Журнал «Практическая онкология» Том 4, №1, 2021
Вернуться к номеру
Вибір андроген-деприваційної терапії раку передміхурової залози в сучасних умовах
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Онкология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Рак передміхурової залози (РПЗ) — одна з найбільш поширених злоякісних пухлин у чоловіків літнього й старшого віку. В економічно розвинених країнах ця патологія виходить на перше місце у структурі захворюваності й посідає друге місце серед причин смерті від онкологічних захворювань після раку легень. Прихований перебіг хвороби, схильність до раннього метастазування — причина того, що частота виявлення РПЗ на стадії внутрішньозалозистого вогнища становить близько 10 %, а у 85–95 % радикальне хірургічне лікування є неможливим. Згідно з рекомендаціями Американської урологічної асоціації (AUA), першою лінією терапії за наявності ознак поширення чи метастазування РПЗ є призначення андроген-деприваційної терапії (АДТ).
27 листопада 2020 року відбулась науково-практична конференція з онлайн-трансляцією «Мовембер-2020. Рак передміхурової залози — UPDATE», присвячена міжнародному проєкту боротьби з раком простати Movember («Вусатий листопад», або «Вусопад»), у рамках якої розглядались найважливіші питання сучасних можливостей діагностики й лікування раку передміхурової залози.
З доповіддю «Вибір андроген-деприваційної терапії раку передміхурової залози в сучасних умовах» виступив кандидат медичних наук, доцент кафедри урології Дніпропетровської медичної академії Микита Юрійович Поліон.
Пандемія COVID-19 внесла свої корективи в лікування пацієнтів з раком передміхурової залози. Європейське товариство медичної онкології (ESMO), Європейська асоціація урологів (EAU), Національні керівництва Міністерства охорони здоров’я спонукають зосередитись на впливі цієї швидко поширюваної вірусної інфекції на онкологічних пацієнтів. Хворі на рак більш чутливі до інфекції, ніж особи без онкологічних захворювань, оскільки малігнізація і протипухлинна терапія призводять до імуносупресивного стану. Тому необхідна мінімізація амбулаторних відвідувань і вибіркова госпіталізація (тільки при ускладненні РПЗ), що може допомогти у зменшенні рівня інфікування.
Важливу роль у цей час відіграє комплаєнс — готовність пацієнта виконувати рекомендації лікаря, його сумлінність і схильність до лікування. Комплаєнс розглядається як один з найважливіших чинників, що визначають загальну ефективність фармакотерапії. На комплаєнс впливає частота дозування препарату, кількість таблеток на добу, лікарська форма препарату (нерідко нею не можна приховати неприємний смак препарату або вона незручна для застосування), швидкість настання очікуваного лікувального ефекту, побічні ефекти лікування — спалах, місцеві реакції, ціна препарату й вартість усього курсу лікування.
Далі доповідач звернув увагу на використання андроген-деприваційної терапії, що є доцільною для лікування місцево-поширеного й метастатичного раку передміхурової залози. Однак при її призначенні необхідно зробити вибір на користь застосування агоністів або антагоністів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ). При цьому слід враховувати серцево-судинний ризик, зниження/відновлення тестостерону, зручність і небажані явища при їх застосуванні, вартість терапії, у тому числі в умовах пандемії COVID-19.
У популяційному дослідженні, проведеному в США (Sturgeon K.M. et al., 2019), вивчалася смертність від серцево-судинних захворювань (ССЗ) в онкологічних пацієнтів. З цією метою було проаналізовано 3 234 256 хворих на рак між 1973 і 2012 роками. У цій репрезентативній вибірці 49,3 % хворих на рак померли або від раку, або від серцево-судинних захворювань протягом цього періоду. Серед хворих на рак передміхурової залози 17,6 % померло від раку, 16,6 % — від серцево-судинних захворювань. Причому з 1990-х років відзначалося зростання смертності хворих з РПЗ від серцево-судинних захворювань. Це пояснювалося тим, що з 1985 року для лікування РПЗ стали застосовуватися агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону, які збільшують серцево-судинний ризик. З цього часу серцево-судинна смертність превалює над смертністю від РПЗ.
У зв’язку з цим агентство FDA попереджає про підвищений ризик діабету й деяких серцево-судинних захворювань (інфаркт, раптова серцева смерть, інсульт) у чоловіків, які отримують медикаментозне лікування раку передміхурової залози. Також FDA рекомендує виробникам агоністів ГнРГ повідомляти пацієнтів про ці факти.
