Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Gastroenterology" Том 54, №3, 2020

Back to issue

The concept of superdonor and other possible factors for the effectiveness of fecal microbiota transplantation

Authors: Ткач С.М.(1), Дорофеев А.Э.(2), Кузенко Ю.Г.(1)
(1) — Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев, Украина
(2) — Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина

Categories: Gastroenterology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Трансплантація фекальної мікробіоти (ТФМ) є високоефективною терапевтичною процедурою для лікування рецидивуючої інфекції Clostridium difficile. Між тим ефективність ТФМ для лікування інших хронічних захворювань, пов’язаних із кишковим дисбіозом, до недавнього часу залишалася досить скромною і дуже варіабельною. Низка досліджень, проведених останнім часом, дозволила припустити, що успіх ТФМ багато в чому залежить від мікробної різноманітності і складу донорських випорожнень, що призвело до концепції існування супердонорів ТФМ, в якості яких розглядаються особи, ТФМ від яких супроводжується високою ефективністю. В огляді наведені деякі результати проведення ТФМ із залученням супердонорів, розглянуті можливі механізми та чинники, що впливають на успіх ТФМ. Зроблено висновок про те, що різноманіття кишкової мікробіоти, особливо в донора, мабуть, найкраще пророкує реакцію пацієнта на проведення ТФМ. Припускається, що виявлення та подальша докладна характеристика супердонорських кишкових мікробіомів неминуче покращать наше уявлення про мікробний компонент хронічних захворювань та дозволять у майбутньому застосовувати ТФМ більш цілеспрямовано.

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) является высокоэффективной терапевтической процедурой для лечения рецидивирующей инфекции Clostridium difficile. Между тем эффективность ТФМ для лечения других хронических заболеваний, связанных с кишечным дисбиозом, до недавнего времени оставалась весьма скромной и очень вариабельной. Ряд исследований, проведенных в последние годы, позволил предположить, что успех ТФМ во многом зависит от микробного разнообразия и состава донорского стула, что привело к концепции существования супердоноров ТФМ, в качестве которых рассматриваются лица, ТФМ от которых сопровождается высокой эффективностью. В обзоре представлены некоторые результаты проведения ТФМ с привлечением супердоноров, рассмотрены возможные механизмы и факторы, влияющие на успех ТФМ. Сделан вывод о том, что высокое разнообразие кишечной микробиоты, особенно у донора, по-видимому, лучше всего предсказывает реакцию пациента на проведение ТФМ. Предполагается, что выявление и последующая подробная характеристика супердонорских кишечных микробиомов неизбежно улучшат наше представление о микробном компоненте хронических заболеваний и позволят в будущем применять ТФМ более целенаправленно.

Fecal microbiota transplantation (FMT) is a highly effective therapeutic procedure for treating recurrent Clostridium difficile infection. However, the effectiveness of the FMT for the treatment of other chronic diseases associated with intestinal dysbiosis, until recently, remained very low and very variable. A number of studies conducted in recent years have suggested that the success of the FMT is largely dependent on the microbial diversity and composition of the donor stool, which has led to the concept of the existence of FMT superdonors, which are considered individuals whose FMT is accompanied by a high efficiency. The review presents some of the results of the FMT with the involvement of superdonors, describes the possible mechanisms and factors affecting the success of the FMT. It is concluded that the high diversity of the gut microbiota, especially in the donor, seems to be the best predictor of the patient’s response to the FMT. It is assumed that the identification and subsequent characterization of superdonor intestinal microbiomes will improve our understanding of the microbial component of chronic diseases and will allow the use of the FMT in a more targeted manner in the future.


