Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (241) 2008 (тематический номер)

Для повышения приверженности к терапии, которая во многом определяется эффективностью и переносимостью антигипертензивного препарата или препаратов, в середине 90-х годов XX века в клинической практике появился новый класс — блокаторы (или антагонисты) ангиотензиновых рецепторов [1]. Они блокируют рецепторы ангиотензина II (АII) 1-го типа, препятствуя реализации большинства нежелательных эффектов. Вначале своеобразной визитной карточкой этого класса были низкая частота нежелательных эффектов (равная плацебо!) и удобство применения. Со временем, по мере изучения и накопления клинического опыта, стало понятно, что, максимально защищая органы-мишени (органопротекция), блокаторы ангиотензиновых рецепторов улучшают выживаемость в первую очередь у больных артериальной гипертензией (АГ) осложненного течения: с выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка, нарушением почечной функции, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, цереброваскулярным поражением.

Как изменились позиции блокаторов рецепторов АII в новых Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2007 г. [2]?

Риск развития осложнений при АГ: блокаторы ангиотензиновых рецепторов в сравнении с другими препаратами

За истекший период в крупных многоцентровых исследованиях изучалась эффективность блокаторов ангиотензиновых рецепторов в сравнении с другими антигипертензивными препаратами по влиянию на риск развития кардиоваскулярных осложнений [3–7]. В исследовании LIFE [3] приняли участие 9193 пациента в возрасте от 55 до 80 лет с диастолическим АД 95–115 мм рт.ст. и/или систолическим АД 160–200 мм рт.ст. и с наличием ЭКГ-критериев гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). Больные с высоким риском осложнений при рандомизации получали либо лозартан (50 мг), либо атенолол (50 мг) с возможностью присоединения в дальнейшем других препаратов для достижения целевого уровня АД. В течение последующего 5-летнего наблюдения у леченных лозартаном больных по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13% снижение основных сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда (ИМ), но с 25% различием в частоте инсультов. Эти данные были получены на фоне более выраженной регрессии ГЛЖ по данным ЭКГ в группе получавших лозартан.

В исследование SCOPE были включены больные пожилого возраста (70–89 лет), страдающие АГ, которым назначали кандесартан либо плацебо с возможностью добавления других антигипертензивных препаратов по усмотрению лечащего врача [4]. Межгрупповые различия по количеству первичных конечных точек (комбинированная частота ИМ, инсультов и сердечно-сосудистой смертности) — снижение на 10,9 % в пользу кандесартана — не достигли порога статистической значимости, однако вновь снижение частоты нефатальных инсультов на 27,8 % было достоверным (р = 0,04). Следует отметить, что регистрировались значительные различия между группами по уровню АД — на 3,2/1,6 мм рт.ст. ниже в группе кандесартана.

Исследование MOSES было первым сравнительным испытанием гипотензивных средств во вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения, в котором блокатор ангиотензиновых рецепторов эпросартан сравнивался с антагонистом кальция нитрендипином [5]. Задачей исследования было проверить гипотезу о том, что при одинаковом уровне АД терапия эпросартаном обеспечит более эффективное снижение риска цереброваскулярных эпизодов, чем терапия нитрендипином, за счет дополнительных протективных свойств препарата, блокирующего активность ренин-ангиотензиновой системы, которые реализуются независимо от снижения АД. Всего в исследование было включено около 1500 больных АГ с эпизодом цереброваскулярного события в анамнезе, разделенных на 2 группы — эпросартана и нитрендипина. При среднем сроке наблюдения около 2,5 года и одинаковом контроле уровня АД риск развития кардиоваскулярных событий оказался достоверно меньше у больных, получавших эпросартан; частота инсульта снижалась только с учетом повторно возникших инсультов у одного и того же больного.

В исследовании JIKEY HEART у более чем 3000 японцев с АГ и высоким риском осложнений (сопутствующие ИБС, сердечная недостаточность, сахарный диабет или множественные факторы риска) присоединение к проводимой базовой терапии валсартана способствовало снижению АД со 139/81 до 132/78 мм рт.ст. [6]. За 3 года наблюдения отмечалось значительное снижение развития инсульта — на 40 % по сравнению с группой больных, у которых АД было только несколько выше, чем 132/78 мм рт.ст., но было достигнуто с присоединением других, кроме блокаторов ангиотензиновых рецепторов, препаратов.

