Газета «Новости медицины и фармации» Репродуктология. Акушерство. Гинекология. Урология (641) 2018 (тематический номер)

Введение

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) представляет собой образование сгустка крови в глубокой вене и является редкой, но потенциально предотвратимой причиной смерти у женщин репродуктивного возраста. Глубокие венозные тромбозы, которые обычно развиваются в нижних конечностях, могут разрушаться и перемещаться в легочную сосудистую сеть, что представляет угрозу для жизни. Однако большинство венозных тромбозов не приводят к смерти. Распространенными факторами риска ВТЭ являются гиперкоагуляция и повреждение сосудов. Беременность и послеродовой период, в частности, ассоциируются с повышенным риском ВТЭ по сравнению с частотой риска у небеременных: частота ВТЭ составляет 5–20/10 000 женщин в год при беременности и 40–65/10 000 женщин в год в послеродовой период по сравнению с 1–5/10 000 женщин в год среди небеременных [1].

Применение комбинированных гормональных контрацептивов (КГК), по-видимому, связано с повышенным риском ВТЭ по сравнению с частотой риска, когда КГК не применяются (3–15/10 000 женщин в год против 1–5/10 000 среди тех, кто не использует КГК), но этот риск все же меньше риска ВТЭ во время беременности и со временем уменьшается [1]. В целом, чтобы определить, следует ли женщине принимать КГК, необходимо сопоставить риск ВТЭ при применении гормональной контрацепции с потенциальными преимуществами контрацепции и рисками ВТЭ во время беременности и послеродового периода.

Хотя имеются убедительные доказательные данные того, что применение КГК ассоциируется с повышенным риском ВТЭ, существуют значительные противоречия, связанные с фактическим риском применения разных видов КГК. Существует множество вариаций КГК с различными дозами эстрогена и типами прогестина и различными путями доставки в организм.

Методы

Качество доказательств в источниках литературы, приведенных ниже в библиографических ссылках, оценивалось с использованием следующей системы классификации:

— уровень I: доказательства, полученные по крайней мере в одном рандомизированном контролируемом исследовании с четким дизайном;

— уровень II-1: доказательства, полученные в контролируемых исследованиях с хорошим дизайном, без рандомизации;

— уровень II-2: доказательства, полученные в когортных исследованиях или аналитических исследованиях «случай — контроль» с хорошим дизайном, проведенных на базе более чем одного центра или более чем одной исследовательской группой;

— уровень II-3: доказательства, полученные из множества временных серий с вмешательством или без такового (отрицательные результаты в неконтролируемых исследованиях также могут быть отнесены к данному уровню доказательности);

— уровень III: мнения уважаемых экспертов на основе клинического опыта, описательных исследований или докладов экспертных комитетов.

Систематические обзоры/метаанализы были индивидуально рассмотрены и включены, если в них соблюдался строгий методологический процесс и оценивались релевантные доказательства.

Сила доказательств оценивалась следующим образом:

— класс A: есть хорошие доказательства для поддержки рекомендаций (как за, так и против);

— класс B: есть справедливые доказательства для поддержки рекомендаций (либо за, либо против);

— класс C: недостаточно доказательств для поддержки рекомендаций (либо за, либо против).

Классификация комбинированных гормональных контрацептивов

Комбинированные гормональные контрацептивы подразделяются на несколько категорий. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с 50 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) считаются первым поколением данного класса препаратов. Таблетки комбинированных оральных контрацептивов второго поколения содержат более низкие дозы эстрадиола (20, 30 или 35 мкг), а также прогестин норэтиндрон и его производные, включая левоноргестрел [4]. Таблетки комбинированных оральных контрацептивов третьего поколения, содержащие прогестины дезогестрел и гестоден, создавались как менее андрогенные, чем прогестины второго поколения [5]. Норгестимат технически является прогестином третьего поколения, однако его биоактивность опосредуется главным образом через левоноргестрел, что отличает его от других прогестинов третьего поколения [6].