Keywords

трансплантація фекальної мікробіоти; кишковий дисбіоз; супердонори; огляд

трансплантация фекальной микробиоты; кишечный дисбиоз; супердоноры; обзор

fecal microbiota transplantation; intestinal dysbiosis; superdonors; review

Введение

В кишечнике человека обитает огромное и разнообразное микробное сообщество, именуемое кишечной микробиотой (КМ), которое столь же уникально для человека, как и отпечатки его пальцев [1]. Несмотря на определенные индивидуальные различия, состав и функциональность КМ тесно связаны со здоровьем хозяина, выполняя специализированные функции в переваривании пищи, энергетическом обмене, иммунном развитии и защите хозяина [2]. Состав КМ определяется как генетическими факторами, так и влиянием факторов окружающей среды благодаря непрерывному процессу, который начинается еще во время внутриутробного развития и подвергается изменениям в течение всей жизни человека [3]. У здорового взрослого индивидуума бактериальная популяция в кишечнике состоит преимущественно из представителей строго анаэробных филотипов Firmicutes и Bacteroidetes при значительно меньшем количестве Proteobacteria и Actinobacteria [4, 5].
Поскольку двух идентичных КМ практически не существует, определение того, что включает в себя здоровый кишечный микробиом, до сих пор остается неясным [1]. Несмотря на это, общепризнанно, что наличие стабильного и разнообразного кишечного сообщества коррелирует со здоровым его состоянием [5]. Изменение КМ, которое связано с такими негативными функциональными последствиями кишечной физиологии, как локальное или диффузное воспаление или нарушение внутриполостных метаболических процессов, известно как кишечный дисбиоз, характеризующийся, как правило, низким микробным разнообразием [4].
Многочисленные исследования кишечного дисбиоза показали, что он часто ассоциируется с широким спектром заболеваний человека, включая аллергию, астму, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника, ожирение, заболевания печени, сердечно-сосудистые и другие заболевания [3, 6–9]. Однако доказательства того, что кишечный дисбиоз может быть непосредственной причиной развития этих состояний, до сих пор точно не установлены, за исключением экспериментальных данных в отношении ожирения и ВЗК. 
Тем не менее изучение причинной роли КМ при многих заболеваниях привело к разработке целевых терапевтических подходов, предназначенных для изменения микробного состава. Наиболее эффективным из них является трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), способная уменьшать или устранять кишечный дисбиоз посредством глубокого и устойчивого воздействия на КМ [10, 11]. ТФМ рассматривают как разновидность неочищенной бактериотерапии, при которой с целью лечения разнообразное микробное сообщество кишечника здорового донора доставляется в кишечник реципиента при помощи колоноскопии, назоеюнального зонда, удерживающих клизм или проглатывания специальных капсул [10].
Определение клинической эффективности ТФМ в первую очередь ассоциируется с положительным терапевтическим ответом реципиента. Тем не менее, с микробиологической точки зрения, успех ТФМ также может быть определен смещением профиля КМ реципиента в сторону профиля здорового донора. По мнению многих исследователей, успех ТФМ можно рассматривать как двухэтапный процесс, при котором на первом этапе необходимы приживление донорского трансплантата и позитивные сдвиги со стороны местного комменсального бактериального сообщества, а на втором этапе — непосредственное клиническое улучшение.
Ключевым компонентом успеха ТФМ является выбор подходящего донора стула [12]. Доноры проходят клинический скрининг, чтобы удостовериться, что они не содержат никаких трансмиссивных патогенных микроорганизмов или болезней [10, 13]. Подробный список рекомендаций по отбору доноров можно найти в опубликованных Европейских клинических рекомендациях по ТФМ и других консенсусах [13]. Доноры постфактум обычно описываются как эффективные или неэффективные с точки зрения их возможности способствовать успеху ТФМ. Сравнение профилей кишечной микробиоты разных доноров показало, что надежным предиктором успеха ТФМ является микробное разнообразие донорской КМ [14]. Тем не менее на успех ТФМ также влияют и многочисленные дополнительные факторы, включая генетические и экологические.
Сравнительно недавно был предложен термин «супердонор» для описания индивидуумов, стул которых приводит к значительно более успешным результатам ТФМ, чем стул других доноров. По-видимому, такой подход в будущем неизбежно приведет к отказу от концепции «один стул подходит всем».

ТФМ при рецидивирующей инфекции Clostridium difficile

Применение человеческого стула в лечебных целях было впервые задокументировано китайскими врачами-травниками еще в IV в. н.э. [15]. В последние годы ТФМ широко и эффективно используется для лечения рецидивирующей инфекции Clostridium difficile у пациентов, которые не реагируют на терапию антибиотиками [16–19]. Clostridium difficile представляет собой патогенный микроорганизм, который у здоровых людей подавляется комменсальной КМ. Однако при уменьшении разнообразия КМ, например, после курса антибиотикотерапии, колонизационная резистентность комменсальной микробиоты нарушается. В этом случае Clostridium difficile потенциально может беспрепятственно размножаться, продуцируя энтеротоксины, что приводит к тяжелому воспалению кишечника и диарее. Хотя это довольно нелогично, но инфекция Clostridium difficile лечится в первую очередь антибиотиками, которые излечивают пациентов в около 80 % случаев. Тем не менее у 20 % людей даже после успешной антибиотикотерапии возникает рецидив болезни. ТФМ представляет собой новый подход к лечению рецидивирующей инфекции Clostridium difficile, который восстанавливает комменсальную КМ, способствующую ингибированию роста Clostridium difficile. Недавний систематический обзор и метаанализ ТФМ (30 серий случаев и 7 рандомизированных контрольных исследований) для лечения Clostridium difficile показали ее эффективность на уровне 92 % [20]. Микробный анализ, проведенный у пациентов с Clostridium difficile до и после ТФМ, подтвердил, что ТФМ способна быстро восстанавливать микробное разнообразие у пациентов до донороподобных пропорций [11, 18, 21]. Выбор донора, будь то родственник, супруг или анонимный волонтер, на клиническую эффективность ТФМ, по-видимому, не влияет [18]. Точно так же специфических для доноров эффектов в большом когортном исследовании, включившем 1999 пациентов с Clostridium difficile и 28 доноров ТФМ, обнаружено не было [22]. В целом ТФМ, по-видимому, является безопасным и эффективным средством для восстановления КМ в ситуациях, когда чрезмерный рост определенного патогена приводит к уменьшению разнообразия и численности популяции комменсальных микрорганизмов, то есть к развитию тяжелого кишечного дисбиоза.

ТФМ в лечении хронических заболеваний, связанных с дисбиозом кишечника

Выраженный терапевтический эффект ТФМ при рецидивирующей инфекции Clostridium difficile привел к всестороннему изучению терапевтического потенциала ТФМ при широком спектре других заболеваний, связанных с дисбиозом кишечника, таких как ВЗК, синдром раздраженного кишечника, запоры, заболевания печени, метаболические и неврологические расстройства [6, 23–30]. По сравнению с инфекцией Clostridium difficile клиническая эффективность ТФМ при этих заболеваниях оказалась значительно более скромной, а терапевтический ответ пациентов был гораздо более вариабелен, что, вероятно, отражает многогранную этиологию этих нарушений.