У французькому популяційному дослідженні вивчався кадіоваскулярний ризик у пацієнтів із РПЗ, які отримують андроген-деприваційну терапію — агоністи або антагоністи ГнРГ. Ризик серцево-судинних захворювань виявився різним при різних формах лікування. Однак імовірність клінічно значущої різниці при порівнянні антагоністів і агоністів видавалася досить низькою. Автори дослідження дійшли висновку, що у випадку, коли краща загальна й раково-специфічна виживаність без погіршення якості життя є проблемою для клініцистів, серцево-судинна патологія є вирішальною при виборі андроген-деприваційної терапії.
У ретроспективному аналізі даних 2382 пацієнтів з РПЗ від 75 страхових компаній Німеччини протягом 3 років спостереження вивчалась інформація щодо реальної клінічної практики при застосуванні схем лікування різними аналогами ГнРГ і їх вплив на клінічні результати для пацієнтів із РПЗ термінальної стадії. Було встановлено, що найбільш частими ускладненнями при лікуванні агоністами й антагоністами ГнРГ є гіперліпідемія, артеріальна гіпертензія та інші кардіоваскулярні захворювання. Але ймовірність їх виникнення була нижчою в групі пацієнтів, які отримували антагоністи ГнРГ.
Наявність кардіоваскулярного ризику при призначенні агоністів і антагоністів ГнРГ вивчалася в дослідженні OPCRD, проведеному у Великій Британії в період з 2010 по 2017 рік. У ньому взяли участь понад 9000 пацієнтів з поширеним раком передміхурової залози, які перебували під наглядом 700 лікарів. Проводилися скринінг на наявність основних серцево-судинних захворювань, а також виявлення осіб з високим ризиком серцево-судинних подій, що є необхідним для покращання безпеки терапії в пацієнтів з РПЗ.
Результати дослідження продемонстрували безперечну перевагу антагоніста ГнРГ дегареліксу, що викликає значно меншу кількість серцево-судинних подій (інфаркт міокарда, серцева недостатність, аритмії, ішемічна хвороба серця) порівняно з агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону. Автори наголошують на необхідності регулярного проведення стратифікації кардіоваскулярного ризику перед початком терапії як необхідного чинника для зменшення смертності пацієнтів з РПЗ від серцево-судинних захворювань.
Про перевагу використання антагоністів ГнРГ замість агоністів свідчать і дані метааналізу, результати якого були наведені на щорічному конгресі EAU (Абуфара М., Бріганті А., Шаріат Ш. та ін., European Urology, 27.06.2020). Він був заснований на результатах ретроспективного аналізу сукупних даних 8 проспективних порівняльних досліджень, у яких 2646 чоловікам шляхом рандомізації було призначено лікування антагоністом ГнРГ (дегарелікс, n = 1646) або агоністом ГнРГ (n = 986).
Обидві лікувальні групи були схожі за вихідними характеристиками і за наявністю в анамнезі ССЗ. Параметри, пов’язані з ССЗ (наприклад, прийом статинів, підвищений артеріальний тиск, діабет, рівень холестерину понад 6,2 ммоль/л), також були дуже близькими. Аналіз серцево-судинних ускладнень включав смерть з будь-яких причин або наявність серцево-судинних ускладнень (стани, що загрожують життю або вимагають госпіталізації). Ускладнення визначали як артеріальні/емболічні/тромботичні; геморагічні/ішемічні цереброваскулярні; інфаркт міокарда або інше ішемічне захворювання серця залежно від того, яке ускладнення розвинеться раніше.
Аналіз часу до розвитку ускладнення в пацієнтів, які страждали від ССЗ до початку лікування досліджуваними препаратами, показав, що протягом першого року терапії ризик серйозного серцево-судинного ускладнення або смерті в чоловіків, які отримували дегарелікс, був вірогідно нижче, ніж у тих, кого лікували агоністом ГнРГ (p = 0,002). Частота небажаних реакцій при застосуванні антагоністів і агоністів ГнРГ становила 68 і 73 %, серйозних явищ — 9,8 і 11 % відповідно.