Наконец, таблетированные контрацептивы четвертого поколения включают, среди прочего, прогестин дроспиренон, который получен из спиронолактона и обладает антиандрогенной активностью [7]. Кроме того, КГК доступны в виде нескольких лекарственных форм, включая таблетки, трансдермальные пластыри и вагинальное кольцо. В данных рекомендациях будут обсуждаться только препараты, доступные в Соединенных Штатах.

Научные вопросы

Влияет ли доза эстрогена на частоту ВТЭ?

Современные КОК могут содержать 10, 15, 20, 30 или 35 мкг ЭЭ и применяются непрерывно в течение 21 или 24 из 28 дней. Кроме того, доступны к применению полунепрерывные оральные контрацептивы, которые состоят из таблеток ЭЭ для приема в течение 84 дней, а затем следует 7-дневное беспрогестиновое «окно». Трудно сравнить эффекты доз ЭЭ, поскольку препараты часто отличаются прогестиновым компонентом. Несмотря на это ограничение, существует много доказательных данных о том, что повышенная доза эстрогена ассоциируется с риском развития ВТЭ. Наилучшие доказательные данные свидетельствуют о том, что при снижении содержания эстрогена в таблетке до ≤ 50 мкг ЭЭ частота случаев развития ВТЭ уменьшается [8–17]. В ряде крупных исследований было установлено, что препараты КОК, содержащие 50 мкг ЭЭ, ассоциируются с более высоким риском тромбоза по сравнению с содержащими менее 50 мкг ЭЭ [12–14]. Это соотносится с подобными выводами, сделанными в последующих обзорах/метаанализах, о повышенном риске ВТЭ при применении КОК, содержащих 50 мкг ЭЭ и некоторые прогестины [15–17]. В Кокрановском обзоре в 2014 году сделан вывод, что таблетки 50 мкг ЭЭ, содержащие левоноргестрел, ассоциируются с относительными рисками (ОР) развития ВТЭ 2,1 (95% ДИ 1,4–3,2) и 2,3 (95% ДИ 1,3–4,2) по сравнению с таблетками 30 и 20 мкг, содержащими левоноргестрел, соответственно [16, 17]. Однако в ряде исследований не было установлено, что снижение дозы ЭЭ с 50 мкг до < 50 мкг в КОК уменьшает риск ВТЭ [18–26]. Нет никаких доказательств того, что уменьшение содержания эстрогенов в КОК ниже 35 мкг дополнительно снижает риск ВТЭ (табл. 1) [12, 14, 15, 18–20, 23, 24, 26, 27, 29, 30].

Резюме

Нет крупных рандомизированных исследований, которые бы позволили сравнить риск тромбоза у пациентов, принимающих оральные контрацептивы, содержащие разные дозы ЭЭ. Существуют только исследования уровня II-2, в том числе крупные когортные исследования и исследования «случай — контроль». Трудно сравнить влияние дозы ЭЭ, поскольку препараты отличаются по прогестиновому компоненту. Кроме того, наблюдательные исследования ограничены рядом неизмеримых факторов и предвзятостью. Исходя из литературы можно сделать следующий вывод.

Хотя в США они больше не применяются, высокодозовые комбинированные оральные контрацептивы (> 50 мкг) ассоциируются с более высоким риском ВТЭ, чем более низкодозовые препараты (класс B).

Есть беспристрастные доказательные данные о том, что комбинированные оральные контрацептивы, содержащие 50 мкг ЭЭ, ассоциируются с более высоким риском тромбоза по сравнению с препаратами, содержащими дозы ЭЭ менее 50 мкг (класс B). Однако данные противоречивы и трудно интерпретируются из-за того, что в исследуемых таблетированных препаратах содержатся разные прогестиновые компоненты.

Есть беспристрастные доказательные данные о том, что КОК, содержащие дозы ЭЭ ниже 35 мкг, имеют риск ВТЭ, сходный с КОК, содержащими 35 мкг ЭЭ (класс B).

Влияет ли доза прогестина на частоту ВТЭ?