Эффективность ТФМ с использованием супердонора при ВЗК 

ВЗК охватывает как неспецифический язвенный колит (НЯК), так и болезнь Крона (БК), характеризующиеся хроническим рецидивирующим воспалением слизистой оболочки кишечника. Хотя этиология ВЗК точно не известна, считается, что они, вероятно, вызваны расстройством сложных взаимодействий, включающих генетику, иммунную систему и кишечную микробиоту хозяина. Как НЯК, так и БК характеризуются уменьшенным разнообразием кишечной микробиоты с более низким относительным содержанием бактерий Bacteroidetes и Firmicutes и более высокими пропорциями протеобактерий. Также специфическим является снижение численности бактериальных видов, продуцирующих бутират, особенно Faecalibacterium prausnitzii [3, 7, 14]. 
С 1989 года, когда был опубликован первый успешный отчет о применении ТФМ при рефрактерном НЯК, и вплоть до сегодняшнего времени проведено большое количество исследований эффективности ТФМ у пациентов с ВЗК с различными клиническими исходами, показателями ремиссии и продолжительностью действия [14, 24, 27, 29, 30–35]. В настоящее время стул, используемый для ТФМ при ВЗК, не стандартизирован с точки зрения отбора доноров, самого трансплантата (свежий против замороженного, аэробный против анаэробного) или вводимого количества (однократная или многократная доза) [10]. Кроме того, существует большая степень вариабельности клинических ответов на ТФМ между реципиентами, которые были подвергнуты одному и тому же протоколу исследования. Ввиду нехватки генетической информации исследователи в настоящее время сосредоточились на изучении донорзависимого эффекта и предположили существование так называемых супердоноров, позволяющих объяснить различные терапевтические ответы реципиентов.
Первым исследованием, в котором был зарегистрирован эффект супердонора, было рандомизированное контрольное исследование, в котором изучалась эффективность ТФМ для индукции клинической ремиссии у 75 пациентов с активным НЯК, получавших еженедельные клизмы, содержащие фекальный материал или воду (плацебо) в течение 6 недель [30]. Было показано, что через 7 недель ТФМ превосходила плацебо и приводила к значительно более высоким показателям эндоскопической и клинической ремиссии, хотя и умеренным (24 против 5 % соответственно). Из девяти пациентов, у которых наступила ремиссия, семь получили ТФМ от одного и того же донора. Таким образом, был сделан вывод о том, что успех ТФМ в первую очередь зависит от донора.
В настоящее время невозможно предсказать клиническую эффективность донора до проведения ТФМ у пациентов с ВЗК. В последние годы высказано предположение, что показатели ремиссии могут быть улучшены путем объединения (смешивания) стула нескольких доноров, что повышает шансы того, что пациент получит эффективный материал [36]. Этот подход к объединению стула был недавно исследован на австралийской когорте из 85 пациентов с НЯК легкой и средней степени тяжести в крупнейшем на сегодняшний день рандомизированном контрольном исследовании [32]. Вместо того, чтобы проводить ТФМ только от одного донора, пациентам в группе лечения вводили фекальную смесь, содержащую материал от семи различных доноров, в надежде на то, что донорзависимые эффекты с большей вероятностью будут реализованы. В дополнение к этому была принята гораздо более интенсивная программа дозирования с первоначальным проведением ТФМ с помощью колоноскопии, за которой следовали фекальные клизмы (пять раз в неделю) в течение 8 недель. Несмотря на многодонорный и интенсивный подход к дозированию, достигнутые показатели клинико-эндоскопической ремиссии после ТФМ (27 % по сравнению с 8 % при плацебо, p = 0,02) были аналогичны тем, о которых сообщалось ранее [30, 35]. Тем не менее было показано, что объединенная смесь стула имеет более высокое микробное разнообразие, чем каждый индивидуальный стул, а последующий анализ различных партий стула обнаружил, что супердонорский эффект, по-видимому, был связан только с одним донором. В частности, у пациентов, получавших фекальный материал от этого одного донора, наблюдалась более высокая частота ремиссии, чем у тех, у которых фекальный материал от супердонора не применялся (37 против 18 % соответственно) [32].

Эффективность ТФМ с привлечением супердонора при других заболеваниях

Доказательства эффекта ТФМ от супердонора при других расстройствах вне ВЗК в настоящее время отсутствуют. Однако, несмотря на отсутствие крупных когортных исследований, в нескольких небольших исследованиях все же предполагалась возможность донорзависимого влияния на исход ТФМ [6, 8, 37]. Например, в краткосрочном пилотном исследовании эффективности ТФМ у 18 мужчин среднего возраста с метаболическим синдромом было установлено, что ТФМ от худых доноров (аллогенная ТФМ) повышала чувствительность к инсулину на 75 % и приводила к большему разнообразию кишечных бактерий в организме реципиента по сравнению с аутологичными ТФМ, когда материал получали от самого реципиента [8]. Позже было отмечено, что у всех пациентов, у которых были получены положительные результаты, ТФМ проводилась от одного и того же донора. В другом исследовании с участием 38 мужчин с метаболическим синдромом ТФМ также привела к значительному улучшению периферической чувствительности к инсулину через 6 недель, хотя этот эффект был потерян на 18 неделе наблюдения [6]. Для проведения аллогенной ТФМ было привлечено 11 худых доноров, 7 из которых использовались более чем для 1 реципиента. Хотя о донорзависимых эффектах не сообщалось, авторы отметили, что «множественные доноры фекалий могут объяснить временные и переменные эффекты, наблюдаемые в аллогенной группе». 

