Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (239) 2008 (тематический номер)

Протягом останніх років в онкогематологічній практиці широко впроваджуються нові схеми поліхіміотерапії (ПХТ), що дозволяють збільшити тривалість та якість життя пацієнтів. Однак інтенсивні схеми ПХТ при гострих лейкеміях є досить токсичними і можуть викликати ускладнення з боку різних органів та систем з розвитком поліорганної патології як під час курсів індукції ремісії, так і у стадії клініко-гематологічної ремісії при проведенні курсів консолідації ремісії [9].

У хворих на гемобластози досить часто зустрічаються порушення функціонування шлунково-кишкового тракту (ШКТ), що виявляються у вигляді різних диспептичних розладів із боку стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки, кишечника. Симптоматика уражень ШКТ зумовлена розвитком запальних, ерозивних, виразкових та ерозивно-виразкових процесів у слизових оболонках (СО), що можуть виникати як на фоні основного захворювання, так і бути ускладненням ПХТ [7].

Найбільш часто ураження гастродуоденальної зони зустрічаються у хворих на справжню поліцитемію (СП). У 80 % пацієнтів із СП при проведенні фіброгастродуоденоскопії (ФГДС) виявлені ендоскопічні ознаки гастриту та гастродуоденіту, 30 % з яких мали ерозивно-виразковий характер (А.О. Петруша, 2002). Під час дослідження біоптатів слизової оболонки шлунка (СОШ) відзначались явища лейкоцитарної інфільтрації та ознаки порушення мікроциркуляції, зумовлені підвищенням функціональної активності нейтрофілів периферичної крові, які шляхом вивільнення мієлопероксидази та катіонних білків сприяють підсиленню запальної реакції у СО та утворенню лейкоцитарно-тромбоцитарних агрегатів (А.В. Курмишов, 2001, 2003), що призводять до погіршення трофіки СО із виникненням кровотеч. Іншим важливим аспектом у патогенезі уражень гастродуоденальної зони у пацієнтів із СП є підвищений уміст у крові гістаміну, що стимулює секрецію хлористоводневої кислоти парієтальними клітинами СОШ. Однак у 70 % хворих на СП виявляється зниження кислотоутворюючої функції шлунка, а у 30 % — її нормальні показники [7].

Структурно-функціональні зміни СО у всіх відділах ШКТ діагностовано у хворих на гострі лейкемії; при неходжкінських злоякісних лімфомах (М.І. Лосева, Т.І. Поспелова, 1991) діагностували структурно-функціональні зміни СО у всіх відділах ШКТ. Визначення рН шлункового вмісту в антральному відділі та тілі шлунка не виявило підвищення кислотоутворюю чої функції: гіпоацидний стан встановлено у 33 (66 %) хворих, анацидний — у 13 (26 %), нормацидний — у 4 (8 %) пацієнтів. За результатами ФГДС, хронічний гастрит був діагностований у 48 (96 %) осіб, ерозивно-виразкові зміни СО — у 3 (6 %) хворих. Інфікованість Helicobacter pylori (HP) у хворих на онкогематологічні захворювання складала 52 %, що значно нижче, ніж у пацієнтів гастроентерологічного профілю. За даними морфологічного дослідження біоптатів слизової антрального відділу, тіла та кардіального відділу шлунка, а також СО товстої кишки, у хворих на гемобластози діагностували неспецифічні атрофічні зміни різного ступеня з явищами фіброзу та склерозу підслизового шару, зменшення її товщини.

При обстеженні 254 пацієнтів на хронічний мієлолейкоз у 68 (27 %) хворих установлені симптоми, характерні для різних розладів ШКТ. Частота та інтенсивність диспептичних проявів залежала від стадії захворювання. На ранніх стадіях виявлялося підвищення секреторної та кислотоутворюючої функції шлунка, а при прогресуванні лейкемії переважали гіпосекреторні та гіпоацидні стани, іноді ахлоргідрія [1]. Так, у хронічній фазі частіше спостерігалися печія, біль у животі, а у стадії бластної кризи — втрата апетиту, нудота, блювота, нестійкі випорожнення. Отже, у хворих на гемобластози досить часто виникають ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки ШКТ, що можуть ускладнюватися кровотечами та загрожувати життю пацієнтів. Дані патологічні зміни розвиваються як у результаті порушення мікроциркуляції на фоні основного захворювання, так і внаслідок проведеної хіміотерапії.