Отдельной темой для дискуссий является вопрос о том, влияет ли тип прогестина, содержащегося в КОК, на частоту ВТЭ. В частности, были получены противоречивые результаты крупных эпидемиологических исследований, ни одно из которых не было рандомизированным, относительно того, существует ли повышенный риск ВТЭ при применении КОК, содержащих самые новые прогестины дезогестрел, гестоден (недоступный в Соединенных Штатах), норгейстит и дроспиренон, по сравнению с прогестинами левоноргестрелом и норэтиндроном.

Начиная с середины 1990-х годов в когортных исследованиях и исследованиях «случай — контроль» сообщалось о двукратном увеличении риска ВТЭ при применении КОК, содержащих прогестины третьего поколения дезогестрел и гестоден, по сравнению с препаратами второго поколения [21, 31, 32]. Однако дальнейшие исследования ставили под сомнение первоначальные выводы, объясняя повышенный риск смешанными факторами, в том числе предвзятостью потребителей этих препаратов и врачей, которые их назначают [3, 4, 23–26, 33–40]. Известно, что новые потребители оральной контрацепции имеют более высокий риск ВТЭ, который с увеличением продолжительности приема КОК постепенно уменьшается [3]. Поэтому повышенный риск, наблюдаемый в ранних исследованиях прогестинов третьего поколения, возможно, был результатом различий в популяциях, принимающих прогестины второго и третьего поколений [2, 4, 40, 41]. Однако дополнительные исследования показали повышенный риск ВТЭ при применении прогестинов третьего поколения (за исключением норгестимата, который, как было установлено, имеет риск, сходный с таковым у левоноргестрела) даже при учете потенциальных факторов (табл. 1) [9, 10, 12–14, 28, 42–51].

В когортных исследованиях и исследованиях «случай — контроль» также наблюдался повышенный риск ВТЭ при применении прогестина четвертого поколения дроспиренона [12, 13, 30, 51–55]. В недавнем крупном американском когортном исследовании с участием более 100 000 женщин, которые были новыми потребителями дроспиренона, по сравнению с более чем 300 000 женщин, которые были новыми потребителями КОК второго поколения, установлен повышенный риск ВТЭ в группе применения дроспиренона (коэффициент риска [HR] 1,77; 95% ДИ 1,33–2,35) [55]. Однако в других испытаниях, в том числе в крупных когортных исследованиях и исследованиях «случай — контроль», в которых принимались во внимание множественные факторы, включая применение препарата его новыми потребителями, не был продемонстрирован повышенный риск при применении дроспиренона [56–60]. Аналогично в Международном исследовании активного наблюдения женщин, принимающих оральные контрацептивы, не установлено разницы в частоте развития ВТЭ при применении различных прогестинов. В этом большом европейском проспективном обсервационном исследовании частота ВТЭ составила около 7,2–9,8/10 000 женщин в год среди потребителей КОК с аналогичной частотой для дроспиренона и прогестинов третьего поколения по сравнению с левоноргестрелом и при уровне HR 0,8 (95% ДИ 0,5–1,3) между дроспиреноном и левоноргестрелом [61]. Другое исследование «случай — контроль», которое включало 311 женщин, принимающих КОК, с впервые развившейся ВТЭ выявило повышенный риск и отношение шансов (OR) 2,5 (95% ДИ 1,2–5,1) при использовании дезогестрела по сравнению с левоноргестрелом. Однако при применении других прогестинов, включая дроспиренон, достоверно более высоких рисков не было (OR 1,9, 95% ДИ 0,9–4,1) [62].

