Журнал «Практическая онкология» Том 4, №1, 2021
Вернуться к номеру
Прогностичне та предиктивне значення лімфоплазмоцитарної інфільтрації при раку молочної залози (огляд літератури)
Авторы: Білич М.О.
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
Рубрики: Онкология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Актуальність. Рак молочної залози залишається найбільш поширеним видом злоякісного новоутворення серед жіночого населення. З огляду на гетерогенність його підтипів є актуальним розроблення нових біомаркерів для покращення якості діагностики та диференціювання підходу до лікування. Одним із таких показників є рівень лімфоплазмоцитарної інфільтрації в стромі пухлини, що не тільки відображає стан імунної відповіді на канцерогенез, а й має значення при складанні прогнозу щодо виживаності та відповіді на лікування. Мета дослідження: проаналізувати та систематизувати дані щодо клінічного значення лімфоплазмоцитарної інфільтрації як прогностичного та предиктивного фактора при кожному підтипі раку молочної залози як при встановленні діагнозу, так і на етапах лікування. Матеріали та методи. Проаналізовані та систематизовані наукові публікації, розміщені в наукових базах Medline, Pubmed, Google Scholar за 2010–2020 рр. Результати. В первинній пухлині кореляція лімфоплазмоцитарної інфільтрації щодо рівня загальної виживаності для HER2+ та тричі негативного підтипів є позитивною, для люмінальних (ER+, HER2–) — негативною. Предиктивне значення при застосуванні неоад’ювантної терапії доведене тільки для HER2+ та тричі негативного підтипів, проте в контексті таргетної терапії при підтипі HER2+ результати досліджень залишаються суперечливими. Є дані про позитивне значення рівня лімфоплазмоцитарної інфільтрації щодо прогнозу при резидуальній пухлині, однак, з огляду на невелику кількість досліджень та розбіжність їх даних, складно однозначно стверджувати про надійність даного показника в цьому випадку. Висновки. Рівень лімфоплазмоцитарної інфільтрації може оцінюватись як прогностичний і предиктивний фактор при раку молочної залози, однак він потребує правильної інтерпретації відповідно до кожного підтипу. Використання даного показника з метою прийняття рішення щодо тактики лікування потребує подальшого вивчення в проспективних дослідженнях.
Background. Breast cancer is the leading cancer type in women. Improvement in its management requires a continuous investigation of new tools for diagnosis and treatment. Biomarkers for breast cancer remain a field of great interest, despite existing knowledge. Extensive research recognizes the critical role played by tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in terms of prognosis and prediction, but much uncertainty still exists about the application of this biomarker in clinical practice. Thus, the purpose of this paper is to review recent researches about the role of TILs as a prognostic and predictive factor in the clinical management of breast cancer subtypes. Materials and methods. Eligible studies from Medline, Pubmed, Google Scholar (2010–2020) databases were analyzed and retrieved. Results. For primary tumors, a positive correlation was found between TILs and survival prognosis for HER2+ and TNBC subtypes, while for luminal subtypes it was a negative correlation. The predictive value of TILs in the neoadjuvant setting is established for HER2+, TNBC subtypes. In the case of using TILs as a predictive factor for HER2-targeted therapy, it remains a concern due to controversial data. For residual tumor, it is growing body of evidence about the positive correlation of TILs and prognosis for all subtypes, but data are limited. Conclusions. TILs were found to have prognostic and predictive value. However, due to the heterogeneity of breast cancer subtypes, TILs as a biomarker should be interpreted with caution. Further studies need to be carried out to determine the validity of making a clinical decision based on TILs count.
