Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" №5 (723), 2020

Back to issue

Лабораторная диагностика хронической патологии печени

Authors: Пинский Л.Л., д.м.н., профессор
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

Sections: Specialist manual

print version

Современная медицина развивается в эру безжелтушной патологии печени, когда существенно растет число впервые выявленных циррозов, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) без значимых предшествующих клинических симптомов и классической картины заболевания. У большинства пациентов имеет место выраженная усталость, снижение работоспособности, периодическое утреннее потемнение мочи, обесцвечивание стула, незначительный зуд неизмененной кожи, одиночные телеангиэктазии. Многомесячные поиски правильного диагноза не побуждают врачей к детальному обследованию печени, т.к. отсутствует кардинальный симптом — желтуха. Поэтому многие состояния больных, которые мы опишем в нашей статье, являются прямым показанием для скрининговой лабораторной верификации хронической патологии печени.
В ситуациях необъяснимой усталости, снижения аппетита, проявлений астенодепрессивного синдрома, иногда гепатоспленомегалии важной становится оценка цитолитического синдрома (активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ)), холестатического синдрома (активность гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы), белково-синтетической функции печени (протеинограмма, коагулограмма), уровня билирубина фракционно, жирных кислот, тимоловой пробы, липидограммы.
Ранее золотым стандартом в оценке активности хронических гепатитов и выраженности фиброза печени была пункционная биопсия печени. Возникающие осложнения при ее проведении, субкапсулярные и интрапаренхиматозные кровотечения, инвазивный характер с опасностью контаминации другими возбудителями, попадание во время пункции в нехарактерный для всей печени участок паренхимы способствовали развитию беспункционной биохимической биопсии печени (Громашевская Л.Л., 1997, 2001).
В клинической практике были внедрены эластометрия, эластография, основанные на ультразвуковом исследовании резистентности паренхимы печени. В дальнейшем в европейские и американские стандарты вошли комплексные биохимические исследования печени FB4, FibroTest, FibroMax и др. В клинической практике в Украине реальной альтернативой пункционной биопсии печени стал разработанный французской фирмой BioPredictive FibroMax. Для его проведения пациенту достаточно сдать натощак анализ крови в сертифицированной для этого исследования сети лабораторий, например «Синево». Результат графически и числовым образом опишет 5 главных характеристик паренхимы печени. Первый из них, FibroTest, характеризует выраженность соединительнотканной инфильтрации, интенсивность фиброза от стадии F0 до F4 и от 0 до 1, где 0 — практическое отсутствие фиброза печени, 1 — цирроз печени. Важно, что этот метод более чувствителен и специфичен, чем другие инструментальные и лабораторные тесты, при верификации начальных стадий фиброза (F1-F2). Также FibroTest позволяет в короткие сроки в динамике оценить эффективность проводимого лечения. Определение приоритетного этиопатогенетического фактора, влияющего на прогрессирование заболевания печени у конкретного больного, и рациональное фармакотерапевтическое воздействие на него позволяют снизить выраженность фиброза благодаря активности тканевых матричных металлопротеиназ, снижению профиброгенной активности клеток Купфера и клеток Ито (рис. 1).
Для верификации этих факторов мы можем использовать второй показатель FibroMax — ActiTest (от 0 до 1), описывающий активность гепатита — интенсивность лимфомоноцитарной инфильтрации паренхимы печени, который чаще всего повышается при вирусных, аутоиммунных гепатитах и трансформации неалкогольного стеатогепатоза в стеатогепатит.
К наиболее распространенным вирусным повреждениям печени следует отнести вирусные гепатиты А, В, С, D, Е. Подтверждения информации о значимой патогенетической роли вируса SEN, TTV  в прогрессировании фиброза печени или ГЦК в литературе нет.
При верификации хронических вирусных гепатитов В и С следует помнить, что в значительном числе случаев эта патология печени имеет безжелтушную форму и множество вариантов внепеченочных проявлений.
