Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 8, №4, 2018

Вернуться к номеру

Алгоритми лікування системної склеродермії за умов переважного ураження шкіри та суглобів, при синдромі Рейно та дигітальних виразках згідно з сучасними рекомендаціями

Алгоритми лікування системної склеродермії за умов переважного ураження шкіри та суглобів, при синдромі Рейно та дигітальних виразках згідно з сучасними рекомендаціями

Авторы: Головач І.Ю.(1), Єгудіна Є.Д.(2)
1 - Клінічна лікарня «Феофанія» Державного управління справами, м. Київ, Україна
2 - ДЗ «Дніпропетровська державна медична академія» МОЗ України, м. Дніпро, Україна

Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Системна склеродермія (ССД) (cистемний склероз) є унікальним захворюванням серед ревматичних недуг, оскільки становить проблему менеджменту хронічної мультисистемної автоімунної патології з розлогою облітеруючою васкулопатією малих артерій, пов’язаною з різним ступенем фіброзу тканин. У патологічний процес можуть залучатися всі органи, так чи інакше пов’язані зі сполучною тканиною, та ті, що мають кровоносні сосуди. Прогресуючий перебіг ССД призводить до розвитку необоротних фіброзних змін, внаслідок чого відбувається порушення функції уражених органів. Відмінною рисою ССД є клінічна неоднорідність підгруп хворих, що різниться залежно від ступеня тяжкості захворювання, залучення тих чи інших органів і систем та прогнозу. Лікар повинен ретельно обстежити кожного пацієнта із ССД, щоб зрозуміти конкретні прояви і рівень активності захворювання для призначення адекватного лікування. У даний час використання алгоритмів лікування є сучасною стратегією ведення пацієнтів, особливо після невдалого використання препаратів першої лінії. При ранній активній дифузній склеродермії з переважним ураженням шкіри слід надати перевагу метотрексату (МТХ) як препарату першої лінії, а за його неефективності або непереносимості — мофетилу мікофенолату (ММФ), за неефективності останнього препаратом третьої лінії є циклофосфамід. Слід зауважити, що при тяжкому ураженні шкіри препаратом першої лінії є ММФ, а МТХ — другої, при неефективності ММФ. На сьогодні блокатори кальцієвих каналів (БКК), головним чином ніфедипін, є препаратами першої лінії для терапії синдрому Рейно при ССД. За неефективності цих лікарських засобів до лікування слід додати інгібітори фосфодіестерази-5 (іФДЕ-5), наступним кроком терапії є призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту або блокаторів рецепторів ангіотензину. У разі неефективності комбінованої терапії БКК та іФДЕ-5, при тяжкому перебігу синдрому Рейно слід використовувати простаноїди. Препаратом першої лінії для лікування артриту, як і для ураження шкіри, є МТХ; за умов його неефективності або високої запальної активності слід додати глюкокортикоїди та нестероїдні протизапальні препарати. Гідроксихінолон є препаратом третьої лінії, його додають до терапії при неефективності вищеперерахованих агентів. Біологічні агенти (ритуксимаб і тоцилізумаб) є препаратами четвертої лінії терапії артриту, асоційованого із ССД.