Одно из самых крупных исследований — VALUE, в котором более 15 000 больных АГ > 50 лет с высоким сердечно-сосудистым риском назначали либо валсартан, либо амлодипин [7]. При 5-летнем наблюдении частота развития основных сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) составила 10,4 % в группе амлодипина и 10,6 % в группе валсартана (различие недостоверно). Среди вторичных конечных точек в группе валсартана было достоверно больше случаев ИМ и недостоверно — случаев нарушения мозгового кровообращения, меньше новых случаев сердечной недостаточности по сравнению с амлодипином. Межгрупповые различия по уровню АД были статистически значимы и в течение первого месяца лечения составляли 4,0/2,1 мм рт.ст. в пользу амлодипина, в дальнейшем средний уровень АД в группе амлодипина оставался на 1 мм рт.ст. ниже, чем в группе валсартана. Этих различий вполне достаточно, чтобы полностью объяснить наблюдаемую разницу в частоте конечных точек на основании популяционных шкал сердечно-сосудистого риска. При анализе объединенных данных из нескольких исследований оказалось, что выгода от применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов в плане снижения риска развития сердечной недостаточности особенно большая у больных с сопутствующим сахарным диабетом, хотя общее количество наблюдений было невелико [8].

По результатам завершившихся исследований некоторыми специалистами было сделано утверждение о том, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов менее эффективны в профилактике ИМ, чем другие антигипертензивные препараты [9]. Однако эта позиция не получила подтверждения в данных опубликованного недавно всестороннего метаанализа, который показал одинаковую частоту ИМ в сравнении с другими препаратами [10, 11]. В новом метарегрессионном анализе Blood Pressure Lowering Treatment Trialist (BPLTT) оказалось, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов имеют такие же связанные со снижением АД благоприятные эффекты на коронарные события, как и ингибиторы АПФ, однако последние могут оказывать небольшое, не связанное с АД благоприятное влияние [12]. Поскольку сравнительные исследования клинической эффективности (влияние на отдаленный прогноз) ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов в настоящее время не проводятся, большой интерес представляют результаты завершающегося в 2008 г. исследования ONTARGET, в котором одна из групп больных с высоким риском осложнений получает комбинацию рамиприла и телмисартана.

Мерцательная аритмия (МА) — новое показание для блокаторов ренин-ангиотензиновой системы.

Артериальная гипертензия является наиболее важным фактором риска мерцательной аритмии. Ее наличие существенно увеличивает риск развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности и приблизительно в 2–5 раз повышает риск развития эмболического инсульта. Установлено, что увеличенная масса миокарда левого желудочка и расширение левого предсердия — независимые предикторы возникновения МА. Больные с АГ и наличием таких изменений требуют проведения интенсивной антигипертензивной терапии. Требуется жесткий контроль за уровнем АД, когда необходимо назначить антикоагулянтную терапию, причем и риск кровотечения, и риск развития инсульта повышаются при систолическом АД > 140 мм рт.ст. Проведенный после завершения двух исследований анализ (post-hoc) показал, что на фоне лечения блокаторами ангиотензиновых рецепторов меньше частота новых случаев МА [13, 14].

У больных с пароксизмами МА в анамнезе, как было показано в двух недавно завершившихся исследованиях, присоединение блокаторов ангиотензиновых рецепторов к амиодарону значительно уменьшает частоту новых эпизодов нарушения ритма сердца [15, 16]. Следует отметить, что эти исследования относительно небольшие, поэтому необходимо подтверждение данных результатов в крупном исследовании для окончательной рекомендации назначать блокаторы ангиотензиновых рецепторов для вторичной профилактики МА. В настоящее время можно утверждать, что у больных АГ с эпизодами МА в анамнезе назначение блокаторов ангиотензиновых рецепторов предпочтительнее для антигипертензивного лечения. В другом метаанализе, включавшем опубликованные данные по первичной и вторичной профилактике МА, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов снижали риск развития новых пароксизмов аритмии у больных с пароксизмальной формой мерцательной аритмии и сердечной недостаточностью [17]. По-видимому, блокада ренин-ангиотензиновой системы имеет благоприятные последствия независимо от выбранного препарата [2].