Скрининговыми маркерами для диагностики гепатита В являются HbsAg и анти-Hbcor IgG, для гепатита С — анти-HCV IgG или суммарные (IgM + IgG). Наиболее значимыми клиническими признаками хронической вирусной патологии печени являются длительная усталость, периодическое потемнение утренней мочи, обесцвечивание стула, наличие телеангиэктазий на коже, субиктеричность слизистых, гепатоспленомегалия, умеренный зуд неизмененной кожи. Пожелтение слизистых у больных с патологией печени начинается с подъязычной области, распространяется на небо, глотку, затем слизистые склер и кожу. При компенсации гепатопатий желтушность уходит в обратной последовательности.
Особое место в дифференциальной диагностике безжелтушных форм хронической патологии печени занимают внепеченочные проявления хронического гепатита В (ХГВ) и С (ХГС). У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и повышенной активностью цитолитических ферментов АлАТ и АсАТ целесообразно исключение хронических вирусных гепатитов В и С, которые часто являются индукторами инсулинорезистентности и диабета (повышение индекса HOMA, гликозилированного гемоглобина), а элиминация HBV и HCV приводит к существенному улучшению углеводного контроля.
Персистенция вирусов гепатитов В и С у части больных индуцирует развитие аутоиммунного тиреоидита Хашимото с лимфомоноцитарной инфильтрацией ткани щитовидной железы (ЩЖ) и развитием гипер- или гипотиреоза. Больные с длительно неверифицированной повышенной функцией ЩЖ часто обращаются к кардиологам, терапевтам с повышенным артериальным давлением, гипертоническими кризами симпатикотонического типа с высоким пульсовым давлением, тахикардией, экстрасистолией. Также тиреотоксические состояния способствуют обращению больных к гастроэнтерологам с хронической диареей, к инфекционистам — с парагриппом или невыясненной лихорадкой, к онкологам — с прогрессирующим снижением массы тела, выраженной слабостью, высокой СОЭ, к психиатрам и невропатологам — с тремором рук, тревожностью, бессонницей, астенодепрессивным синдромом. Все эти клинические проявления являются показанием для исследования уровня свободных Т3, Т4 (повышены) и тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови (снижен). При наличии антител к ткани щитовидной железы — антитиреопероксидазы, антитиреоглобулина, антимикросомальных антител — и постановке диагноза «аутоиммунный тиреоидит» разумным является верификация хронических вирусных гепатитов В и С (HbsAg и анти-HCV суммарные (IgM + IgG)) как потенциальных триггеров аутоиммунного повреждения щитовидной железы.
Больные со сниженной функцией ЩЖ (гипотиреозом) могут годами безуспешно обращаться к множеству врачей. Ухудшение памяти, резистентные депрессивные состояния, гипотермия, головокружения обусловливают обращение этих больных к психиатрам и невропатологам; гипотензия, брадикардия — к кардиологам; упорные запоры — к гастроэнтерологам; резистентная к лечению железодефицитная анемия — к гематологам или онкологам; сухая жесткая кожа, агрессивное выпадение волос — к дерматологам; пастозное лицо, склонность к отекам — к нефрологам; неэффективность статинов при дислипидемии — к терапевтам. Во всех этих клинических ситуациях целесообразно лабораторно верифицировать гипотиреоз (Т3, Т4 свободные, ТТГ) на фоне аутоиммунного тиреоидита и проверить наличие у больного безжелтушных форм вирусных гепатитов В и С (HbsAg и анти-HCV суммарные (IgM + IgG)).
К внепеченочным проявлениям ХГВ и ХГС следует также отнести множество проявлений  соматической патологии. Гематологические проявления хронических вирусных гепатитов включают: смешанную криоглобулинемию, идиопатическую тромбоцитопению, неходжкинскую крупноклеточную В-лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, апластическую анемию. К кожным внепеченочным проявлениям хронических ВГ следует отнести: позднюю кожную порфирию, кожный некротизирующий васкулит, красный плоский лишай, мультиформную эритему, узловатую эритему, крапивницу. Хронические вирусные гепатиты негативно влияют на почечную паренхиму с развитием криоглобулинемического гломерулонефрита, приводят к развитию поражений слюнных желез — лимфоцитарному сиалоадениту, глаз — язвам роговицы Мооrеn, увеитам. К нейромышечным и суставным проявлениям хронических вирусных гепатитов В и С относятся: периферическая полинейропатия, артриты, артралгии, синдром Гийена — Барре.