Ключевые слова
рак молочної залози; лімфоплазмоцитарна інфільтрація; прогностичний фактор; предиктивний фактор; огляд
breast cancer; tumor infiltrating lymphocytes; predictive factor; prognostic factor; review
Вступ
Рак молочної залози є гетерогенним захворюванням, кожний підтип якого суттєво відрізняється як за молекулярними, генетичними та гістологічними ознаками, так і за клінічним перебігом. Попри вже існуючі біомаркери, далеко не завжди можна точно скласти прогноз та передбачити наслідки лікування для кожного з підтипів, оскільки вони не дають змоги оцінити взаємодію злоякісних клітин з організмом, що і призводить до похибок в питаннях прогнозу, адже саме характер цієї взаємодії є вирішальним щодо наслідків захворювання. До того ж злоякісний процес вимагає комплексного підходу, тому залучення якомога більше показників пухлини, що відображатимуть кожну ланку канцерогенезу, однозначно матиме позитивний ефект.
Доведено, що мікрооточення пухлини чинить вагомий вплив на всі етапи злоякісної трансформації шляхом створення середовища розвитку пухлини, яке може набувати як антиканцерогенних, так і проканцерогенних властивостей. Саме взаємодія зі стромальними клітинами дозволяє злоякісним клітинам набути всіх ознак злоякісності та впливає на ріст, ангіогенез, інвазивність і метастазування пухлини [1].
Імунний компонент мікрооточення відображає процес взаємодії злоякісних клітин з імунною системою організму, результатом якої може бути як успішна елімінація ракових клітин, так і розвиток механізмів ухилення цих клітин від імунної відповіді. Вивчення цих процесів не тільки покращило розуміння патогенезу розвитку пухлини, а й продемонструвало зв’язок імунного компонента строми пухлини з клінічним перебігом, що і було покладено в основу його використання як біомаркера. У результаті робочою групою з імуноонкологічних біомаркерів був розроблений метод визначення рівня лімфоплазмоцитарної інфільтрації в стромі пухлини [2]. Однак питання інтерпретації цього показника потребує диференційованого підходу, адже в основі кожного підтипу раку молочної залози лежать кардинально різні молекулярні механізми, що обумовлюють відмінності кількісного та якісного складу лімфоплазмоцитарного інфільтрату для кожного з них.
В даній роботі було розглянуто значення лімфоплазмоцитарної інфільтрації як прогностичного та предиктивного фактора у клінічній практиці згідно з результатами останніх досліджень.
Методи
Проаналізовані та систематизовані наукові публікації, розміщені в наукометричних базах Medline, Pubmed, Google Scholar за 2010–2020 рр., отримані за ключовими словами «рак молочної залози», «мікрооточення пухлини», «строма», «пухлина», «лімфоплазмоцитарна інфільтрація», «прогностичний фактор», «предиктивний фактор».
Результати
Прогностичне значення при первинній пухлині для її підтипів
Для люмінальних А-підтипів (ER+, HER2–) прогностичне та предиктивне значення лімфоплазмоцитарної інфільтрації (ЛІ) не доведене, оскільки рівень естрогену негативно корелює з рівнем лімфоплазмоцитарного інфільтрату у стромі пухлини, що і пояснює підвищення рівня ЛІ на 90-ту добу застосування саме інгібітора ароматази, який зменшує концентрацію естрогену [3]. Поясненням цьому може бути як той факт, що люмінальні підтипи є менш імуногенними внаслідок більш низького рівня генетичної нестабільності та невеликої кількості мутацій, так і принципово інший механізм взаємодії з імунними клітинами [4, 5]. До того ж було встановлено, що мутації PI3K в Т-лімфоцитах (CD8) саме люмінальних підтипів мають значення при розвитку резистентності до інгібіторів ароматази, у той час як високий рівень CD8 при HER2+ та тричі негативному підтипах має позитивне прогностичне значення [6]. Однак, попри невисокі рівні ЛІ в люмінальних підтипах, з’являється все більше даних на користь її негативної кореляції з рівнем загальної виживаності [7, 8], натомість низькі рівні ЛІ асоціюються з більш високими рівнями загальної виживаності та виживаності без рецидиву для підтипу ER+HER2– [9].