Можно ли прогнозировать эффект супердонора при помощи микробного и метаболического профилирования?

Чтобы более отчетливо понять различные ответы пациентов на ТФМ и выявить какие-либо донорзависимые эффекты, в ряде исследований было проведено микробное профилирование доноров и реципиентов до и после ТФМ [8, 26, 30, 32, 35, 37]. Несмотря на отсутствие исследований с участием больших когорт, была выявлена одна ключевая особенность: важную роль в терапевтическом успехе ТФМ играет микробное разнообразие донора [12, 14]. Было последовательно показано, что у реципиентов с успешной ТФМ наблюдается значительное увеличение разнообразия кишечной микробиоты, которое обычно смещается по составу в сторону профиля соответствующего донора стула [33]. У тех, кто достигал клинического ответа на ТФМ (респондеры), как правило, выявлялось более высокое микробное разнообразие, чем у пациентов без клинического ответа (нереспондеров) [28]. В соответствии с этими наблюдениями было показано, что именно микробное разнообразие донора стула является одним из наиболее значимых факторов, влияющих на исходы ТФМ [14, 38]. 
Также был изучен специфический состав КМ, которая коррелировала с клинической эффективностью ТФМ у больных ВЗК [9, 12, 30, 32, 35]. Было установлено, что среди различных изученных таксонов только кластеры Clostridium IV и XIVa последовательно ассоциировались с положительным ответом пациентов на ТФМ [26, 32, 35]. Данные кластеры Clostridium являются неформальными группами бактерий, которые в основном включают роды из семейства Ruminococcaceae и Lachnospiraceae соответственно. Было показано, что относительная численность специфических родов в этих кластерах (например, Roseburia, Oscillibacter, Blautia, Dorea) у респондеров после ТФМ увеличивалась [12, 30, 32, 35]. Таким образом, был сделан вывод, что доноры стула, которые богаты специфическими членами кластеров Clostridium IV и XIVa, являются предикторами устойчивого ответа на ТФМ у пациентов с ВЗК [26, 35]. Примечательно, что кишечный микробиом от супердонора, идентифицированный ранее Moayyedi et al., также был обогащен семействами Ruminococcaceae и Lachnospiraceae [32].
Чтобы дополнительно охарактеризовать супердоноров для ТФМ, также были исследованы метаболические различия между респондерами и нереспондерами. В частности, увеличение производства бутирата ключевыми членами кластеров Clostridium IV и XIVa было связано с длительной клинической ремиссией ВЗК в ответ на ТФМ [26]. Как известно, бутират является важной короткоцепочечной жирной кислотой, вырабатываемой бактериями в кишечнике, со специализированными функциями по иммунной модуляции и обеспечению энергией. Увеличение производства бутирата также было связано с разрешением псевдомембранозного колита после ТФМ [21, 40]. Точно так же было обнаружено, что вырабатывающий бутират вид Roseburia intestinalis увеличивается в два с половиной раза у пациентов с ожирением, получивших ТФМ от худых доноров [8].

Микробные взаимодействия, влияющие на эффективность ТФМ

Приживление фекального трансплантата включает интеграцию полученных от донора/доноров микробных штаммов в микробное сообщество кишечника реципиента. В настоящее время представляется, что наиболее важными факторами, прогнозирующими приживление донорского материала при ТФМ, являются таксономическая идентичность и численность бактериальных штаммов как у донора, так и у реципиента, имеющихся до проведения ТФМ [41]. Например, при проведении глубокого метагеномного секвенирования было продемонстрировано, что новые штаммы донорских микроорганизмов имели более высокую вероятность приживления, если реципиент уже обладал этими видами КМ [39]. Это предполагает, что различия в приживлении донорской микробиоты у разных индивидов могут быть связаны с несовместимостью определенных штаммов донора и реципиента ТФМ. В целом похоже, что микробные взаимодействия играют важную роль в приживлении донорского материала, что помогает объяснить, почему разные реципиенты после проведения ТФМ от одного донора не проявляют идентичных профилей кишечной микробиоты.