Саме тепер досить гостро постає питання розробки та своєчасного призначення засобів профілактики уражень СО у пацієнтів з онкогематологічними захворюваннями, особливо якщо в анамнезі у них мали місце езофагіти, ерозивні гастрити, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки як самостійні захворювання. Проте за наявності у хворих на гемобластози патології гастродуоденальної зони, асоційованої з Helicobacter pylori, як правило, не враховуються рекомендації Маастрихтського консенсусу ІІІ (2005), а також у лікувальні комплекси не включаються засоби, що покращають стан захисних механізмів слизового бар'єра.

Ще одним значним аспектом ведення хворих на гемобластози є вивчення психоемоційного стану та розробка адекватних методів корекції його порушень. Ускладнення, що виникають внаслідок ПХТ, досить часто змінюють звичайний спосіб життя хворих і в окремих випадках примушують їх добровільно відмовлятися від лікування. Отже, однією з найбільш важливих умов якісного лікування є не тільки правильно обраний режим хіміотерапії, але й адекватна, своєчасно призначена супровідна терапія, що має за мету не лише збільшення тривалості життя пацієнта, але й поліпшення його якості.

Найбільш часто пацієнтам онкогематологічного профілю властиві тривожні та депресивні розлади емоційно-вольової сфери, що в 45 % хворих комбінуються один із одним. Психічні порушення негативно впливають на загальне самопочуття гематологічних хворих, їх комплайєнтність, ускладнюють процес лікування та соціальну адаптацію. До 60 % хворих соматичних стаціонарів потребують психіатричної допомоги, тому питання ранньої діагностики психопатологічних станів та проведення своєчасного відповідного їх лікування в гематологічних клініках постає досить гостро. Переконливо доведено, що оволодіння лікарями загальномедичних спеціальностей основами психіатрії дозволяє більш ніж на 70 % покращити діагностику та лікування психічних розладів у соматичних хворих.

Від депресії, за даними ВООЗ, страждають понад 110 млн осіб у світі, переважно працездатного віку, а показники захворюваності на депресію з кожним роком зростають. Слід також враховувати, що у 80 % випадків захворювання має спадкову схильність [13].

За прогнозом експертів ВООЗ, до 2020 року депресія займе провідні позиції серед найбільш поширених хвороб, випередивши онкологічні та травматологічні захворювання.

З метою оптимізації супровідної терапії хворих на гемобластози задля профілактики ускладнень гастроентерологічного характеру нами запропоновано включення в лікувальні комплекси пацієнтів нового препарат у цитопротекторної дії — ребаміпіду (мукогену) та селективного інгібітору зворотного захвату серотоніну (СІЗЗС) — пароксетину (рексетину).

Ребаміпід (мукоген) є новим високоефективним гастроцитопротектором. За рахунок підсилення секреції захисного слизу та бікарбонатів, стимуляції продукції простагландинів PgE2, PgE1 у клітинах слизової оболонки гастродуоденальної зони (СОГДЗ), пригнічення активності нейтрофілів та синтезу запальних цитокінів ІL-6, ІL-8 препарат покращує мікроциркуляцію, збільшує продукцію протективного слизу на 160 %, активує зони проліферації СО, тобто сприяє більш швидкому загоєнню виразок та зменшенню ймовірності рецидивування.

Пароксетин (рексетин) — антидепресант 2-го покоління групи СІЗЗС, має найбільш виражену блокуючу дію на зворотний захват серотоніну серед препаратів своєї групи з мінімальним впливом на захват норадреналіну, дофаміну, мускаринові рецептори, не впливаючи на рецептори гістаміну. Пароксетин характеризується збалансованою дією, одночасно послаблює депресивну, тривожну, обсесивно-фобічну симптоматику, покращує контроль за імпульсивно-компульсивними діями, пригнічує агресивну та автоагресивну поведінку, послаблює прояви больового синдрому. Важливо, що пароксетин не викликає седативного та антихолінергічного ефектів, ортостатичної гіпотензії, як правило, добре переноситься і є досить безпечним у використанні.

Нижче наведений дизайн виконаного дослідження, що складається з двох частин.

