрегации тромбоцитов. Тромбин активирует реакции, усиливающие тромбинообразование, а после его связывания с тромбомодулином на неповрежденном эндотелии активируется противосвертывающая система. Известны ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином, а также способность тромбина влиять на сосудистый тонус, пролиферацию гладкомышечных клеток и синтез коллагена и тем самым участвовать в процессах репарации тканей. Механизм действия OAK связан с ингибированием в печени четырех витамин-К-зависимых факторов свертывания крови — II, VII, IX и X — и двух витамин-К-зависимых антикоагулянтов — протеинов С и S (нежелательный эффект), что в конечном счете приводит к уменьшению образования тромбина и гипокоагуляционному эффекту. Клинически значимые изменения в свертывании крови после приема первой дозы OAK определяются не ранее чем через 8–12 часов, максимальный эффект проявляется спустя 72–96 часов, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от 2 до 5 дней.

Синтез протромбина в организме человека зависит от многих факторов, но главный из них — это количество витамина К, поступающего в организм с пищей. В связи с этим подобрать дозу антикоагулянта, которая бы обеспечивала стабильный уровень МНО, достаточно сложно. Поэтому пациенту, получающему антикоагулянты, необходимо регулярно определять этот показатель. При ведении пациентов на поддерживающих дозах OAK возможны колебания MHO и «выход» пациента из терапевтического диапазона, что связано с большим количеством факторов, влияющих на терапевтическую активность препаратов:

— взаимодействие лекарств, которые изменяют фармакокинетику или фармакодинамику OAK;

— влияние сопутствующих заболеваний на фармакокинетику или фармакодинамику OAK;

— диета (изменения количества получаемого витамина К), прием алкоголя и возраст, влияющие на доступность витамина К;

— физиологические факторы (связывание OAK в кишечнике холестирамином, генетическая резистентность к OAK и др.), которые нарушают синтез или метаболизм витамин-К-зависимых факторов свертывания крови;

— факторы, связанные с самим пациентом (строгое или невнимательное выполнение терапевтического плана);

— способность лечащего врача обеспечить правильное дозирование и дальнейшую коррекцию терапии.

В связи с этим требуется систематический контроль MHO даже после достижения его целевых значений. Обычно при достижении терапевтического диапазона рекомендуется следующий алгоритм контроля MHO: первое определение MHO — через 5–10 дней, второе — через 2 недели, третье — через 3 недели, четвертое и все последующие — через 4 недели.

Существуют общие правила ведения пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. Согласно Рекомендациям Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с хронической сердечной недостаточностью (2001 г.), постоянно применять непрямые антикоагулянты в целях профилактики тромбообразования целесообразно больным с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ, имеющим:

а) постоянную форму фибрилляции предсердий;

б) тромбоэмболические эпизоды любой локализации в анамнезе;

в) митральный стеноз (как изолированный, так и в сочетании с недостаточностью митрального клапана).

Если при терапии непрямыми антикоагулянтами невозможно осуществлять регулярный лабораторный контроль (протромбиновый индекс либо МНО) или имеются противопоказания к их применению, пациентам указанных выше категорий рекомендуется принимать аспирин (100–325 мг в сутки).

Антикоагулянтная терапия у пациентов с протезированными клапанами

С целью профилактики тромбоэмболических осложнений больные с имплантированными механическими протезами клапанов в течение всей жизни должны постоянно принимать антикоагулянты непрямого действия. Больным с биологическими протезами рекомендованный срок приема антикоагулянта определяется индивидуально и указывается в выписке из истории болезни пациента. Рекомендованный антикоагулянт непрямого действия следует принимать за 30 минут до еды в одно и то же время, в подобранной дозе, под контролем МНО в среднем 1 раз в месяц, которое должно поддерживаться на рекомендованном уровне. В случае необходимости увеличение дозы или замена препарата должны осуществляться при ежедневном контроле МНО, желательно в условиях стационара.

В 1995 году Cannegieter et al. констатировали, что риск тромбоэмболических осложнений зависит от того, какой клапан был протезирован. Так, было доказано, что у пациентов с протезом митрального клапана риск развития тромбоэмболических осложнений достоверно выше, чем у пациентов с протезированным аортальным клапаном (ПАК). Таким пациентам как целевой был рекомендован уровень МНО 3,0–4,0. Согласно метаанализу 35 исследований антикоагулянтной терапии, у пациентов, оперированных по поводу протезирования аортального или митрального клапанов, были рекомендованы целевые уровни МНО 3,0–4,5. Протезированный аортальный клапан признан менее «тромбогенным», однако риск развития кровотечений у таких больных на фоне антикоагулянтной терапии достоверно выше, чем в группе пациентов с протезом митрального клапана. Уровень МНО для пациентов с ПАК должен находиться в пределах 3,0, в то же время у пациентов с протезированным митральным клапаном антикоагулянтная терапия должна быть более агрессивной и целевые уровни МНО находиться на верхних границах 4,0–4,5. Было доказано, что терапия высокими дозами антикоагулянтов не ассоциировалась с повышением риска развития кровотечений [2, 7].