Влияние иммунного ответа на ТФМ

Известно, что кишечная микробиота неразрывно связана с иммунной системой хозяина. В частности, кишечный микробиом имеет решающее значение для надлежащего развития иммунной системы, а иммунная система, в свою очередь, помогает модулировать КМ через баланс про- и противовоспалительных путей. Предполагается, что отсутствие успешного приживления донорской микробиоты может быть связано с усиленным иммунным ответом на трансплантированную микробиоту, что, возможно, обусловлено генетическими различиями между донором и реципиентом. Принимая во внимание такую возможность, недавно был изучен новый подход иммунологического скрининга перед проведением ТФМ при НЯК [34]. Чтобы избежать после ТФМ отторжения донорской микробиоты иммунной системой, у пациента с НЯК была сначала проведена ректальная биопсия для выделения популяции лимфоидных клеток, после чего полученные от пациента лимфоидные клетки инкубировали с различными образцами кишечной микробиоты, выделенными от трех здоровых доноров стула. Донорская микробиота, которая привела к самой низкой индукции образования провоспалительных интерлейкинов, впоследствии была применена для проведения ТФМ у больного НЯК, которая оказалась клинически очень успешной. Профилирование КМ показало, что микробиом кишечника пациента с язвенным колитом стал неотличим от микробиома донора, что указывало на очень успешное приживление трансплантата стула. Хотя на сегодняшний день иммунный скрининг перед проведением ТФМ на практике пока вряд ли применим, все же разработка быстрого и простого анализа, например мазка из прямой кишки для оценки иммунного ответа на ТФМ, может стать крайне полезным при проведении иммунного скрининга в будущем [42]. 

Факторы, влияющие на долгосрочные последствия FMT

Можно утверждать, что эффективная ТФМ требует не только успешного приживления трансплантированной микробиоты в кишечнике реципиента, но также и сохранения приобретенного микробного профиля для продолжительного терапевтического эффекта. На сегодняшний день известно, что изменения микробиоты, вызванные ТФМ, после данной процедуры могут сохраняться от нескольких дней до нескольких лет [43]. Так, исследование эффективности ТФМ у больных с рецидивирующей Clostridium difficile показало, что, несмотря на кратковременное первоначальное сходство между профилями микробиоты кишечника донора и реципиента, через год после ТФМ достигнутые изменения были значительно нивелированы [9]. С другой стороны, в исследовании Moayeddi et al. восемь из девяти пациентов с НЯК, которые находились в стадии ремиссии на седьмой неделе после ТФМ, все еще находились в стадии ремиссии и через год после ТФМ без каких-либо случаев рецидива [30]. Хотя микробиомный анализ у этих пациентов во время наблюдения не проводился, все же можно предположить, что их трансплантированная микробиота в течение всего этого времени оставалась стабильной.
В дополнение к основным генетическим различиям между донором и реципиентом на долгосрочную эффективность ТФМ могут влиять диета и различные неблагоприятные воздействия, включая применение антибиотиков. Многие авторы считают, что медленное постепенное отклонение от микробного профиля кишечника донора вряд ли может привести к рецидиву заболевания в отличие от каких-либо экстремальных воздействий на комменсальную КМ, к которым относится и антибиотикотерапия. Известно, что диета играет важную роль в формировании развивающегося кишечного микробиома как в младенческом, так и в зрелом возрасте, поскольку предоставляет комменсальным микробам субстраты, необходимые для их размножения и выживания [40, 44]. Было показано, что быстрое изменение рациона питания, например переход от смешанной к исключительно вегетарианской диете, может кардинально изменять состав микробиоты кишечника в течение 24 часов [45]. Кроме того, диета может иметь решающее значение в обеспечении организма достаточным количеством клетчатки, необходимой для поддержки роста бутиратпродуцирующих бактерий. Поэтому поддержка трансплантированного микробиома с помощью рациональной диеты может быть полезным дополнением к существующим протоколам ТФМ [46].

Отказ от подхода «один стул подходит всем»

Как известно, кишечный дисбиоз является общим термином для нездорового или несбалансированного кишечного сообщества, однако его выраженность и проявления у разных людей в значительной степени вариабельны. Поэтому неудивительно, что разные пациенты по-разному реагируют на ТФМ. По мере получения большего количества клинических и бактериологических данных, связанных с ТФМ, становится ясно, что «один стул не подходит всем» в контексте лечения хронических заболеваний, ассоциированных с кишечным дисбиозом. Точно так же выбор доноров, основанный исключительно на клинических руководствах по скринингу, не гарантирует успеха ТФМ. Похоже, что реакция пациента на ТФМ зависит главным образом от способности донорской микробиоты восстанавливать у реципиента специфические метаболические нарушения, связанные с конкретным фенотипом заболевания. Если это действительно так, то новым методом может быть подход сопоставления пары «донор — реципиент», при котором пациента обследуют для выявления функциональных нарушений, характерных для его микробиома. Затем пациента можно сопоставить с конкретным донором ТФМ, стул которого обогащен таксонами, потенциально способными влиять на метаболические процессы, которые необходимо восстановить. Скрининг иммунной толерантности также будет полезен для уменьшения влияния несовместимости пары «донор — реципиент», обусловленной основными различиями врожденных иммунных реакций.
Альтернативный подход к сопоставлению пары «донор — реципиент» может заключаться в назначении селективной (прецизионной) ТФМ, близкой к пробиотикам, при которой пациенту будет вводиться определенная смесь бактерий, которые ранее уже демонстрировали полезные для разрешения болезни свойства (например, повышение выработки бутирата в воспалительных условиях). Например, обеспечение пациентов с ВЗК целевым препаратом на основе микробиоты, содержащим только продуценты бутирата, было бы логичной, безопасной и потенциально предпочтительной для пациента альтернативой трансплантации всего кала. Такой подход до сих пор изучался только при лечении Clostridium difficile-ассоциированного колита, однако однозначных результатов пока не получено. Хотя большая часть литературы по ТФМ сосредоточена на том, что бактерии являются терапевтически активным средством, успешное разрешение Clostridium difficile-ассоциированного колита при использовании стерильных фекальных фильтратов показало, что небактериальные элементы могут играть более значительную роль, чем это предполагалось ранее [47, 48]. В предварительной серии случаев пяти пациентам с рецидивирующей инфекцией Clostridium difficile вводили раствор стула, отфильтрованный для удаления мелких частиц и бактерий. Было обнаружено, что фекальный фильтрат содержит бактериальный мусор, белки, ДНК, антимикробные соединения, метаболиты и вирусы. Примечательно, что через несколько дней после переноса все пять пациентов достигли разрешения Clostridium difficile-ассоциированного колита и оставались без симптомов на протяжении всего исследования (до 6 месяцев). Хотя это предварительное исследование ограничено небольшим числом пациентов, оно демонстрирует, что излечение от Clostridium difficile может быть достигнуто с помощью других элементов, помимо живого бактериального компонента кала. 