Для підтипів HER2+ (люмінальний В, нелюмінальний HER2+) ЛІ має прогностичне значення щодо рівня виживаності без рецидиву, що було підтверджено в дослідженнях, у які були залучені пацієнтки із клінічних випробувань, які отримували неоад’ювантну терапію [9]. Позитивна кореляція спостерігалася як з кожним збільшенням ЛІ на 10 %, так і при оцінці даного показника залежно від категорій (низький — 0–10 %, проміжний — 11–59 %, високий — ≥ 60 %). В метааналізі також була доведена позитивна кореляція з кожним збільшенням ЛІ на 10 % щодо рівнів загальної виживаності та виживаності без рецидиву [7].
При тричі негативних підтипах прогностичне значення ЛІ також є визнаним і було доведено як у випадку проведення ад’ювантної терапії (зростання рівня виживаності без рецидиву на 13 %, рівня виживаності без метастазів — на 21 %, рівня загальної виживаності — на 21 % з кожним збільшенням ЛІ на 10 %; для лімфоцит-предомінантної форми (ЛІ > 50 %) дані показники становили 71, 84 та 96 % відповідно) [10], так і при неоад’ювантній терапії [9]. До того ж пацієнтки з ранніми стадіями тричі негативного підтипу (І стадія згідно з класифікацією AJCC 8-го видання), яким було проведене тільки оперативне втручання та/або радіотерапія з ЛІ ≥ 30 %, не потребують системної терапії і при цьому мають показники рівня виживаності без рецидиву 91 %, виживаності без метастазів — 95 %, загальної виживаності — 98 %; але потрібно враховувати, що у вибірку дослідження увійшли пацієнтки, середній вік яких становив 64 роки [11]. На основі цих даних було проведене дослідження на вибірці пацієнток з середнім віком 35 років (І стадія, не отримували системну терапію), в якому так само було продемонстровано, що при ЛІ > 30 % та < 75 % 10-річна виживаність становила 86 %, виживаність без метастазів — 84 %, а при рівнях ЛІ > 75 % ці показники становили 95 і 98 % відповідно [12]. Також при порівнянні ефективності протоколів TAC (доцетаксел, доксорубіцин, циклофосфамід) та ddAC (доксорубіцин, циклофосфамід) як ад’ювантної терапії у проспективному дослідженні було продемонстровано, що додавання доцетакселу є ефективним лише при ЛІ > 20 % [13].
Предиктивне значення при неоад’ювантній терапії для HER2+ та тричі негативного підтипу
Високі рівні ЛІ корелюють з досягненням повної патологічної відповіді (pCR) на неоад’ювантну терапію при HER2+ та тричі негативному підтипах незалежно від протоколу лікування як безперервний показник (при кожному зростанні ЛІ на 10 %) [7], так і залежно від категорій (низький — 0–10 %, проміжний — 11–59 %, високий — ≥ 60 %) [9]. Однак потрібно враховувати чутливість предиктивного значення ЛІ для цих двох підтипів, оскільки було встановлено, що при тричі негативному підтипі пороговим значенням для позитивної кореляції можна вважати ЛІ ≥ 30 %, в той час як для підтипу HER2+ — ≥ 50 % [14]. Також дані іншого метааналізу свідчать про позитивну кореляцію ЛІ та ефективність неоад’ювантної терапії для підтипу HER2+ тільки при ЛІ ≥ 60 %, на що вказує той факт, що після виключення дослідження, в якому за високий рівень ЛІ було прийнято ≥ 30 %, дані стали більш гомогенними та статистично значущими [15].