На конференції ASCO в червні 2020 року були подані результати дослідження III фази НERO, у якому протягом 48 місяців порівнювався кардіоваскулярний ризик при призначенні перорального антагоніста ГнРГ і агоніста ГнРГ лейпрореліну. Встановлено, що число великих кардіоваскулярних подій при застосуванні антагоніста ГнРГ було у 2 рази нижче, ніж при призначенні лейпрореліну.
У 2008 р. було проведено багатоцентрове рандомізоване дослідження CS21, що порівнює ефективність і безпеку препарату дегарелікс із застосуванням лейпрореліну в дозі 7,5 мг у хворих РПЗ, що мають показання до андрогенної депривації (Boccon-Gibod L., 2008).
У дослідження було включено 610 пацієнтів, рандомізованих на три групи. I група (n = 202) — пацієнти, які отримували дегарелікс у початковій дозі 240 мг підшкірно одноразово на місяць і підтримуючій — 160 мг підшкірно 1 раз на місяць. II група (n = 207) після введення аналогічної стартової дози продовжила лікування дегареліксом по 80 мг підшкірно 1 раз на місяць. III (контрольній) групі вводили аналог ГнРГ лейпрорелін по 7,5 мг внутрішньом’язово також 1 раз на місяць. Усіх пацієнтів спостерігали протягом одного року.
Основною метою дослідження було визначення ймовірності зниження рівня тестостерону менше за 0,5 нг/мл при всіх щомісячних вимірюваннях, з визначенням частки пацієнтів з піками тестостерону й концентрацією тестостерону ≤ 0,5 нг/мл на 3-й день після введення дегареліксу (для виключення мікрохвиль коливань тестостерону). Оцінювали динаміку рівня простатичного специфічного антигену (ПСА) у відсотках від вихідного рівня до 28-го дня після введення препарату і час до максимального зниження ПСА, а також частоту й тяжкість побічних ефектів.
Результати дослідження показали, що дегарелікс в обох групах однаково ефективно знижував тестостерон порівняно з агоністами ГнРГ. Крім того, зниження рівня тестостерону відбувалося значно швидше в групах, які отримували дегарелікс. На 3-тю добу після ін’єкції в обох групах дегареліксу було відзначено 96% зниження рівня тестостерону. У цей же час у групі, яка отримувала лейпрорелін, у 80 % пацієнтів відзначений пік підвищення тестостерону приблизно на 65 %. Надалі обидва препарати однаково підтримували рівень тестостерону нижче за кастраційний.
У пацієнтів, які отримували дегарелікс, не відзначено хвилеподібного підвищення рівня тестостерону після першої ін’єкції, у той час як при лікуванні лейпрореліном стрибок тестостерону спостерігали у 8 осіб (5 %), причому в половини з них концентрація гормону перевищила 0,5 нг/мл. Під час дослідження також було показано, що дегарелікс викликає більш швидке зниження ПСА: у групах дегареліксу на 7-му добу зниження становило 64–65 %, у той час як у тих, хто отримував аналоги ГнРГ, — лише 18 %.
У 2010 р. був проведений додатковий аналіз результатів, який показав, що дегарелікс має великий вплив на виживаність без біохімічного рецидиву, причому такий вплив виявився особливо вираженим у пацієнтів з поширеними стадіями захворювання і початково високим рівнем ПСА.
Автори дослідження дійшли висновку, що дегарелікс порівняно з лейпрореліном викликає більш швидке пригнічення тестостерону без первинного підйому його рівня. При цьому відсутні мікрохвилі і, відповідно, ризик виникнення спалаху клінічних симптомів. У свою чергу, надійний контроль тестостерону покращує комплаєнс і забезпечує кращий перебіг РГЗ.
У дослідженні НERO у пацієнтів з РПЗ, які отримують терапію пероральним антагоністом ГнРГ, відзначалося зниження рівня тестостерону вже на першому тижні. На 15-й день супресія тестостерону нижче за 50 нг відзначалася у 90,9 % пацієнтів, які отримують пероральний антагоніст, і лише у 12 % хворих, які застосовували агоніст ГнРГ.
Потім доповідач приділив увагу питанню призначення антиандрогенів і небажаним явищам, пов’язаним з їх застосуванням. Він підкреслив, що стероїдні антиандрогени часто викликають серцево-судинні побічні ефекти. Для нестероїдних антиандрогенів характерні небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту, порушення функції печінки, особливо при призначенні флутаміду; ефект антабусу, проблеми з адаптацією до світла/темряви та інтерстиціальний пневмоніт — при застосуванні нілутаміду.