В недавних метаанализах и систематических обзорах продемонстрирован немного, но достоверно повышенный риск ВТЭ при применении прогестинов третьего поколения и дроспиренона по сравнению с прогестинами второго поколения [15–17, 63–65]. В одном метаанализе, который включал 23 исследования, сообщалось, что применение КОК увеличивало риск венозного тромбоза в 4 раза. Относительный риск ВТЭ при применении КОК с норэтиндроном по сравнению с риском у тех, кто не применяет этот препарат, составил 3,2 (95% ДИ 2,0–5,1), при применении КОК с левоноргестрелом — 2,8 (2,0–4,1) и КОК с дезогестрелом — 3,8 (2,7–5,4) [16]. Аналогично Кокрановский обзор 26 исследований продемонстрировал повышение на 50–80 % относительного риска ВТЭ у потребителей КОК третьего поколения или дроспиренона по сравнению с потребителями КОК с левоноргестрелом при одинаковой дозе ЭЭ (30–35 мкг). Относительный риск при применении КОК третьего поколения по сравнению с КОК второго поколения составлял 1,3 (95% ДИ 1,0–1,8). В целом относительный риск ВТЭ у тех, кто применяет КОК, составлял 3,5 (95% ДИ 2,9–4,3) (табл. 1) [17].

Поскольку ни одно из исследований не было рандомизированным, они могут быть ограничены смешением факторов риска ВТЭ, таких как новый потребитель данного препарата, старший возраст, ожирение, отягощенный семейный анамнез по ВТЭ или длительная иммобилизация. Исследования также могут быть –ограничены предвзятостью, включая эффект здорового потребителя, неправильную классификацию ВТЭ и предвзятость со стороны врача, назначившего КОК [39, 41]. Доза ЭЭ также не является постоянной среди препаратов КОК, что затрудняет непосредственное сравнение прогестинового компонента. Наконец, важно отметить, что даже в исследованиях, в которых установлен повышенный риск ВТЭ при применении более новых прогестинов, абсолютный рост риска очень мал по сравнению с общим повышенным риском у КОК. Абсолютный риск КОК третьего поколения или КОК, содержащих дроспиренон, в одном метаанализе составил 10–15 ВТЭ/10 000 женщин в год по сравнению с 8 ВТЭ/10 000 женщин, применяющих левоноргестрел, и 2 ВТЭ/10 000 женщин, которые не используют КОК [63]. Эти цифры все же ниже общего риска ВТЭ при беременности (5–20/10 000 женщин в год).

Резюме

Нет крупных рандомизированных исследований, в которых сравнивался бы риск ВТЭ у женщин, принимающих различные типы оральных контрацептивов. Существуют только исследования уровня II-2, в том числе крупные когортные исследования и исследования «случай — контроль». Трудно сравнить влияние только прогестинового компонента, так как некоторые исследования включают препараты с различными дозами ЭЭ. Кроме того, обсервационные исследования ограничены рядом факторов и предвзятостей (в том числе различия между применяющими и не применяющими КОК женщинами, продолжительность использования КОК и ошибочная классификация ВТЭ из-за различий используемых диагностических критериев).

В связи с недостатком высококачественных исследований I уровня, сравнивающих прогестины, существует возможность того, что небольшой повышенный риск ВТЭ является результатом методологических проблем в настоящих исследованиях и что на самом деле нет повышенного риска при применении прогестинов третьего или четвертого поколения, таких как дезогестрел или дроспиренон. Если действительно существует увеличение относительного риска (ОР), то абсолютное увеличение риска крайне мало. Таким образом, при четком отборе пациенток выбор метода КОК не должен определяться типом прогестина. Если у женщины есть эстрогенассоциированный риск развития ВТЭ, связанный с приемом КОК, то любой путь введения или любая доза эстрогена не будут безопасными. В такой ситуации противопоказаны все эстрогенсодержащие гормональные методы контрацепции.

Существует справедливое доказательство того, что все доступные КГК повышают риск ВТЭ по сравнению с риском у небеременных.

Существует справедливое доказательство того, что женщины, использующие КОК с прогестинами третьего поколения или дроспиреноном, имеют несколько более высокий риск ВТЭ по сравнению с теми, кто применяет норэтиндрон или левоноргестрел (класс B). Эти результаты частично могут быть связаны с характеристиками популяций, принимающих эти препараты.

Влияет ли способ доставки КГК в организм на частоту ВТЭ?