Согласно Рекомендациям АСС/АНА [1] по ведению больных с протезированными клапанами (2006), всем пациентам с механическими протезами клапанов показано назначение аспирина. Аспирин может применяться в качестве монотерапии у пациентов с биопротезами и без наличия факторов риска тромбоэмболических осложнений. Остальным рекомендовано применение комбинации аспирина и варфарина. Целевые значения МНО у пациентов зависят от типа имплантированного клапана (механический или биологический протез), наличия факторов риска развития тромбоэмболических осложнений и составлены с учетом уровня доказательности (табл. 2).

В качестве альтернативы аспирину (при наличии противопоказаний к назначению или в случае индивидуальной непереносимости) предложена комбинация варфарина с клопидогрелем (75 мг в день) или применение варфарина в более высоких дозах (МНО 3,5–4,5). Однако пока не накоплено достаточно данных о целесообразности применения таких схем (уровень доказательности С).

При появлении симптомов кровоточивости (кровотечение из слизистых оболочек, петехии, гематурия и др.) доза препарата должна быть уменьшена без его отмены под контролем МНО. Перед выполнением хирургических вмешательств за два дня до операции необходимо отменять антикоагулянты и переводить больного на гепарин (2500–5000 ЕД 4–6 раз) подкожно. При этом необходим контроль системы гемостаза до и после введения препарата. Простейшим методом является определение начала и конца свертываемости крови (в пределах 7–9 минут). Особое внимание следует уделять гемостазу после операций.

Антикоагулянтная терапия у пациентов с кардиомиопатиями

Развитие мерцательной аритмии у пациентов с гипертрофической или дилатационной кардиомиопатией расценивается как высокой риск развития инсульта, поэтому антикоагулянтная терапия назначается стандартно с целевыми уровнями МНО в пределах 2,0–3,0 (уровень доказательности В) [1].

Антикоагулянтная терапия у беременных

Проведение антикоагулянтной терапии у беременных пациенток с МА необходимо с целью профилактики тромбоэмболических осложнений (исключая случаи с идиопатической МА и/или низким тромбоэмболическим риском). Выбор антикоагулянта (антикоагулянт или аспирин) зависит от триместра беременности. Применение варфарина предпочтительней во втором триместре, тогда как в первом и на последнем месяце беременности, согласно рекомендациям АСА/АНА, пациенткам из группы высокого риска развития тромбоэмболии необходимо назначение гепарина в средних дозах от 10 000 до 20 000 ЕД п/к в сутки каждые 12 часов под контролем АЧТВ (удлинение в 1,5–2 раза от исходного).

Несмотря на очевидные положительные эффекты, варфарин — «сложный» препарат для применения в каждодневной клинической практике. Это связано с тем, что у варфарина достаточно узкое терапевтическое окно, часто возникают трудности с подбором дозировки. Для достижения стабильного целевого МНО необходимы несколько дней, иногда недель, что требует частого контроля МНО. Нужно помнить, что период полувыведения варфарина длительный, поэтому при возникновении обстоятельств, когда необходима его отмена (диагностическая или хирургическая процедура или кровотечение), для этого требуется несколько дней (чаще 3–4). При назначении пациентам варфарина необходимо предупреждать их об опасности его сочетания с алкоголем (риск кровотечений). В литературе имеются данные о развитии фатального кровотечения у пациента, принимавшего клюквенный сок (лечение хронического пиелонефрита) и варфарин [7].

Регулярный прием пероральных антикоагулянтов связан с риском развития больших и малых кровотечений. Поэтому клинические предикторы развития инсульта необходимо оценивать в сочетании с факторами риска развития кровотечений. Согласно Американскому национальному регистру мерцательной аритмии (2006) [5], наиболее значимыми предикторами развития больших и/или фатальных кровотечений являются:

— возраст старше 75 лет;

— хроническая почечная и/или печеночная недостаточность (креатинин > 2,5 мг/дл или пациенты с циррозом печени);

— алкогольная зависимость;

— новообразование;

— кровотечения в анамнезе;

— неконтролируемая гипертензия;

— анемия;

— пониженное число тромбоцитов;

— наличие сопутствующей деменции, болезни Паркинсона или психиатрических заболеваний.

Учитывая риск развития кровотечений, целью антитромботической терапии является соблюдение равновесия между профилактикой развития инсульта и развитием геморрагических осложнений. Доказано, что риск развития кровотечений минимален при достижении и поддержании МНО в пределах 2,0–3,0. У пациентов старше 75 лет необходимые дозы варфарина должны быть ниже. Также рекомендуется более тщательный мониторинг МНО и более активный контроль артериальной гипертензии.

Согласно рекомендациям АСС/СНС/ESC 2006 года, с учетом риска развития кровотечений рекомендуются следующие подходы к антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий (табл. 3).

Целесообразность проведения антитромботической терапии у больных с высоким и средним риском развития тромбоэмболических осложнений в настоящее время доказана, эта терапия входит в стандарт лечения пациентов с мерцательной аритмией в Рекомендациях как Американского, Европейского, так и Украинского общества кардиологов, поэтому неназначение ее необходимо считать врачебной ошибкой.