Системная склеродермия (ССД) (системный склероз) является уникальным заболеванием среди ревматических болезней, поскольку представляет проблему менеджмента хронической мультисистемной аутоиммунной патологии с широко распространенной облитерирующей васкулопатией малых артерий, связанной с разной степенью фиброза тканей. В патологический процесс могут вовлекаться все органы, так или иначе связанные с соединительной тканью и имеющие кровеносные сосуды. Прогрессирующее течение ССД приводит к развитию необратимых фиброзных изменений, в результате которых происходит нарушение функции пораженных органов. Отличительной чертой ССД является клиническая неоднородность подгрупп больных, которые различаются в зависимости от степени тяжести заболевания, вовлечения тех или иных органов и систем и дальнейшего прогноза. Врач должен тщательно обследовать каждого пациента с ССД для определения конкретных проявлений и уровня активности заболевания для назначения соответствующего лечения. В настоящее время использование алгоритмов лечения является современной стратегией ведения пациентов, особенно после неудачного использования препаратов первой линии. При ранней активной диффузной склеродермии с преимущественным поражением кожи следует отдать предпочтение метотрексату (МТХ) в качестве препарата первой линии, а при его неэффективности или непереносимости препаратом второй линии является мофетила микофенолат (ММФ), при неэффективности последнего препаратом третьей линии является внутривенный циклофосфамид. Следует заметить, что при тяжелом поражении кожи препаратом первой линии является ММФ, а МТХ — вторым, при неэффективности ММФ. На сегодняшний день блокаторы кальциевых каналов (БКК), главным образом нифедипин, остаются препаратами первой линии для терапии синдрома Рейно при ССД. При неэффективности этих лекарственных средств следует добавить ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (иФДЕ-5), следующим шагом терапии является назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина. При неэффективности комбинированной терапии БКК и иФДЕ-5, при тяжелом течении синдрома Рейно следует использовать простаноиды. Препаратом первой линии для лечения артрита, как и для поражения кожи, является МТХ, при его неэффективности или высокой воспалительной активности следует добавить глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные препараты. Гидроксихинолон является препаратом третьей линии, его добавляют к терапии при неэффективности вышеперечисленных агентов. Биологические агенты (ритуксимаб и тоцилизумаб) являются препаратами четвертой линии лечения артрита, ассоциированного с ССД.

Systemic scleroderma (SSD) (systemic sclerosis) is a unique rheumatic disease because it presents the challenge of managing a chronic multisystem autoimmune di­sease with a widespread obliterative vasculopathy of small arteries associated with varying degrees of tissue fibrosis. All organs ha­ving connective tissue and blood vessels can be involved in the pathological process. The progressive clinical course of SSD leads to the development of irreversible fibrotic changes, resulting in dysfunction of the affected organs. A distinctive feature of SSD is the clinical heterogeneity of subgroups of patients, which varies depending on the severity of the disease, the involvement of various organs and systems and the prognosis. The physician should carefully examine each SSD patient to understand the specific manifestations and the level of disease activity to prescribe appropriate the­rapy. At present, the use of treatment algorithms is a mo­dern strategy for patients’ management, especially after unsuccessful use of the first line drugs. In early active diffuse scleroderma with predominant skin lesion, methotrexate (MTХ) should be preferred as the first line drug, and with its ineffectiveness or intolerance, the second line drug is mofetil mycophenolate (MMF), if it’s ineffective, the third line drug is intravenous cyclophosphamide. It should be noted that with severe skin lesions, the first line drug is MMF, and MTХ — the second one, if MMF if ineffective. To date, calcium channel blo­ckers (CCBs), mainly nifedipine, are the first line drugs for the treatment of SSD-associated Raynaud’s syndrome. If these drugs are ineffective, phosphodiesterase-5 inhibitors (iFDE-5) should be added, the next step in therapy is to prescribe angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers. In case of combination therapy by CCBs and iFDE-5 ineffectiveness in Raynaud’s syndrome, prostanoids should be added. The first line drug for the arthritis treatment, as well as for skin lesions, is MTX; when it is ineffective or the process has high inflammatory activity, glucocorticoids and nonsteroidal anti-inflammatory drugs should be added. Hydroxychloroquine is the third line drug and is added to the therapy if the above agents were ineffective. Biological agents (rituximab and tocilizumab) are the fourth line drugs in musculoskeletal involvement.


Ключевые слова

системна склеродермія; шкірний фіброз; синдром Рейно; дигітальні виразки; алгоритм; лікування

системная склеродермия; фиброз кожи; синдром Рейно; дигитальные язвы; алгоритм; лечение

systemic sclerosis; skin fibrosis; Raynaud’s syndrome; digital ulcers; algorithm; treatment