Во всех этих клинических ситуациях разумным будет поиск маркеров ХГВ, и особенно ХГС, недорогими скрининговыми лабораторными тестами (HbsAg и анти-HCV суммарные (IgM + IgG)). Триггерный характер вируса гепатита С обусловлен тем, что, как и у ВИЧ, антигенная структура HCV изменяется в организме больных очень быстро (эскейп-феномен) — в течение 20–30 минут, а синтез антител к антигену происходит в течение нескольких часов. Поэтому в сыворотке этих больных накапливаются в больших концентрациях антитела к HCV, которые не обладают противовирусным эффектом, а индуцируют развитие аутоиммунной и иммунокомплексной патологии.
При обнаружении HbsAg для уточнения диагноза определяют количество HBV в сыворотке крови с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) (до 500 тыс. копий — низкая концентрация, от 500 тысяч до 2 миллионов — средняя, более 2 миллионов — высокая). Для репликативного варианта хронического вирусного гепатита В характерно наличие в сыворотке крови HbeAg, а при трансформации гепатита в интегративный вариант — исчезновение HbeAg и появление антител IgG к HbeAg. Серологическую реакцию организма на HBV лабораторно можно отследить с помощью анти-Hbc IgM, который может повышаться при наличии острого гепатита В или обострении ХГВ, если у больного параллельно выявляется в сыворотке анти-Hbc IgG. При успешно проведенной вакцинации или перенесенном в анамнезе гепатите В (в том числе безжелтушной форме) в сыворотке пациентов обнаруживаются анти-Hbs антитела IgG.
При ХГС, кроме количественной оценки HCV в сыворотке крови, исследуют генотип HCV. Наиболее агрессивными, быстро прогрессирующими являются генотипы 1а, 1в, наиболее прогностически благоприятным — 3-й генотип HCV. Значение этого теста несколько уменьшилось в связи с введением в клиническую практику пангенотипического безынтерферонового лечения ХГС.
В клинической практике важно исключение у больных с хроническим гепатитом В наличия вируса хронического гепатита D (HDV), который всегда является коинфекцией HBV, часто хронизируется и трудно элиминируется. Этот вирус верифицируется наличием специфических антител анти-HDV IgM и IgG, ПЦР на HDV.
У части пациентов, преимущественно молодого возраста, при наличии хронической патологии желчного пузыря, желчевыводящих путей, поджелудочной железы разумно исследование в сыворотке крови антител к вирусу гепатита А — анти-HAV IgG, свидетельствующих о перенесенном в анамнезе безжелтушном варианте гепатита А и необходимости углубленного исследования печени как причины развития патологии органов ЖКТ.
При наличии острого вирусного гепатита А (сывороточный маркер анти-HAV IgM) у беременных обязательным является выявление вирусного гепатита Е с помощью анти-HEV IgM. Вирусный гепатит Е существенно осложняет течение беременности и требует совместного мониторинга и лечения беременной акушером-гинекологом и инфекционистом.
Особое место в патологии печени занимают аутоиммунные гепатиты (АИГ), которые начинаются с быстро прогрессирующей желтухи, лихорадки, сопровождаются внепеченочными проявлениями, артралгиями, миалгиями, болями в животе, кожным зудом, геморрагическими высыпаниями. Также характерны системные проявления: плевриты, перикардиты, миокардиты, язвенный колит. Реже возникают поражения щитовидной железы, полилимфаденопатия, гемолитическая анемия, диабет.
При серологической верификации АИГ 1-го типа в сыворотке крови находят антитела к гладкой мускулатуре (SMA) и антинуклеарные антитела (ANA). SMA выявляются в 60–80 % случаев АИГ, в половине случаев первичного билиарного цирроза печени и не выявляют при системной красной волчанке и внепеченочных поражениях желчных путей. В ходе иммуносупрессивной терапии больных с АИГ 1-го типа наблюдается исчезновение SMA и/или ANA, что является критерием серологической ремиссии.
В отличие от ANA, SMA и анти-LKM, которые не являются специфичными антителами при АИГ, так как встречаются у 10–15 % пациентов с вирусными гепатитами, антитела IgG к растворимому антигену печени (анти-SLA/LP) обнаруживаются исключительно при АИГ. Поэтому у пациентов с АИГ выявление в сыворотке крови аутоантител к SLA/LP обеспечивает четкое разграничение с вирусными гепатитами. Хотя аутоантитела к SLA/LP распространены только у 10–30 % пациентов с АИГ, их специфичность составляет около 100 %. В 70 % случаев одновременно с анти-SLA присутствуют ANA и SMA, что дает возможность рассматривать данный серологический вариант как подтип АИГ 1-го типа.