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: профилактика развития сахарного диабета

В новых Европейских рекомендациях по АГ 2007 г. в разделе «Влияние антигипертензивной терапии на промежуточные конечные точки: сердце, состояние сосудистой стенки, мозг, когнитивную функцию, функцию почки» появилась новая глава: «Развитие новых случаев сахарного диабета в процессе лечения АГ» [2]. Дело в том, что почти во всех клинических исследованиях, где риск развития сахарного диабета рассматривался как промежуточная конечная точка, была отмечена значительно большая частота его возникновения у больных, получавших диуретики и/или β-блокаторы, по сравнению с получавшими ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов или антагонисты кальция [2]. Более того, в недавно завершившихся исследованиях применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов [7] и ингибиторов АПФ [18] ассоциировалось со значительно меньшим риском развития сахарного диабета, чем применение антагонистов кальция. В настоящее время неизвестно, обладают ли препараты, влияющие на активность ренин-ангиотензиновой системы, дополнительным антидиабетогенным действием, или у них просто нет диабетогенного действия, как у диуретиков, β-блокаторов и в меньшей степени антагонистов кальция [2]. Проведенный недавно анализ данных ранее завершившихся (на рубеже 90-х годов XX века) клинических исследований SHEP и MRC показал, что по сравнению с плацебо лечение диуретиками и β-блокаторами ассоциировалось со значительно большей частотой развития сахарного диабета [19]. Огромный по выборке больных (22 клинических исследования с включением более 160 тысяч больных) метаанализ 2007 г. показал, что ассоциация антигипертензивных препаратов с риском развития сахарного диабета самая низкая для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, далее следуют антагонисты кальция, β-блокаторы и диуретики [19].

Предполагается, что связанные с проводимым антигипертензивным лечением случаи сахарного диабета не имеют таких же неблагоприятных последствий, как возникшие спонтанно. Для окончательного суждения по этому вопросу необходимо получить новые данные, однако нет сомнения в том, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов являются лучшим выбором для профилактики развития новых случаев сахарного диабета у леченных больных АГ, особенно у лиц с метаболическими нарушениями [2].

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов и нефро-протекция

Нефропротективные свойства блокаторов ангиотензиновых рецепторов изучались во многих рандомизированных исследованиях. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что этот класс препаратов задерживает развитие конечной стадии почечной недостаточности или значительное увеличение сывороточного креатинина и снижает или предупреждает развитие микроальбуминурии или протеинурии у больных как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией [1, 2]. Следует отметить, что практически во всех исследованиях с плацебо-контролем в группе активного лечения отмечалось несколько большее снижение АД, которое отчасти может быть причиной благоприятных почечных эффектов.

При сравнении различных режимов терапии получены данные о превосходстве блокаторов ангиотензиновых рецепторов или ингибиторов АПФ у больных с протеинурической диабетической нефропатией и недиабетической нефропатией над антагонистами кальция в предупреждении развития терминальной почечной недостаточности и значительного повышения сывороточного креатинина.

В последнее время большое внимание уделяется профилактике микроальбуминурии или протеинурии. Было доказано, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов более эффективны в снижении экскреции белка по сравнению с β-блокаторами [20], антагонистами кальция [21] или диуретиками [22]. В настоящее время даже более позитивная роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов находится в фокусе внимания в клиническом исследовании ROADMAP — Randomised Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention. В исследовании ROADMAP изучается эффективность нового блокатора ангиотензиновых рецепторов олмесартана в предупреждении развития микроальбуминурии у более чем 4000 больных сахарным диабетом 2-го типа (исходно без микроальбуминурии) по сравнению с плацебо. Снижение риска развития микроальбуминурии должно сопровождаться значительным снижением сердечно-сосудистых осложнений, почечных осложнений и смерти. Предполагаемая длительность исследования, которая будет определяться частотой развития осложнений, 5 лет. Препарат олмесартан, шестой представитель класса сартанов (лозартан, ирбесартан, валсартан, кандесартан, эпросартан), имеет доказанную высокую антигипертензивную активность и хорошую переносимость.

Таким образом, в настоящее время одним из наиболее эффективных классов антигипертензивных препаратов по профилактике развития или замедлению прогрессирования почечной дисфункции являются блокаторы ангиотензиновых рецепторов [2].