Выводы

Несмотря на то, что ТФМ имеет богатую и давнюю историю, следует признать, что на сегодняшний день она пока еще находится в зачаточном состоянии, особенно в отношении понимания механизмов ее воздействия. Отсутствие крупных рандомизированных контролируемых клинических испытаний ТФМ для лечения хронических заболеваний привело к тому, что многие эмпирические наблюдения, такие как существование супердоноров ТФМ, пока еще не получили убедительного подтверждения. Тем не менее резко возросшее число небольших исследований подтверждает мысль, что выбор донора играет ключевую роль в достижении успешного результата ТФМ при заболеваниях, не связанных с Clostridium difficile. Значительные усилия и средства уже потрачены на выявление различных факторов, способствующих успеху ТФМ. В широком смысле высокое разнообразие кишечной микробиоты, особенно у донора, по-видимому, лучше всего предсказывает реакцию пациента на проведение ТФМ. Более конкретно — эффективность ТФМ, скорее всего, зависит от способности донора обеспечить реципиенту необходимые таксоны, способные восстанавливать метаболический дефицит, характерный для того или иного заболевания. Дальнейшее изучение микробиологических и метаболических особенностей супердоноров, вероятно, приведет к разработке более усовершенствованных составов для ТФМ, что позволит стандартизировать терапию и уменьшить вариабельность реакции пациента. Параллельно дальнейшая оптимизация протоколов ТФМ, включая переход на применение капсул, создаст более удобную для пациентов альтернативу существующим схемам лечения многих заболеваний, ассоциированных с кишечным дисбиозом.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.