КГК обычно доставляется в организм перорально, но может также быть в виде вагинального кольца с трансмукозальным путем доставки активного вещества или в виде трансдермального препарата. Хотя предполагалось, что трансдермальная форма эстрадиола, применяемая в качестве гормонотерапии у женщин в постменопаузальном периоде, может снизить риск ВТЭ из-за эффекта первого прохождения в печени, данное утверждение не было подтверждено для пероральных форм гормональных контрацептивов. Сообщалось, что непероральный путь введения увеличивает риск ВТЭ. Тем не менее нет достаточно больших проспективных рандомизированных исследований, в которых бы изучалась разница величины риска ВТЭ при применении вагинального кольца или трансдермальной формы гормональных контрацептивов по сравнению с пероральным способом введения.

Единственное имеющееся в настоящее время противозачаточное вагинальное кольцо (NuvaRing^®, Merck) содержит 11,7 мг этоногестрела (биологически активный метаболит дезогестрела, прогестин третьего поколения) и 2,7 мкг ЭЭ с выделением в течение суток около 120 мкг/мг этоногестрела и 15 мкг ЭЭ. При применении кольца оказывается одинаковое системное воздействие на прогестиновый компонент, но при этом системное воздействие оказывает только половина дозы ЭЭ по сравнению с применением перорального препарата 150 мкг де–зогестрела и 30 мкг ЭЭ [66].

Обсервационные исследования продемонстрировали, что так же как и женщины, применяющие КОК, женщины, которые используют кольцо, имеют повышенный риск ВТЭ по сравнению с теми, кто не применяет гормональную контрацепцию [66]. В ретроспективном когортном исследовании, проведенном в Дании, установлен несколько повышенный риск ВТЭ среди женщин, применяющих вагинальное кольцо, по сравнению с теми, кто применяет КОК, содержащие левоноргестрел (ОР 1,9, 95% ДИ 1,3–2,7) [67]. Однако большое ретроспективное когортное исследование, использующее данные четырех планов по охране здоровья в США, в которых рассматривались отдельно начинающие применять контрацептивы и те, кто их уже давно использует, не установило разницы в риске ВТЭ среди применяющих вагинальное кольцо по сравнению с теми, кто использует КОК. Частота случаев ВТЭ у тех, кто использует вагинальное кольцо, составляла 11,3 на 10 000 женщин в год [55]. В большом европейском проспективном обсервационном исследовании также не было обнаружено повышенного риска ВТЭ среди тех, кто использует вагинальное кольцо, по сравнению с женщинами, применяющими КОК (отношение рисков 0,8, 95% ДИ 0,5–1,5) [68]. Таким образом, данные доказательной медицины свидетельствуют о том, что риск развития ВТЭ при применении вагинального кольца такой же, как и при применении оральных КГК, а не ниже и не выше.

Имеются также противоречия в отношении КГК в виде трансдермального пластыря, содержащего 6 мг норэлгестромина (активный метаболит норгестимата, прогестина третьего поколения) и 0,75 мг ЭЭ, с ежедневным выделением приблизительно 150 мкг норэлгестромина и 20 мкг ЭЭ [69]. Количество эстрадиола и прогестина было эквивалентно таблетке для перорального применения, содержащей 250 мкг норгестимата и 35 мкг ЭЭ, однако фармакокинетические исследования показали, что системное воздействие выше, но пиковые уровни ниже у трансдермального пластыря [70, 71].