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-1507.8.4.2018.154132

Вступ

Системна склеродермія (ССД) (прогресуючий системний склероз) — поліорганне захворювання, що перебігає стадійно, характеризується патогномонічними вазоспастичними судинними реакціями за типом синдрому Рейно й облітеруючою васкулопатією з ішемічними порушеннями, при якому розвиваються специфічні автоімунні розлади, що супроводжуються активацією фіброзоутворення й надмірним відкладенням колагену в тканинах [1, 2].
Клінічні та патологічні прояви захворювання є результатом трьох різних процесів: 
1) порушення роботи вродженої й набутої ланок імунної системи, що призводять до аномалій гуморального (продукція автоантитіл) і клітинного імунітетів; 
2) фібропроліферативна васкулопатія судин малого калібру; 
3) дисфункція фібробластів, що призводить до надмірного накопичення колагену та інших матриксних компонентів у шкірі, кровоносних судинах і внутрішніх органах [3]. 
Ураження судин мікроциркуляторного русла за типом облітеруючої мікроангіопатії разом з прогресуючим фіброзом відповідає за тяжкі вісцеральні й периферичні прояви ССД.
Прогресуючий перебіг ССД призводить до розвитку необоротних фіброзних змін, внаслідок яких відбувається порушення функції внутрішніх органів, що визначає високу інвалідизацію хворих і поганий прогноз захворювання [4]. Захворюваність на ССД варіює від 10,9 випадку до 43 випадків на 1 мільйон населення на рік [5]. Захворюваність вища в жінок, ніж у чоловіків, і причина цього статевого дисбалансу залишається дискутабельною [6]. 
Системний склероз є унікальним серед ревматичних захворювань, оскільки він становить проблему менеджменту хронічної мультисистемної автоімунної патології, відмінною рисою якої є клінічна неоднорідність підгруп хворих, які страждають від ССД, які розрізняються залежно від ступеня тяжкості захворювання, залучення тих чи інших органів і систем та прогнозу. Таким чином, термін «склеродермія» використовується для опису пацієнтів, у яких є загальні прояви, які пов’язують їх разом, тоді як існує висока мінливість клінічного перебігу, що охоплює як фенотипи доброякісних та сприятливих проявів ССД, так і агресивні фенотипи з небезпечними для життя мультисистемними ураженнями. Лікар повинен ретельно обстежити кожного пацієнта, щоб зрозуміти конкретні прояви і рівень активності захворювання для призначення адекватного лікування. Лікувальна стратегія повинна модифікувати перебіг і прогресування захворювання, оскільки цільова терапія, спрямована на специфічне ураження органів, у ранній період запобігає необоротному пошкодженню органів і систем, поліпшує як якість життя, так і виживання пацієнтів.
У цьому огляді наведені підходи, які визначаються доказовими, експертними висновками та нашим досвідом лікування пацієнтів. ССД — мультисистемне захворювання з різноманітними клінічними виявами та лабораторними феноменами; таким чином, будь-яка стратегія лікування повинна бути цілісною, водночас лікар повинен зосередити увагу на домінантному ураженні системи органів у кожному конкретному випадку.
У даний час використання алгоритмів лікування є сучасною стратегією курації пацієнтів, особливо після невдалого використання препаратів першої лінії. Згідно з чинними рекомендаціями Британського товариства ревматології (BSR) [7], оновленими рекомендаціями Європейської протиревматичної ліги (EULAR) [8] та Американського коледжу ревматологів (ACR) [9], даними останніх клінічних рандомізованих випробувань та експертної оцінки вітчизняних та іноземних науковців у ревматології, нами було підсумовано та адаптовано алгоритми лікування хворих на ССД відповідно до домінантного ураження систем чи органів. 
Ураження шкіри. Здебільшого ураження шкіри (шкірний склероз) є одним із перших клінічних проявів хвороби. Значущість ураження шкіри підкреслюється використанням характерних змін шкіри як основної ознаки в критеріях ССД ACR, EULAR і в робочих класифікаціях, що є основою для поділу склеродермії на клінічні форми: склеродактилія, проксимальна склеродермія і дифузна [10]. За поширеністю шкірних проявів виділяють дві основні форми ССД: лімітовану й дифузну. 
Характерне склеродермічне ураження шкіри в процесі розвитку хвороби має проходити три основні стадії: щільного набряку, індурації та атрофії шкіри. Причини набряку шкіри є різноманітними: збільшення міжклітинного сполучнотканинного матриксу, запалення, мікроциркуляторні порушення. У фазу щільного набряку виявляється запальна, головним чином Т-клітинна, інфільтрація, здебільшого виражена в глибоких шарах дерми й навколо судин [11]. Упродовж фази індурації дерма помітно потовщується, а епідерміс стоншується, призводячи до зникнення шкірних складок і стискання волосяних фолікулів і потових залоз через відкладення депозитів колагену в дермі. Стадія індурації має найбільше діагностичне значення. Типові зміни шкіри в фазу індурації дозволяють встановити діагноз вже при першому погляді на пацієнта; саме вони й визначили назву даного захворювання — «склеродермія». 