Антитела к микросомальному антигену печени и почек (LKM-1) служат основным диагностическим маркером АИГ 2-го типа, который наблюдается преимущественно у детей 2–14 лет. Выработка антител к LKM-1 может быть индуцирована не только аутоиммунными механизмами, но и некоторыми лекарственными препаратами (фенобарбитал, карбамазепин, галотан, фенитоин и др.). Этот маркер используется для диагностики АИГ-2, а также для мониторинга эффективности иммуносупрессорного лечения.
Для подгруппы больных с доброкачественным течением АИГ 2-го типа характерны специфические антитела к печеночному цитозольному антигену типа 1. У 14 % больных с АИГ они являются единственным маркером заболевания и также могут оказаться полезными при постановке диагноза молодым пациентам, у которых не находят аутоантител к LKM-1.
Из системных метаболических нарушений, приводящих к повреждению печени, следует выделить гемохроматоз, болезнь Коновалова — Вильсона и недостаточность альфа-антитрипсина.
Больные с наследственным (генетический маркер — HFE) и приобретенным синдромом перегрузки железом (гемохроматозом) клинически отличаются «ржавым» цветом кожи, алопецией, сахарным диабетом, цитолитическим синдромом, атрофией яичек. Ранее для диагностики этого состояния использовалась биопсия печени с трудоемким прокрашиванием образца по Перлсу. Сейчас в арсенале практикующих врачей есть недорогой лабораторный тест — уровень ферритина. При существенном повышении этого показателя больной нуждается в проведении хелатирующей терапии или венозных кровопусканий для снижения системного содержания железа.
При болезни Коновалова — Вильсона чаще на консультацию к гепатологам больных направляют невропатологи при наличии у пациента экстрапирамидных расстройств, повышенных трансаминаз и наличии на радужке кольца Кайзера — Флейшера (гиперпигментация периферии радужки). Лабораторно при этой патологии выявляется высокий уровень меди в сыворотке крови и низкое содержание церулоплазмина. После верификации диагноза и назначения пеницилламина не только существенно улучшается неврологическая картина, но и компенсируется функция печени.
Нечастой причиной поражения печени является недостаточность альфа-антитрипсина сыворотки крови. Назначение этого теста приобретает особую актуальность, если у больного в протеинограмме обнаруживается низкий уровень альфа-1-глобулинов сыворотки крови и симптомы хронической патологии легких.
Для верификации алкогольной болезни печени в клинической практике применяют следующие лабораторные тесты: повышенный уровень карбогидратдефицитного трансферрина, увеличенный объем эритроцитов, высокая концентрация сывороточного иммуноглобулина А, повышенная активность гамма-глутамилтранспептидазы и высокий уровень AshTest в FibroMax.
Долгие годы главной причиной пересадки печени в мире был хронический вирусный гепатит С, но, согласно материалам Американской ассоциации по изучению патологии печени по итогам 2019 года, в группе женщин после 50 лет с повышенной массой тела ведущей причиной трансплантации печени стал неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
Часто НАСГ является находкой при обращении к врачам по поводу сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, желчнокаменной болезни, заболеваний периферических сосудов, гипотиреоза, криптогенного повышения активности трансаминаз сыворотки крови. В большинстве случаев НАСГ можно описать как печеночное проявление сахарного диабета 2-го типа, к коморбидным факторам которого можно отнести ожирение, возраст старше 50 лет, повышенный уровень ферритина, полиморфизм гена, содержащего пататиноподобный фосфолипазный домен белка 3. Для лабораторной диагностики НАСГ проводят следующие исследования: глюкоза сыворотки крови, гликозилированный гемоглобин, С-пептид, индекс HOMA, липидограмма (триглицериды, общий холестерин, липопротеиды высокой плотности, липопротеиды низкой плотности, липопротеиды очень низкой плотности, коэффициент атерогенности), показатели SteatoTest и NASH Test в FibroMax.
Доступность высокоинформативных лабораторных тестов существенно расширяет возможности врачей в проведении беспункционной биохимической биопсии печени, особенно при безжелтушных вариантах течения, мотивирует докторов к поиску ведущего патогенетического фактора, влияющего на прогрессирование фиброза, и позволяет назначить адекватную и успешную фармакотерапию хронической патологии печени. 


Back to issue