Лімфоплазмоцитарна інфільтрація як спосіб персоналізації таргетної терапії при підтипі HER2+
Основною причиною суперечливості даних щодо використання ЛІ як показника при індивідуальному підході є значна варіабельність порогових значень у кожному дослідженні. Так, у проспективному рандомізованому дослідженні щодо ефективності трьох протоколів неоад’ювантної терапії (хіміотерапія в комбінації або з трастузумабом, або з лапатинібом, або з ними обома) рівень досягнення pCR був значно вищим при ЛІ > 5 % незалежно від протоколу [16], а при ретроспективній оцінці вибірки з ЛІ < 10 % трастузумаб як засіб неоад’ювантної терапії не був ефективним, і при порівнянні неоад’ювантної терапії з трастузумабом та без нього рівень pCR становив 20,0 і 20,3 % відповідно [17]. Проте в іншому проспективному рандомізованому дослідженні щодо ефективності трьох протоколів неоад’ювантної терапії (хіміотерапія на основі антрацикліну з трастузумабом, пертузумабом одночасно чи послідовно або хіміотерапія на основі карбоплатину з пертузумабом одночасно) не було встановлено кореляції частоти досягнення pCR для жодної з чотирьох категорій ЛІ (≤ 7, 7–14, 15–32, ≥ 33 %) незалежно від протоколу лікування [18].
У дослідженні щодо ефективності застосування як неоад’ювантної терапії трастузумабу та лапатинібу без хіміотерапії предиктивне значення ЛІ було доведено тільки у випадку оцінки його на 15-й день терапії зі збільшенням рівня досягнення повної патологічної відповіді на 4 % з кожним збільшенням ЛІ на 1 % на 15-й день [19]. Ці результати є досить обґрунтованими, адже ефективність таргетних препаратів частково пояснюється тим, що вони здатні модулювати імунну відповідь на пухлину, сприяючи кращому розпізнаванню її імунними клітинами, які надалі проявляють антиканцерогенні властивості [20].
У проспективному рандомізованому дослідженні при ад’ювантній терапії трастузумаб у комбінації з хіміотерапією був ефективним лише при ЛІ ≥ 50 %, в той час як пацієнти з ЛІ ≥ 50 % у контрольній групі мали гірший прогноз, ніж пацієнти з нижчими рівнями ЛІ в тій же групі [21]. Також, згідно з результатами оцінки ЛІ у вибірці з рандомізованого дослідження щодо порівняння ефективності короткого (9 тижнів) та довгого (1 рік) протоколів хіміотерапії з трастузумабом як ад’ювантної терапії, було встановлено, що при ЛІ > 20 % рівень виживаності без метастазів для короткого та довгого протоколів становив 97,6 і 93,7 % відповідно, тоді як для ЛІ < 20 % дані показники становили 88,8 і 93,3 % відповідно [22].
Прогностичне значення при резидуальній пухлині для всіх підтипів
Якісний та кількісний склад імунного інфільтрату строми пухлини перед проведенням неоад’ювантної терапії та після нього відрізняється, тому у випадку персистенції злоякісних клітин після проведеної неоад’ювантної терапії доцільним є повторне визначення ЛІ. Так, при комбінованій оцінці RCB та ЛІ рівень виживаності без рецидивів при наявності ЛІ в резидуальній пухлині був вищим для усіх підтипів (люмінальні, HER2+, тричі негативний) [23]. Однак також було встановлено, що для підтипу HER2+ ЛІ > 25 % свідчить про агресивний перебіг [24], а для тричі негативного підтипу при ЛІ > 60 % рівень виживаності становив 91 проти 55 % при рівні ЛІ < 60 % [25].
З огляду на те, що резидуальна пухлина морфологічно відрізняється від первинної, були розроблені модифіковані рекомендації щодо визначення ЛІ саме в залишковій пухлині [26], і при дослідженні ЛІ згідно з цими рекомендаціями прогностичне значення для різних класів RCB (residual cancer burden) тричі негативного підтипу було встановлено тільки для RCB ІІ класу [27].