Із прогресуванням процесу проявляються характерні зміни обличчя хворого: риси його обличчя витоншуються, ніби зменшуються, з’являється маскоподібність, гіпо- та амімія, спостерігається витончення губ і крил носа, періоральний підшкірний фіброз, зменшення ротової апертури, з’являються радіальні зморшки навколо рота (симптом «кисета»), виникають значні обмеження відкривання й закривання рота. Через кілька років перебігу захворювання потовщення дерми зменшується. На цій стадії дерма часто більш щільно пов’язана з підлеглою жирової тканиною. У таких випадках шкіра може виглядати нормально, але при пальпації вона здається туго натягнутою через щільний зв’язок з підлеглими тканинами та не береться в складку. Атрофія шкіри спостерігається зазвичай при хронічному перебігу хвороби. Шкіра стоншується, стає сухою, зморшкуватою, втрачає еластичність. Склеродактилія — це ущільнення шкіри кистей зі зростаючим обмеженням рухів та розвитком контрактур. Це настільки патогномонічний симптом захворювання, що поряд із маскоподібністю обличчя дозволяє відразу, з першого погляду, встановити діагноз ССД.
У повсякденній клінічній практиці велике значення надається визначенню шкірного рахунку. Для оцінки ступеня й вираженості шкірних змін (індурації) використовується модифікований шкірний рахунок G.P. Rodnan (МRSS) [12]. Прийнятий і поширений у світі метод використовується для оцінки динаміки захворювання та для вивчення клінічної ефективності ліків. При пальпації визначається товщина шкірної складки в 17 анатомічних ділянках тіла. Шкірний рахунок корелює із тяжкістю вісцеральних уражень та може виступати прогностичним чинником несприятливого прогнозу.
Для лікування ураження шкіри при дифузній формі ССД використовують різні лікарські засоби, включаючи імунодепресанти та антифібротичні засоби. Численні терапевтичні підходи й лікарські засоби, які використовувалися раніше, зокрема D-пеніциламін, колхіцин, параамінобензойна кислота, міноциклін, релаксин, пероральний колаген або фотоферез, продемонстрували свою неефективність, відсутність клінічної відповіді та доказової бази [13]. Отже, ці препарати на сучасному етапі не використовують у лікувальних схемах.
На сучасному етапі при ураженні шкіри, асоційованому із ССД, широко використовують терапію імунодепресантами, призначення яких рекомендовано в гострій набряковій стадії за наявності індурації та фіброзу шкіри. Препарат слід обирати залежно від кількості балів за МRSS [8]. Слід зауважити, що у хворих на пізній стадії хвороби такий підхід не є ефективним. 
При ранній активній дифузній склеродермії з переважним ураженням шкіри з MRSS 10–24 балів слід надати перевагу метотрексату (МТХ) як препарату першої лінії. За умов його неефективності або непереносимості препаратом другої лінії є мофетилу мікофенолат (ММФ), при неефективності останнього препаратом третьої лінії при МRSS 4–32 бали є внутрішньовенний циклофосфамід [9, 14]. Слід зауважити, що при тяжкому ураженні шкіри з МRSS 32 бали препаратом першої лінії є ММФ, а МТХ — другої лінії при неефективності ММФ.
МТХ також використовують у випадках локалізованої (лімітованої) склеродермії при неефективній місцевій терапії. 
Інноваційні лікувальні методики включають імуноабляцію з консервацією стовбурових клітин або без неї, застосування таргетних імуномодуляторів або протизапальних агентів, таких як антитіла до поверхневого антигену B-лімфоцитів CD20 (ритуксимаб), антиінтерферони, антицитокінові препарати (тоцилізумаб) та внутрішньовенний гамма-глобулін [15]. Нові агенти мають потенціал, який може безпосередньо вплинути на шкірний фіброз, як, наприклад, інгібітори тирозинкінази (нілотиніб) та анти-TGF-β, втім жодне дослідження не продемонструвало їх достатньої ефективності та позитивних результатів у гострій фазі ССД з ураженням шкіри [16, 17]. Єдиним винятком став метод автологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин; він продемонстрував зменшення рівнів смертності, високу терапевтичну ефективність і рекомендується як хворобомодифікуючий засіб 4-ї лінії при ССД з переважним ураженням шкіри [18].
Деякі фахівці рекомендують використовувати глюкокортикоїди (ГК) (окремо або як додатковий компонент) на ранній активній фазі ураження шкіри [19], але слід обмежувати їх дозування до 7,5–20 мг на добу через ризик виникнення склеродермічної ниркової кризи, особливо у хворих із тяжким дифузним шкірним фенотипом хвороби. На рис. 1 поданий алгоритм лікування пацієнтів з переважним ураженням шкіри при ССД.