Далі доповідач повідомив про вартість андроген-деприваційної терапії агоністами й антагоністами ГнРГ. У фармакоекономічному дослідженні, проведеному у Великій Британії (Lee D.), вивчалася економічна доцільність призначення дегареліксу й лейпрореліну в комбінації з антиандрогеном. Було виявлено, що призначення дегареліксу економічно вигідніше і є на 3633–4310 EUR дешевшим порівняно з комбінацією лейпрореліну й антиандрогену.
В аналогічному дослідженні, проведеному в США, при аналізі економічної ефективності за моделлю Маркова встановлено, що приріст коефіцієнта економічної ефективності (ICER) для дегареліксу становив 245 доларів США, з урахуванням якості життя. Тобто дегарелікс забезпечує економічно ефективне лікування АДТ.
Фармакоекономічне дослідження застосування лікарського препарату дегарелікс для лікування гормонзалежного раку передміхурової залози порівняно з агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону було проведено А.Г. Толкушиним і Н.Л. Погудіною. Було встановлено, що використання дегареліксу порівняно з лейпрореліном характеризується більш сприятливим профілем ефективності й безпеки (за всіма розглянутими в аналізі критеріями). Середня кількість місяців без прогресування в базовому сценарії моделювання становила 27,9 і 20,1 при застосуванні дегареліксу й агоніста ГнРГ відповідно.
Незважаючи на більш високу вартість терапії без прогресування (4842 і 3615 EUR відповідно), застосування дегареліксу замість агоністів ГнРГ приводить до істотного зниження прямих медичних витрат бюджету на лікарське забезпечення в рамках програми державних гарантій — на 31 % (17 833 проти 25 725 EUR), а також до зниження показника «витрати/ефективність» (640 EUR на місяць проти 1277 EUR без прогресування РПЗ).
На завершення свого виступу доповідач повідомив про результати італійського дослідження, подані в серпні 2020 року. Дослідження вивчало ризик розвитку інфекції SARS-Cov-2 у 4532 пацієнтів, які отримували андроген-деприваційну терапію з приводу поширеного раку передміхурової залози. Під час дослідження було встановлено, що онкологічні пацієнти мають підвищений ризик зараження SARS-Cov-2 порівняно с неонкологічними. Однак пацієнти з раком передміхурової залози, які отримують АДТ, частково захищені від інфекції SARS-Cov-2 порівняно з пацієнтами, які не отримували дану терапію.
У дослідженні, проведеному в Mount Sinai School of Medicine, взяли участь пацієнти з раком передміхурової залози і SARS-Cov-2 (ПЛР+), які перебували на лікуванні в період з 01.03.2020 до 04.06.2020. Результати дослідження показали, що група хворих з РПЗ, які отримують андроген-деприваційну терапію, асоціювалася з більш низькими показниками госпіталізації (р < 0,02), потреби в додатковому призначенні кисню (р = 0,036), з нижчою частотою інтубації (р = 0,192) і смерті (р = 0,22).
Це пояснюється тим, що завдяки гену TMPRSS2, контрольованому андрогенними рецепторами, вірус SARS-Cov-2 може захопити АСЕ2 і продовжувати потрапляти до легень. Чоловічі гормони, і в першу чергу тестостерон, активують рецептор андрогенів і змушують TMPRSS2 бути доступним на поверхні клітин для проникнення вірусу в легеневу тканину. Тому інгібування тестостерону пригнічує активацію рецептора, тим самим зменшує ризик зараження вірусом –SARS-Cov-2 і тяжкість захворювання.
На підставі цієї інформації американська школа ветеранів провела порівняльне дослідження ефективності застосування комбінацій дегарелікс + допоміжна терапія і плацебо + допоміжна терапія серед пацієнтів з РПЗ і СOVID-19 на кінцеві точки — смерть, потреба в госпіталізації, штучній вентиляції легень і додатковій оксигенації. Дослідження, проведене в період з 22 квітня по 28 жовтня 2020 року, показало перевагу в групі дегареліксу, що пояснювалося пригніченням вироблення тестостерону з подальшим пригніченням активності андрогенових рецепторів.