Обговорення
Попри велику кількість досліджень, лімфоплазмоцитарна інфільтрація як біомаркер може бути застосована лише в обмежених випадках. Позитивна кореляція щодо загального прогнозу однозначно доведена для HER2+ (люмінальний В, нелюмінальний HER2+) та тричі негативного підтипів, в той час як для люмінальних А-підтипів з огляду на невелику кількість досліджень не можна зробити загальний висновок. Щодо предиктивного значення, то попри наявність переконливої інформації численних досліджень, згідно з результатами опитування в рамках Сент-Галенського консенсусу, 90 % спеціалістів не готові приймати рішення щодо відміни хіміотерапії на основі високих показників ЛІ [28].
Також потрібно враховувати, що результати досліджень щодо значення ЛІ при підтипах HER2+ та при резидуальній пухлині для всіх підтипів є досить неоднозначними та суперечливими, і цьому можна знайти не одне пояснення.
По-перше, слід наголосити, що в кожному дослідженні ступінь позитивної кореляції для підтипів HER2+ є нижчим порівняно з тричі негативним підтипом. В усіх дослідженнях в результатах щодо підтипу HER2+ враховувалися як люмінальні В (ER+, HER2+), так і нелюмінальні (ER–, HER2+) пухлини, чим і пояснюються нижчий ступінь кореляції та необхідність встановлення вищих порогових значень у контексті предиктивного значення ЛІ для підтипу HER2+. Ці дані підтверджують той факт, що характер імунної відповіді при наявності естрогену принципово інший, і це стосується не лише меншої імуногенності люмінальних А-підтипів, а й того, що одні й ті ж типи імунних клітин мають різноспрямовану дію залежно від наявності або відсутності естрогену [5, 6, 29]. Таким чином, при встановленні прогностичного та предиктивного значення ЛІ для HER2+-підтипів внаслідок наявності підтипу ER+HER2+ складно однозначно стверджувати про ступінь кореляції, адже в результаті накладається імунна відповідь, що є характерною лише при наявності естрогену. Досліджень, які б оцінювали ЛІ як біомаркер тільки для ER–HER2+-підтипів, не проводилось.
По-друге, рівень ЛІ у стромі пухлини не дає змогу оцінити якісний склад інфільтрату, що є головним недоліком даного показника, адже імунні клітини формують середовище, в якому відбувається процес злоякісної трансформації, і співвідношення цих клітин з про- та антиканцерогенними властивостями є вирішальним для характеру перебігу пухлинного процесу [29–32]. Більше того, імунна відповідь є динамічним процесом, і на різних етапах канцерогенезу одна й та ж клітина може переходити в різні функціональні стани, від чого буде залежати інтенсивність росту та розвитку пухлини. Розбіжність результатів щодо використання показників ЛІ при виборі тактики таргетної терапії для підтипу HER2+ може бути пояснена не лише наслідками впливу естрогену, а й гетерогенністю якісного складу інфільтрату в кожній окремій пухлині. Крім того, як вже було зазначено, ефективність таргетних препаратів частково обумовлена їх здатністю модулювати імунну відповідь [20]. Наприклад, внаслідок стимуляції злоякісних клітин саме CD4+ T-лімфоцитами вдалося покращити відповідь на трастузумаб [33], тому визначення саме якісного складу імунних клітин перед початком проведення терапії однозначно покращило б предиктивне значення ЛІ для цих препаратів.
Щодо резидуальної пухлини, потрібно враховувати, що будь-який тип неоад’ювантної терапії модулює імунну відповідь на пухлину [34–36], та у випадку неповної елімінації злоякісних клітин якісний склад інфільтрату може відрізнятися в кожному конкретному випадку, що і спричинює його неоднозначне прогностичне значення при кількісній оцінці. До того ж з огляду на гетерогенність механізму імунної відповіді при кожному підтипі дане питання ще більше ускладнюється [37, 38].
Висновки
Рівень лімфоплазмоцитарної інфільтрації при раку молочної залози є незалежним від інших біомаркерів показником, але потрібно враховувати, що його прогностичне та предиктивне значення залежить від молекулярного підтипу пухлини.