Синдром Рейно та дигітальні виразки

Феномен Рейно та його ускладнення є універсальними ознаками ССД, які зустрічаються більше ніж у 95 % пацієнтів [21]. Феномен Рейно є потенційно небезпечним симптомом, оскільки він досить часто прогресує до виразок (у 50 % пацієнтів), призводячи до гангрени кінцівок [22]. Він є наслідком структурних і функціональних судинних порушень з вираженою проліферацією інтими дистальних артерій кінцівок (дигітальних артерій) [23]. Судинні зміни мають подвійний характер. З одного боку, значна проліферація і фіброз інтими, ендотеліальні пошкодження призводять до посиленого вивільнення судинозвужувальних медіаторів і одночасного зниження рівнів судинорозширювальних молекул. З іншого боку, часті епізоди вазоспазму призводять до прогресуючої ішемії тканин, продукції вільних супероксидних радикалів і ще більше посилюють патологічні зміни в тканинах [23, 24]. Дигітальна васкулопатія постає одним із факторів, що призводить до хронічного ішемічного болю та інвалідності у хворих на ССД.
Клінічні прояви феномена Рейно можна згрупувати наступним чином [23]:
— найчастіше зміни забарвлення відзначають на пальцях кистей;
— зміни починаються на одному пальці, надалі поширюються на інші пальці і стають симетричними на обох кистях;
— найчастіше залучаються II–IV пальці кистей, великий палець зазвичай залишається недоторканим;
— зміна забарвлення шкіри може відзначатись і на інших ділянках — вушні раковини, кінчик носа, обличчя, ділянки над колінними суглобами;
— під час атак можлива поява сітчастого ліведо на кінцівках, яке зникає після завершення вазоспазму;
— в окремих випадках спостерігається ураження язика, що проявляється його онімінням і минущими порушеннями мовлення;
— значна частина хворих скаржиться на сенсорні порушення (оніміння, поколювання, біль) під час нападу.
Ведення пацієнтів із феноменом Рейно, дигітальними виразками при ССД охоплює нефармакологічні, фармакологічні підходи й хірургічні втручання. Нефармакологічні методи включають уникнення тригерів, що провокують епізоди ішемії, включаючи холодовий контакт, емоційний стрес або ліки, які сприяють звуженню судин, наприклад блокатори β-адренорецепторів, антимігренозні препарати (такі як суматриптан і ерготамін), протизаплідні таблетки, деякі хіміотерапевтичні агенти (такі як цисплатин, вінбластин, таргетні блокатори тирозинкінази і ін.) і амфетаміни. Припинення куріння є абсолютно необхідним для запобігання подальшому судинному ушкодженню вже ураженої ішемізованої тканини.
На сьогодні БКК, головним чином дигідропіридинові похідні (ніфедипін), є препаратами першої лінії для терапії судинних порушень при ССД, як при легкому (< 5 атак на тиждень), так і при тяжкому перебігу феномену Рейно (> 25 атак на тиждень) [25]. При неефективності цих лікарських засобів слід додати інгібітори фосфодіестерази-5 (іФДЕ-5). Ці препарати інгібують деградацію (і, отже, збільшують біодоступність) циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) з подальшою вазодилатацією [23]. Наступним кроком терапії при легкому варіанті перебігу феномену Рейно, у разі якщо клінічна картина не поліпшується, є призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту або блокаторів рецепторів ангіотензину та зміна препарату групи БКК [26]. За умов неефективності комбінованої терапії БКК та іФДЕ-5 при тяжкому перебігу синдрому Рейно слід додати простаноїди. Тобто наступною лінією терапії є комбінована терапія трьома препаратами: БКК, іФДЕ-5 та простаноїди. Простаноїди, з одного боку, є потужними вазодилататорами, а з іншого, вони інгібують агрегацію тромбоцитів і проліферацію клітин гладких м’язів судин. Внутрішньовенну терапію простаноїдами слід розглядати при рефрактерному перебігу феномену Рейно, особливо у пацієнтів із генералізованою формою ССД і особливо в холодну пору року [27].