Bibliography

  1. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012. 486. 207-214. doi: 10.1038/nature11234.
  2. Goodrich J.K., Waters J.L., Poole A.C., Sutter J.L., Koren O., Blekhman R. et al. Human genetics shape the gut microbiome. Cell. 2014. 159. 789-799. doi: 10.1016/j.cell.2014.09.053.
  3. Hall A.B., Tolonen A.C., Xavier R.J. Human genetic variation and the gut microbiome in disease. Nat. Rev. Genet. 2017. 18. 690-699. doi: 10.1038/nrg.2017.63.
  4. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N., Purdom E., Dethlefsen L., Sargent M. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science. 2005. 308. 1635-1638. doi: 10.1126/science. 1110591.
  5. Lloyd-Price J., Abu-Ali G., Huttenhower C. The healthy human microbiome. Genome Med. 2016. 8. 51. doi: 10.1186/s13073-016-0307-y.
  6. Kootte R.S., Levin E., Salojärvi J., Smits L.P., Hartstra A.V., Udayappan S.D. et al. Improvement of insulin sensitivity after lean donor feces in metabolic syndrome is driven by baseline intestinal microbiota composition. Cell. Metab. 2017. 26. 611-619. e6. doi: 10.1016/j.cmet.2017.09.008.
  7. Lopez-Siles M., Martinez-Medina M., Abellà C., Busquets D., Sabat-Mir M., Duncan S.H. et al. Mucosa-associated Faecalibacterium prausnitzii phylotype richness is reduced in patients with inflammatory bowel disease. Appl. Environ. Microbiol. 2015. 81. 7582-7592. doi: 10.1128/AEM.02006-15.
  8. Vrieze A., Van Nood E., Holleman F., Salojärvi J., Kootte R.S., Bartelsman J.F. et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology. 2012. 43. 913-916. e7. doi: 10.1053/j.gastro.2012.06.031.
  9. Wilson B.C., Vatanen T., Cutfield W.S., O’Sullivan J.M. The Super-Donor Phenomenon in Fecal Microbiota Transplantation. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019. 9. 2. doi: 10.3389/fcimb.2019.00002.
  10. Kelly C.R., Kahn S., Kashyap P., Laine L., Rubin D., Atreja A. et al. Update on fecal microbiota transplantation: indications, methodologies, mechanisms, and outlook. Gastroenterology. 2015. 149. 223-237. doi: 10.1053/j.gastro.2015.05.008.
  11. Khanna S. Microbiota replacement therapies: innovation in gastrointestinal care. Clin. Pharmacol. Ther. 2018. 103. 102-111. doi: 10.1002/cpt.923.
  12. Vermeire S., Joossens M., Verbeke K., Wang J., Machiels K., Sabino J. et al. Donor species richness determines faecal microbiota transplantation success in inflammatory bowel disease. J. Crohn’s Colitis. 2016. 10. 387-394. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv203.
  13. Cammarota G., Ianiro G., Tilg H., Rajilić-Stojanović M., Kump P., Satokari R. et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017. 66. 569-580. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313017.
  14. Kump P., Wurm P., Gröchenig H.P., Wenzl H., Petritsch W., Halwachs B. et al. The taxonomic composition of the donor intestinal microbiota is a major factor influencing the efficacy of faecal microbiota transplantation in therapy refractory ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018. 47. 67-77. doi: 10.1111/apt.14387.
  15. de Groot P.F., Frissen M.N., de Clercq N.C., Nieuwdorp M. Fecal microbiota transplantation in metabolic syndrome: history, present and future. Gut. Microbes. 2017. 8. 253-267. doi: 10.1080/19490976.2017.1293224.
  16. Cammarota G., Masucci L., Ianiro G., Bibbò S., Dinoi G., Costamagna G. et al. Randomised clinical trial: faecal microbiota transplantation by colonoscopy vs. vancomycin for the treatment of recurrent Clostridium difficile infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015. 41. 835-843. doi: 10.1111/apt.13144.
  17. Kao D., Roach B., Silva M., Beck P., Rioux K., Kaplan G.G. et al. Effect of oral capsule- vs colonoscopy-delivered fecal microbiota transplantation on recurrent Clostridium difficile infection. JAMA. 2017. 318. 1985. doi: 10.1001/jama.2017.17077.
  18. Kassam Z., Lee C.H., Yuan Y., Hunt R.H. Fecal Microbiota transplantation for Clostridium difficile infection: systematic review and meta-analysis. Am. J. Gastroenterol. 2013. 108. 500-508. doi: 10.1038/ajg.2013.59.
  19. Lee C.H., Belanger J.E., Kassam Z., Smieja M., Higgins D., Broukhanski G. et al. The outcome and long-term follow-up of 94 patients with recurrent and refractory Clostridium difficile infection using single to multiple fecal microbiota transplantation via retention enema. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2014. 33. 1425-1428. doi: 10.1007/s10096-014-2088-9.
  20. Quraishi M.N., Widlak M., Bhala N., Moore D., Price M., Sharma N. et al. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of faecal microbiota transplantation for the treatment of recurrent and refractory Clostridium difficile infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 2017. 46. 479-493. doi: 10.1111/apt.14201.
  21. Kellingray L., Gall G.L., Defernez M., Beales I.L.P., Franslem-Elumogo N., Narbad A. Microbial taxonomic and metabolic alterations during faecal microbiota transplantation to treat Clostridium difficile infection. J. Infect. 2018. 77. 107-118. doi: 10.1016/j.jinf.2018.04.012.
  22. Osman M., Stoltzner Z., O’Brien K., Ling K., Koelsch E., Dubois N. et al. Donor efficacy in fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile: evidence from a 1,999-patient cohort. Open Forum Infect. Dis. 2016. 3. 841. doi: 10.1093/ofid/ofw194.48.
  23. Aroniadis O.C., Brandt L.J., Oneto C., Feuerstadt P., Sherman A., Wolkoff A.W. et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fecal microbiota transplantation capsules (FMTC) for the treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D). Gastroenterology. 2018. 154. 154-155. doi: 10.1016/S0016-5085(18)30932-6.
  24. Costello S.P., Soo W., Bryant R.V., Jairath V., Hart A.L., Andrews J.M. Systematic review with meta-analysis: faecal microbiota transplantation for the induction of remission for active ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2017. 46. 213-224. doi: 10.1111/apt.14173.
  25. Ding C., Fan W., Gu L., Tian H., Ge X., Gong J. et al. Outcomes and prognostic factors of fecal microbiota transplantation in patients with slow transit constipation: results from a prospective study with long-term follow-up. Gastroenterol. Rep. 2018. 6. 101-107. doi: 10.1093/gastro/gox036.