Постмаркетинговые исследования, в которых сравнивались риски ВТЭ у тех, кто применяет трансдермальный пластырь, и тех, кто применяет КОК, показали противоречивые результаты. Три исследования «случай — контроль» (включая первое исследование, в котором добавлено 56 дополнительных случаев) не показали различий в рисках ВТЭ между применяющими трансдермальный пластырь по сравнению с теми, кто использовал КОК, содержащие прогестины норгестимат и левоноргестрел [72–75]. Однако в третьем исследовании «случай — контроль» установлен более высокий риск у пациентов, использующих трансдермальный пластырь, с частотой 2,2 (95% ДИ 1,3–3,8) [76]. Более поздние исследования также продемонстрировали непоследовательные результаты. В исследовании «случай — контроль» с участием 152 женщин с тромботическими или сердечно-сосудистыми событиями и 606 женщин в контрольной группе установлено увеличение риска ВТЭ в 2 раза у пациенток, использующих трансдермальный пластырь, по сравнению с теми, кто применял КОК, содержащие норгестимат (ОР 2,0, 95% ДИ 1,2–3,3) [77]. Однако такое же крупное ретроспективное когортное исследование в США, о котором говорилось выше (в котором не были установлены различия в рисках ВТЭ среди применяющих вагинальное кольцо), также не обнаружило повышенного риска ВТЭ среди применяющих трансдермальный пластырь, при этом общая частота ВТЭ составляла 12,3 на 10 000 женщин в год для использующих пластырь [55].

Резюме

Все исследования, посвященные этому вопросу, были II–III уровня.

Недостаточно доказательств того, что риск ВТЭ при использовании контрацептивного трансдермального пластыря или противозачаточного вагинального кольца отличается от такового при применении КОК (класс C).

Являются ли курение, ожирение или наследственная тромбофилия факторами риска ВТЭ у женщин, применяющих КГК?

В нескольких исследованиях II и III уровня установлены факторы риска, связанные с ВТЭ. Однако трудно определить, в какой степени конкретный фактор риска увеличивает риск ВТЭ, так как эти исследования неоднородны, часто подвержены изменениям и анализируют факторы риска как осложнения, а не как первичные предикторы результатов. Но во многих исследованиях был выявлен ряд факторов риска, связанных с риском ВТЭ при применении оральных контрацептивов, включая такие, как длительная иммобилизация, возраст старше 35 лет, увеличение индекса массы тела (ИМТ) у пациентов старше 35 лет, ВТЭ в анамнезе, отягощенный семейный анамнез по тромбозу глубоких вен, наследственная тромбофилия (чаще всего фактор V Лейден или протромбин G20210A), антифосфолипидный синдром, активная системная красная волчанка и недавно диагностированный рак. Ни один из этих факторов риска не увеличивает риск ВТЭ в большей степени, чем беременность (5–20/10 000 женщин в год), однако они являются аддитивными.

Общая вероятность развития ВТЭ является наибольшей в течение 6 недель после родов (приблизительно 40–65 на 10 000 женщин в год и увеличивается до 12 недель) [1, 78]. Женщины с семейными синдромами тромбофилии, в том числе мутацией фактора V Лейден, мутацией протромбина G20210 А, дефицитом белка C, белка S или антитромбина, имеют в несколько раз повышенный риск ВТЭ (в зависимости от типа тромбофилии), и использование оральных контрацептивов у этих пациенток увеличивает риск тромбоза [9, 15, 28, 43, 62, 65, 79–84]. В одном популяционном исследовании «случай — контроль» установлено, что среди женщин с тромбофилией риск развития ТГВ в течение первых 6 месяцев применения оральных контрацептивов (по сравнению с длительным использованием) был выше в 19 раз (95% ДИ 1,9–175,7), и в первый год использования он был выше в 11 раз (95% ДИ 2,1–57,3) [83]. Учитывая редкость фатальной ВТЭ, одна группа исследователей сделала вывод о том, что скрининг на тромбофилию более чем 1 млн кандидатов на применение КГК в лучшем случае предотвратит две смерти, ассоциированные с использованием оральных контрацептивов [85]. Поэтому центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) не рекомендуют рутинно проводить скрининг тромбофилий с лабораторными исследованиями (табл. 1) [86].