Профилактика цереброваскулярных осложнений с помощью блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Как уже отмечалось ранее, блокаторы ангиотензиновых рецепторов снижают риск не только первого цереброваскулярного события [3], но и повторных инсультов [4, 5]. В настоящее время рассматривается несколько дополняющих друг друга механизмов профилактического действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов в отношении цереброваскулярных событий: регрессия гипертрофии миокарда левого желудочка, предотвращение дилатации левого предсердия с профилактикой мерцательной тахиаритмии, влияние на функцию эндотелия, уровни биомаркеров высокого риска, а также прямая нейропротекция, опосредованная действием ангиотензина II (AT II) через AT2-рецепторы.

Как уже указывалось, благоприятный эффект может быть связан со снижением риска мерцательной аритмии на фоне сартанов, поскольку диастолическая дисфункция, ассоциирующаяся с увеличением массы миокарда левого желудочка, способствует дилатации левого предсердия. У больных в исследовании LIFE, получавших лозартан, частота новых случаев фибрилляции предсердий была существенно ниже, чем в группе атенолола [14].

Эндотелиальная дисфункция, которая выявляется у больных АГ гиперлипидемией, сахарным диабетом 2-го типа, ишемической болезнью сердца, — один из важнейших патофизиологических механизмов, лежащих в основе атеросклеротического процесса. Подавление активности ренин-ангиотензиновой системы с помощью блокаторов ангиотензиновых рецепторов улучшает функцию эндотелия, причем данный эффект наблюдается, помимо снижения АД. При исследовании биоптатов ягодичной мышцы у больных АГ до и после 1 года терапии лозартаном либо атенололом восстановление нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации и уменьшение отношения толщины медии к диаметру сосуда наблюдалось только у больных, получавших лозартан, несмотря на одинаковое снижение АД. В настоящее время началось большое международное исследование MORE (The Multicenter Olmesartan Arterosclerosis Regression Evaluation study) по оценке влияния нового препарата из группы блокаторов ангиотензиновых рецепторов олмесартана на атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных АГ с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Ранее была показана не только высокая антигипертензивная эффективность этого препарата в сравнительных исследованиях с другими сартанами [23], но и антивоспалительная активность (снижение С-реактивного белка, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6) у гипертензивных больных с микровоспалением [24]. В исследование MORE включено 165 больных, разделенных на 2 группы: группа олмесартана 20–40 мг и группа атенолола 50–100 мг с присоединением гидрохлортиазида 12,5– 25 мг при необходимости для достижения целевого уровня АД < 140/90 мм рт.ст. У больных исходно и через 2 года лечения будет проводиться ультразвуковое исследование сонных артерий с определением показателей, характеризующих по современным представлениям развитие атеросклеротического процесса (толщина интимы-медии, объем атеросклеротических бляшек). На основании имеющихся результатов экспериментальных исследований предполагается, что олмесартан будет замедлять развитие атеросклероза в сравнении с β-блокатором атенололом при одинаковом снижении АД за счет дополнительных механизмов.

Заключение

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов являются препаратами первого ряда наряду с ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, диуретиками и β-блокаторами для лечения неосложненной АГ. Если ранее [1] этот класс рекомендовался для преимущественного назначения при АГ, осложненной диабетической нефропатией, микроальбуминурией, протеинурией, ГЛЖ и при появлении кашля в ответ на прием ингибиторов АПФ, то сегодня круг его применения значительно расширился.

Рекомендации ЕОАГ/ЕОК 2007: состояния, при которых предпочтительно назначение некоторых классов антигипертензивных препаратов (J. Hypertens. — 2007. — 6. — 1105-1187)

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов:

— сердечная недостаточность;

— после перенесенного ИМ;

— диабетическая нефропатия;

— протеинурия/микроальбуминурия;

— гипертрофия левого желудочка;

— фибрилляция предсердий;

— метаболический синдром;

— кашель при приеме ингибиторов АПФ.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают выраженными органопротективными свойствами, что значительно расширяет возможности их применения у больных с АГ. Благодаря выигрышному сочетанию хорошей переносимости, органопротекции, благоприятного метаболического профиля и доказанного в клинических исследованиях снижения риска развития осложнений этот класс антигипертензивных препаратов следует рассматривать как средства первого выбора для многих больных с повышенным АД.