У першому дослідженні з метою обгрунтування необхідності включення в комплексне лікування гемобластозів засобів цитопротекторної дії спостерігали за 34 хворими на гострі лейкемії (у 15 — гострий лімфобластний, у 19 — мієлобластний лейкози) із супутніми ураженнями ШКТ (виразкова хвороба, ерозивний гастрит, дуоденіт), які знаходилися на стаціонарному лікуванні в гематологічному відділенні Полтавської обласної клінічної лікарні. Усі пацієнти були розподілені на 2 групи: 1-ша група (n = 18) отримувала пантопразол (контролок) 80 мг/добу, кларитроміцин (клацид) 1000 мг/добу та амоксицилін (флемоксин солютаб) 2000 мг/добу протягом 10 днів із продовженням приймання пантопразолу в дозі 40 мг вранці до 28 днів; 2-га група (n = 16) отримувала антихелікобактерну терапію (АХБТ) (10 днів) разом із ребаміпідом (мукогеном) 300 мг/добу, курс лікування мукогеном тривав 28 днів. Усім хворим призначали базисну цитостатичну терапію за основним захворюванням. ФГДС проводили до та через 28 днів лікування. НР визначали гістоморфологічним методом та цитотестом (антиген НР у фекаліях). Стан метаболічних процесів у слизовому бар'єрі гастродуоденальної зони (СБГДЗ) оцінювали за концентрацією фукози і N-ацетилнейрамінової кислоти (NANA) у сироватці крові та рівнем їх екскреції з сечею.

У другому дослідженні з метою доведення важливості вивчення стану психоемоційної сфери у хворих на гемобластози були обстежені 28 пацієнтів: 13 — із гострою мієлоїдною, 15 — із гострою лімфоїдною лейкемією. Діагноз «гостра лейкемія» верифікований на підставі клінічних та лабораторних методів (гемограма, результати цитологічного, цитохімічного, імунологічного дослідження стернального пунктату). Хворі були розподілені на дві групи залежно від призначення лікувальних комплексів: 1-ша група (n = 14) отримувала на фоні ПХТ за протоколом антидепресант-анксиолітик пароксетин (рексетин) по 20 мг уранці впродовж 28 днів; 2-га група (n = 14) отримувала виключно курс ПХТ за протоколом без включення антидепресантів.

Хворі на гостру мієлоїдну лейкемію в обох дослідженнях отримували курси ПХТ за схемою «5 + 2» або «7 + 3», пацієнти з лімфобластною лейкемією — двофазний курс індукції ремісії за Holzer.

З метою вивчення психологічного стану пацієнтів із онкогематологічними захворюваннями використовувалися шкала проявів тривожності Тейлора (1953) та госпітальна шкала тривожності і депресії Снейта (1983). Перше тестування проводилося при госпіталізації у стаціонар, друге — через 3–4 тижні після проведення курсу ПХТ.

Результати дослідження та їх обговорення

У першому дослідженні клініко-ендоскопічна ремісія виразкової хвороби та ерозивного гастриту у хворих на гемобластози через 28 днів зареєстрована у 15 (83,3 %) хворих 1-ї групи та 15 (93,7 %) хворих 2-ї групи. Ерадикація НР досягнута у 14 (77,7 %) хворих 1-ї групи та 15 (93,7 %) хворих 2-ї групи.

Концентрація фукози, зв'язаної з білком, у сироватці крові у хворих, що була нижче норми в 2,8 раза до лікування, на фоні терапії збільшилася в 1,6 раза в 1-й групі (0,32 ± 0,07 ммоль/л) та в 1,8 раза в 2-й групі (0,40 ± 0,07 ммоль/л; р < 0,05), не досягаючи показників практично здорових осіб.

Уміст NANA в сироватці крові хворих 1-ї групи, концентрація якої попередньо перевищувала в 1,6 раза показники норми, після лікування зменшувалася в 1,2 раза (р < 0,05), а в 2-й групі — в 1,3 раза (р < 0,05). Рівень екскреції NANA з сечею, який був в 1,5 раза підвищений до лікування, знижувався в 1-й групі після лікування в 1,11 раза, в 2-й групі — в 1,25 раза (р < 0,05).

Аналогічний характер змін виявлено при дослідженні рівня екскреції фукози з сечею: в 1-й групі — підвищення екскреції в 1,3 раза, в 2-й групі — в 1,5 раза порівняно з показниками до лікування. При цьому концентрація NANA та фукози, зв'язаної з білком, у сироватці крові залишалася в 1,3 раза нижчою за норму. Встановлена динаміка показників у хворих обох груп свідчить про відсутність повної нормалізації захисних властивостей СБГДЗ у стадії клініко-ендоскопічної ремісії виразкової хвороби у хворих на гемобластози. Проте в групі хворих, які у складі комплексного лікування отримували ребаміпід, спостерігається позитивна клініко-лабораторна динаміка з тенденцією до нормалізації слизоутворюючої функції СОГДЗ. Отримані результати переконливо доводять необхідність більш тривалого приймання мукогену цією категорією пацієнтів (до двох місяців), ураховуючи тактику протокольного ведення даних хворих.