Визначення імунофенотипу строми пухлини суттєво покращить точність оцінки імунної відповіді; метод кількісної оцінки лімфоплазмоцитарного інфільтрату більш простий у виконанні, не потребує додаткових витрат, має встановлені клініко-морфологічні паралелі. Використання даного показника при прийнятті рішення щодо доцільності проведення хіміотерапії потребує більшої кількості переконливих результатів проспективних досліджень.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Отримано/Received 13.01.2021
Рецензовано/Revised 26.01.2021
Прийнято до друку/Accepted 02.02.2021
Список литературы
1. Annaratone L., Cascardi E., Vissio E. et al. The Multifaceted Nature of Tumor Microenvironment in Breast Carcinomas. Pathobiology. 2020. № 87(suppl. 2). Р. 125-42. DOI: 10.1159/000507055.
2. Salgado R., Denkert C., Demaria S. et al. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILS) in breast cancer: Recommendations by an International TILS Working Group 2014. Ann. Oncol. 2015. № 26(2). Р. 259-71. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.0830.
3. Dannenfelser R., Nome M., Tahiri A. et al. Data-driven analysis of immune infiltrate in a large cohort of breast cancer and its association with disease progression, ER activity, and genomic complexity. Oncotarget. 2017. № 8(34). Р. 57121-33. DOI: 10.18632/oncotarget.19078.
4. Dieci M.V., Griguolo G., Miglietta F., Guarneri V. The immune system and hormone-receptor positive breast cancer: Is it really a dead end? Cancer Treat. Rev. [Internet]. 2016. № 46. Р. 9-19. http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.03.011
5. Millar E., Browne L., Slapetova I. et al. Tils immunophenotype in breast cancer predicts local failure and overall survival: Analysis in a large radiotherapy trial with long-term follow-up. Cancers (Basel). 2020. № 12(9). Р. 1-15. DOI: 10.3390/cancers12092365.
6. Sobral-Leite M., Salomon I., Opdam M. et al. Cancer-immune interactions in ER-positive breast cancers: PI3K pathway alterations and tumor-infiltrating lymphocytes. Breast Cancer Res. 2019. № 21(1). Р. 1-12. DOI: 10.1186/s13058-019-1176-2.
7. Gao Z., Li C., Liu M., Jiang J. Predictive and Prognostic Role of Tumor Infiltrating Lymphocytes in Breast Cancer Patients With Different Molecular Subtypes: a Meta-Analysis. 2020. Р. 1-14. DOI: 10.21203/rs.3.rs-42520/v1.
8. Tsang J.Y.S., Hui S.W., Ni Y.B. et al. Lymphocytic infiltrate is associated with favorable biomarkers profile in HER2-overexpressing breast cancers and adverse biomarker profile in ER-positive breast cancers. Breast Cancer Res. Treat. 2014. № 143(1). Р. 1-9. DOI: 10.1007/s10549-013-2781-x
9. Denkert C., von Minckwitz G., Darb-Esfahani S. et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol. 2018. № 19(1). Р. 40-50. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30904-X.
10. Pruneri G., Vingiani A., Bagnardi V. et al. Clinical validity of tumor-infiltrating lymphocytes analysis in patients with triple-negative breast cancer. Ann. Oncol. 2016. № 27(2). Р. 249-56. Available from: https://doi.org/10.1093/annonc/mdv571
11. Park J.H., Jonas S.F., Bataillon G. et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in patients with early-stage triple-negative breast cancers (TNBC) who did not receive adjuvant chemotherapy. Ann. Oncol. 2019. № 30(12). Р. 1941-9. DOI: 10.1093/annonc/mdz395.