Другими факторами, ассоциированными с ВТЭ, у женщин, которые используют КГК, являются курение, возраст и ожирение, хотя только курение и ожирение являются слабыми факторами риска для ВТЭ. Женщины, которые курят, особенно более 15 сигарет ежедневно, имеют больший риск [18, 20, 26, 31, 32, 34, 37, 39, 40, 49, 54, 87, 88]. Риск значительно возрастает, если женщины в возрасте старше 35 лет и курят, поскольку в нескольких исследованиях возраст был признан независимым фактором риска ВТЭ [10, 12–14, 18, 20, 23, 31, 39, 43, 44, 51, 80, 87]. Учитывая растущую эпидемию ожирения в Соединенных Штатах и даже во всем мире, связь между ожирением и тромбозом особенно важна. Некоторые исследования показали, что использование оральных контрацептивов еще больше увеличивает влияние ожирения на риск тромбоза, приводя к увеличению риска ВТЭ в 10 раз у женщин с ожирением, которые используют гормональные контрацептивы, по сравнению с теми, кто их не использует [12, 22, 24, 26, 31, 32, 34, 40, 49, 54, 59, 60, 64, 65, 88–91].

Резюме

В нескольких исследованиях II и III уровня были установлены факторы риска, ассоциированные с ВТЭ, однако определить, в какой степени конкретный фактор риска увеличивает риск ВТЭ, сложно, поскольку эти исследования неоднородны и часто имеют предубеждения.

Имеются убедительные доказательства того, что табакокурение, возраст (> 35 лет), ожирение и наличие наследственных тромбофилий (включая мутацию фактора V Лейден, мутацию протромбина G20210A и дефицит белка C, белка S или антитромбина) увеличивают риск тромботических событий при применении КГК (класс B).

Выводы

Хотя ВТЭ — редкое событие у молодых женщин репродуктивного возраста (1–5/10 000 женщин в год), применение КОК повышает ее риск. У женщин, принимающих препараты, содержащие дроспиренон и прогестины третьего поколения, по-видимому, наблюдается несколько повышенный риск ВТЭ по сравнению с теми, кто принимает препараты первого и второго поколений. Тем не менее общий риск ВТЭ даже при применении этих препаратов является низким — примерно 10–15 ВТЭ/10 000 женщин. У большинства женщин преимущества любого доступного КОК для предотвращения беременности перевешивают риски. Важно признать, что риск ВТЭ во время беременности (5–20/10 000 женщин в год) и в послеродовом периоде (40–65/10 000 женщин в год) значительно выше, чем у женщин, которые принимают КГК. Тем не менее при выборе конкретного препарата КГК любой потенциальный повышенный риск ВТЭ должен быть сбалансирован с потенциальными преимуществами, связанными с применением этого препарата.

Резюме рекомендаций

— Применение высокодозированных комбинированных оральных контрацептивов (> 50 мкг) ассоциируется с более высокими рисками ВТЭ, чем применение более низкодозированных препаратов (класс B).

— Доказательства того, имеют ли КОК, содержащие 50 мкг ЭЭ, более высокий риск тромбоза по сравнению с препаратами, содержащими менее 50 мкг ЭЭ, противоречивы, хотя в нескольких крупных исследованиях наблюдался повышенный риск ВТЭ при применении КОК, содержащих 50 мкг ЭЭ (класс B).

— Нет достоверных доказательств того, что при применении доз ЭЭ ниже 35 мкг риск ВТЭ меньше, чем при применении дозы ЭЭ 35 мкг (класс B).

— Имеются справедливые доказательства того, что препараты КОК с прогестинами третьего поколения или дроспиреноном имеют лишь несколько более высокий риск развития ВТЭ по сравнению с препаратами, содержащими норэтиндрон или левоноргестрел (класс B).

— Недостаточно доказательств того, что уровень риска ВТЭ при применении контрацептивов в форме пластыря или противозачаточного вагинального кольца отличается от уровня риска ВТЭ при применении КОК (класс C).

— Имеются убедительные доказательства того, что табакокурение, возраст старше 35 лет, ожирение, гипертензия и наличие наследственных тромбофилий (включая мутацию фактора V Лейден, мутацию протромбина G20210A и дефицит белка C, белка S или антитромбина) увеличивают риск тромботических событий при применении КГК (класс B).