  26. Fuentes S., Rossen N.G., van der Spek M.J., Hartman J.H., Huuskonen L., Korpela K. et al. Microbial shifts and signatures of long-term remission in ulcerative colitis after faecal microbiota transplantation. ISME J. 2017. 11. 1877-1889. doi: 10.1038/ismej.2017.44.
  27. Goyal A., Yeh A., Bush B.R., Firek B.A., Siebold L.M., Rogers M.B. et al. Safety, clinical response, and microbiome findings following fecal microbiota transplant in children with inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2018. 24. 410-421. doi: 10.1093/ibd/izx035.
  28. Halkjær S.I., Christensen A.H., Lo B.Z.S., Browne P.D., Günther S., Hansen L.H. et al. Faecal microbiota transplantation alters gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome: results from a randomised, double-blind placebo-controlled study. Gut. 2018. 67. 2107-2115. doi: 10.1136/gutjnl-2018-316434.
  29. Johnsen P.H., Hilpüsch F., Cavanagh J.P., Leikanger I.S., Kolstad C., Valle P.C. et al. Faecal microbiota transplantation versus placebo for moderate-to-severe irritable bowel syndrome: a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, single-centre trial. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2018. 3. 17-24. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30338-2.
  30. Moayyedi P., Surette M.G., Kim P.T., Libertucci J., Wolfe M., Onischi C. et al. Fecal microbiota transplantation induces remission in patients with active ulcerative colitis in a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2015. 149. 102-109.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.001.
  31. Conceição-Neto N., Deboutte W., Dierckx T., Machiels K., Wang J., Yinda K.C. et al. Low eukaryotic viral richness is associated with faecal microbiota transplantation success in patients with UC. Gut. 2018. 67. 1558-1559. doi: 10.1136/gutjnl-2017- 315281.
  32. Paramsothy S., Kamm M.A., Kaakoush N.O., Walsh A.J., van den Bogaerde J., Samuel D. et al. Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2017. 389. 1218-1228. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30182-4.
  33. Paramsothy S., Paramsothy R., Rubin D.T., Kamm M.A., Kaakoush N.O., Mitchell H.M. et al. Faecal microbiota transplantation for inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. J. Crohn's Colitis. 2017. 11. 1180-1199. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx063.
  34. Ponce-Alonso M., Garcia-Fernandez S., Aguilera, L., Rodriguez de santiago E., Foruny J.R., Roy G. et al. A new compatibility test for donor selection for faecal microbiota transplantation in ulcerative colitis. J. Crohn’s Colitis. 2017. 11. 480-481. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx002.903.
  35. Rossen N.G., Fuentes S., van der Spek M.J., Tijssen J.G., Hartman J.H., Duflou A. et al. Findings from a randomized controlled trial of fecal transplantation for patients with ulcerative colitis. Gastroenterology. 2015. 149. 110-118. e4. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.045.
  36. Kazerouni A., Wein L.M. Exploring the efficacy of pooled stools in fecal microbiota transplantation for microbiota-associated chronic diseases. PLoS ONE. 2017. 12. e0163956. doi: 10.1371/journal.pone.0163956.
  37. Mizuno S., Masaoka T., Naganuma M., Kishimoto T., Kitazawa M., Kurokawa S. et al. Bifidobacterium-rich fecal donor may be a positive predictor for successful fecal microbiota transplantation in patients with irritable bowel syndrome. Digestion. 2017. 96. 29-38. doi: 10.1159/000471919.
  38. DeFilipp Z., Peled J.U., Li S., Mahabamunuge J., Dagher Z., Slingerland A.E. et al. Third-party fecal microbiota transplantation following allo-HCT reconstitutes microbiome diversity. Blood Adv. 2018. 2. 745-753. doi: 10.1182/bloodadvances. 2018017731.
  39. Li S.S., Zhu A., Benes V., Costea P.I., Hercog R., Hildebrand F. et al. Durable coexistence of donor and recipient strains after fecal microbiota transplantation. Science. 2016. 352. 586-589. doi: 10.1126/science.aad8852.
  40. Koh A., De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Bäckhed F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell. 2016. 165. 1332-1345. doi: 10.1016/j.cell.2016.05.041.
  41. Smillie C.S., Sauk J., Gevers D., Friedman J., Sung J., Youngster I. et al. Strain tracking reveals the determinants of bacterial engraftment in the human gut following fecal microbiota transplantation. Cell. Host Microbe. 2018. 23. 229-240. e5. doi: 10.1016/j.chom.2018.01.003.
  42. Nishino K., Nishida A., Inoue R., Kawada Y., Ohno M., Sakai S. et al. Analysis of endoscopic brush samples identified mucosa-associated dysbiosis in inflammatory bowel disease. J. Gastroenterol. 2018. 53. 95-106. doi: 10.1007/s00535-017-1384-4.
  43. Kumar R., Yi N., Zhi D., Eipers P., Goldsmith K.T., Dixon P. et al. Identification of donor microbe species that colonize and persist long term in the recipient after fecal transplant for recurrent Clostridium difficile. npj Biofilms Microb. 2017. 3. 12. doi: 10.1038/s41522-017-0020-7.
  44. Singh R.K., Chang H.W., Yan D., Lee K.M., Ucmak D., Wong K. et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J. Transl. Med. 2017. 15. 73. doi: 10.1186/s12967-017-1175-y.
  45. David L.A., Maurice C.F., Carmody R.N., Gootenberg D.B., Button J.E., Wolfe B.E. et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014. 505. 559-563. doi: 10.1038/nature12820.
  46. Thompson S., Guetterman H., Taylor A., Bogner A., Martin D., Farrell J.J. et al. Dietary predictors of fecal microbiota transplantation success. J. Acad. Nutr. Diet. 2016. 116. A76. doi: 10.1016/j.jand.2016.06.267.
  47. Holvoet T., Joossens M., Boelens J., Christiaens E., Heyerick L., Verhasselt B. et al. Fecal microbiota transplantation in irritable bowel syndrome with predominant abdominal bloating: results from a double blind, placebo-controlled clinical trial. Gastroenterology. 2018. 154. S-130. doi: 10.1016/S0016-5085(18)30860-6.
  48. Ott S.J., Waetzig G.H., Rehman A., Moltzau-Anderson J., Bharti R., Grasis J.A. et al. Efficacy of sterile fecal filtrate transfer for treating patients with Clostridium difficile infection. Gastroenterology. 2017. 152. 799-811. e7. doi: 10.1053/j.gastro.2016.11.010.

Back to issue