12. De Jong V.M.T., Wang Y., Opdam M. et al. Breast cancer, early stage 1590. Prognostic value of tumour infiltrating lymphocytes in young triple negative breast cancer patients who did not receive adjuvant systemic treatment; by the PARADIGM study group. 2020 [cited 2020 Dec 7]. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.281
13. van Rossum A.G.J., Hoogstraat M., Opdam M. et al. Tumor infiltrating lymphocytes predict benefit from TAC but not from ddAC in triple negative breast cancer in the randomized MATADOR trial (BOOG 2004-04). Ann. Oncol. 2018. № 29(October). viii60. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy270.186
14. He L., Wang Y., Wu Q. et al. Association between levels of tumor-infiltrating lymphocytes in different subtypes of primary breast tumors and prognostic outcomes: A meta-analysis. BMC Womens Health. 2020. № 20(1). Р. 1-11. DOI: 10.1186/s12905-020-01038-x.
15. Solinas C., Ceppi M., Lambertini M. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes in patients with HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib or their combination: A meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Treat Rev. 2017. № 57. Р. 8-15. http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2017.04.005
16. Salgado R., Denkert C., Campbell C. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and associations with pathological complete response and event-free survival in HER2-positive early-stage breast cancer treated with lapatinib and trastuzumab: A secondary analysis of the NeoALTTO trial. JAMA Oncol. 2015. № 1(4). Р. 448-55. DOI: 10.1093/annonc/mdu450.
17. Liu S., Mou E., Zeng S. et al. Therapeutic effect of trastuzumab in neoadjuvant-treated her2-positive breast cancer with low infiltrating level of tumor-infiltrating lymphocytes. Cancer Manag. Res. 2020. № 12. Р. 3145-53. DOI: 10.2147/CMAR.S248071.
18. Ignatiadis M., Van Den Eynden G., Roberto S. et al.Tumor-infiltrating lymphocytes in patients receiving trastuzumab/pertuzumab-based chemotherapy: A TRYPHAENA Substudy. J. Natl. Cancer Inst. 2019. № 111(1). Р. 69-77. DOI: 10.1093/jnci/djy076.
19. Nuciforo P., Pascual T., Cortés J. et al. A predictive model of pathologic response based on tumor cellularity and tumor-infiltrating lymphocytes (CelTIL) in HER2-positive breast cancer treated with chemo-free dual HER2 blockade. Ann. Oncol. 2018 Jan 1. № 29(1). Р. 170-7. DOI:10.1093/annonc/mdx647.
20. Griguolo G., Pascual T., Dieci M.V., Guarneri V., Prat A. Interaction of host immunity with HER2-targeted treatment and tumor heterogeneity in HER2-positive breast cancer. J. Immunother. Cancer. 2019. № 7(1). Р. 1-14. DOI: 10.1186/s40425-019-0548-6.
21. Loi S., Michiels S., Salgado R. et al. Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer: Results from the FinHER trial. Ann. Oncol. 2014. № 25(8). Р. 1544-50. DOI: 10.1093/annonc/mdu112.
22. Dieci M.V., Conte P., Bisagni G. et al. Association of tumor-infiltrating lymphocytes with distant disease-free survival in the ShortHER randomized adjuvant trial for patients with early HER2+ breast cancer. Ann. Oncol. 2019. № 30(3). Р. 418-23. http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdz007
23. Asano Y., Kashiwagi S., Goto W. et al. Prediction of survival after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer by evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes and residual cancer burden. BMC Cancer. 2017. № 17(1). Р. 1-10. DOI: 10.1186/s12885-017-3927-8.
24. Hamy A.S., Pierga J.Y., Sabaila A. et al. Stromal lymphocyte infiltration after neoadjuvant chemotherapy is associated with aggressive residual disease and lower disease-free survival in HER2-positive breast cancer. Ann. Oncol. 2017. № 28(9). Р. 2233-40. DOI: 10.1093/annonc/mdx309.