У другому дослідженні результати першого тестування показали, що до лікування середній бал оцінок якості життя за шкалою тривожності Тейлора становив у 11 (78,6 %) хворих 1-ї групи 41,6 ± 2,3 бала, у 10 (71,4 %) хворих 2-ї групи — 38,9 ± 3,1 бала, що свідчить про дуже високий початковий рівень тривожності у пацієнтів. Лише у 3 (21,4 %) хворих 1-ї групи та у 4 (28,6 %) хворих 2-ї групи визначався середній рівень тривожності з тенденцією до зниження. Скринінг-тест за шкалою Снейта виявив клінічно виражені ознаки депресії у 12 (85,7 %) хворих 1-ї групи та 11 (78,6 %) хворих 2-ї групи.

Після проведення курсів поліхіміотерапії із включенням до лікувального комплексу пароксетину впродовж 28 днів емоційний стан пацієнтів 1-ї групи значно покращився. Так, середній бал оцінки рівня тривожності за шкалою Тейлора склав у хворих 1-ї групи 24,5 ± 2,2 бала, що розцінюється як середній рівень тривожності з тенденцією до підвищення. У 5 (35,7 %) хворих 1-ї групи визначався середній рівень тривожності з тенденцією до зниження. Ознаки депресії за шкалою Снейта знизились і визначались лише у 3 (21,4 %) хворих цієї групи (р < 0,05).

У більшості пацієнтів 2-ї групи, до складу лікувальних комплексів яких не включався пароксетин (рексетин), через один місяць залишався дуже високий рівень тривожності — 43,4 ± 2,5 бала, лише у 2 (14,3 %) хворих показник тривожності відповідав високому рівню і становив 29,1 ± 1,9 бала. Суттєвих змін за шкалою Снейта у хворих 2-ї групи не виявлено, ознаки депресії зберігались у 10 (71,4 %) хворих.

Висновки

1. Особливістю сучасної тактики ведення хворих із гемобластозами є призначення адекватної супровідної терапії з метою профілактики ерозивно-виразкових уражень СО ШКТ та корекції психоемоційного статусу.

2. Ребаміпід (мукоген), маючи цитопротекторний ефект, покращуючи кровообіг та стимулюючи проліферацію клітин, у комплексі з АХБТ сприяє підвищенню синтезу протективних білків СБГДЗ порівняно з АХБТ, зниженню деградації сіалопротеїнів та підвищенню продукції фукопротеїнів, що визначають резистентність СБГДЗ. Остання значно знижується у хворих на гемобластози, враховуючи вплив основного захворювання та ушкоджуючу дію на слизовий бар'єр поліхіміотерапії, що створює мембранодеструктивний ефект, ослаблює цитопротекцію, порушує кровообіг у СОГДЗ.

3. Оцінка ефективності лікування хворого повинна включати не лише стандартні клінічні критерії захворювання, але й стан психоемоційної сфери, показники якості життя.

4. Онкогематологічні захворювання супроводжуються значними порушеннями психоемоційної сфери пацієнтів і виявляються як підвищенням рівня тривожності, так і розвитком депресивних станів. Результати проведених власних досліджень переконливо свідчать про необхідність включення в лікувальні комплекси як супровідну терапію антидепресантів сучасних поколінь, що покращує переносимість хворими курсів ПХТ та в цілому дозволяє підвищити якість їх життя.

5. Призначення хворим онкогематологічного профілю антидепресанту групи СІЗЗС — пароксетину (рексетину) на фоні ПХТ сприяло зниженню рівня тривожності в 1,8 раза, ознак депресії — майже в 3,2 раза, що свідчить про досягнення антидепресивного, анксіолітичного ефекту й дозволяє ефективно підвищити якість життя, досягти оптимального комплайєнса між лікарем і хворим.

Перспективним напрямком є значне підвищення ефективності освітніх психосоматичних програм для практикуючих лікарів та впровадження в медичну практику, у тому числі й гематологічну, організаційних форм психосоматичної допомоги, оволодіння основними принципами та режимами психофармакотерапії.