25. Dieci M.V., Criscitiello C., Goubar A. et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes on residual disease after primary chemotherapy for triple-negative breast cancer: A retrospective multicenter study. Ann. Oncol. 2014. № 25(3). Р. 611-8. https://doi.org/10.1093/annonc/mdt556
26. Dieci M.V., Radosevic-Robin N., Fineberg S. et al. Update on tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer, including recommendations to assess TILs in residual disease after neoadjuvant therapy and in carcinoma in situ: A report of the International Immuno-Oncology Biomarker Working Group on Bre. Semin. Cancer Biol. 2018. № 52(October). Р. 16-25. http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.10.003
27. Luen S.J., Salgado R., Dieci M.V. et al. Prognostic implications of residual disease tumor-infiltrating lymphocytes and residual cancer burden in triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Ann. Oncol. 2019. № 30(2). Р. 236-42. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy547
28. Balic M., Thomssen C., Würstlein R., Gnant M., Harbeck N. St. Gallen/Vienna 2019: A brief summary of the consensus discussion on the optimal primary breast cancer treatment. Breast Care. 2019. № 14(2). Р. 103-10. DOI: 10.1159/000499931.
29. Glajcar A., Szpor J., Hodorowicz-Zaniewska D., Tyrak K.E., Okoń K. The composition of T cell infiltrates varies in primary invasive breast cancer of different molecular subtypes as well as according to tumor size and nodal status. Virchows Arch. 2019. № 475(1). Р. 13-23. DOI: 10.1007/s00428-019-02568-y.
30. Bates J.P., Derakhshandeh R., Jones L., Webb T.J. Mechanisms of immune evasion in breast cancer. BMC Cancer. 2018. № 18(1). Р. 1-14. DOI: 10.1186/s12885-018-4441-3.
31. Glajcar A., Szpor J., Pacek A., Tyrak K.E., Chan F., Streb J., Hodorowicz-Zaniewska D., Okoń K. The relationship between breast cancer molecular subtypes and mast cell populations in tumor microenvironment. Virchows Arch. 2017. № 470(5). Р. 505-15. DOI: 10.1007/s00428-017-2103-5.
32. Shen M., Wang J., Ren X. New insights into tumor-infiltrating B lymphocytes in breast cancer: Clinical impacts and regulatory mechanisms. Front. Immunol. 2018. № 9(Mar). Р. 1-8.
33. Song P.N., Mansur A., Dugger K.J., Davis T.R., Howard G., Yankeelov T.E., Sorace A.G. CD4 T-cell immune stimulation of HER2 + breast cancer cells alters response to trastuzumab in vitro. Cancer Cell. Int. 2020. № 20(1). Р. 1-11. https://doi.org/10.1186/s12935-020-01625-w
34. Ahn S., Chung Y.R., Seo A.N., Kim M., Woo J.W., Park S.Y. Changes and prognostic values of tumor-infiltrating lymphocyte subsets after primary systemic therapy in breast cancer. PLoS One. 2020. № 15(5). Р. 1-14. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0233037
35. Kaewkangsadan V., Verma C., Eremin J.M., Cowley G., Ilyas M., Eremin O. Crucial Contributions by T Lymphocytes (Effector, Regulatory, and Checkpoint Inhibitor) and Cytokines (TH1, TH2, and TH17) to a Pathological Complete Response Induced by Neoadjuvant Chemotherapy in Women with Breast Cancer. J. Immunol. Res. 2016. № 2016. Р. 4-7. DOI: 10.1155/2016/4757405
36. Kim R., Kawai A., Wakisaka M. et al. Immune factors associated with the pathological and therapeutic effects of preoperative chemotherapy in patients with breast cancer. Transl. Oncol. 2021. № 14(1). Р. 100927. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100927
37. Miyashita M., Sasano H., Tamaki K. et al. Prognostic significance of tumor-infiltrating CD8+ and FOXP3+ lymphocytes in residual tumors and alterations in these parameters after neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: A retrospective multicenter study. Breast Cancer Res. 2015. № 17(1). Р. 1-13. http://dx.doi.org/10.1186/s13058-015-0632-x
38. Goto W., Kashiwagi S., Asano Y. et al. Predictive value of improvement in the immune tumour microenvironment in patients with breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. ESMO Open. 2018. № 3(6). Р. 1-10. DOI: 10.1136/esmoopen-2017-000305.