Дистальна (дигітальна) симпатектомія й інфільтрація ботулотоксину були визначені як п’ята лінія терапії. Інші групи препаратів, рекомендовані для лікування феномену Рейно: ацетилсаліцилова кислота, статини, флуоксетин, пентоксифілін. Місцеві нітрати у вигляді мазі і гелів також використовувалися для поліпшення локального кровотоку, але, з огляду на відносно складне застосування у міжпальцевих проміжках і потенційні побічні ефекти через варіабельність системного поглинання, на сьогодні існує менше ентузіазму щодо їх регулярного використання [28]. Алгоритм лікування хворих із феноменом Рейно на тлі ССД наведений на рис. 2.
Широко визнається, що наявність дигітальних виразок при ССД пов’язане з тяжким перебігом хвороби і навіть підвищеною смертністю. Механізм розвитку дигітальних виразок при ССД пояснюється декількома факторами, що включають повторювані мікротравми, витончення і сухість шкіри та наявність кальцинозу. Однак тривала ішемія внаслідок феномену Рейно є найважливішим механізмом формування виразок [23, 29]. Лікувальна стратегія у разі дигітальних виразок подібна до феномену Рейно; алгоритм профілактики та лікування наведений на рис. 3 [30]. У лікувальній тактиці з’являється неселективний антагоніст ендотелінових рецепторів типу ЕТА і ЕТВ — бозентан. Ендотелін-1 є не лише потужним вазоконстриктором, але також має виражену проліферативну дію на клітини гладких м’язів і фібробласти, діючи через два рецептори (типу А — ЕТА і типу В — ЕТВ). У пацієнтів з некурабельними, тривкими дигітальними виразками, рефрактерними до терапії інгібіторами фосфодіестерази-5 і внутрішньовенних інфузій простаноїдів, антагоністи рецепторів ендотеліну 1 можуть бути особливо корисними.

Ураження суглобів, асоційоване з ССД

Суглобовий синдром є одним із частих та ранніх ознак ССД, який можна виявити у 50–65 % хворих [31]. Ураження суглобів можуть бути у вигляді поліартралгій, склеродермічного поліартриту з переважанням ексудативно-проліферативних або фіброзно-індуративних змін, псевдоартриту або періартриту з деформацією суглобів та розвитком контрактур за рахунок ураження періартикулярних тканин і сухожилково-м’язового апарату. На ранніх стадіях хвороби переважно розвивається поліартрит з ураженням дрібних суглобів кисті [32]. З’являється синовіт у поєднанні з набряком шкіри із формуванням щільного набряку пальців, що отримало влучну назву «пальців-сосисок», пізніше виникають контрактури сухожилків. ССД може маніфестувати із суглобового синдрому, а типові ураження шкіри приєднуються пізніше, що часто викликає диференціально-діагностичні труднощі [33]. 
Початок може бути гострим або поступовим, олігоартикулярним або поліартикулярним [34]. Практично всі суглоби можуть залучатися до патологічного процесу, але переважно це проксимальні та дистальні міжфалангові суглоби, зап’ясткові та гомілковостопний. Відзначена також тенденція до більш частого, ніж при інших хронічних артритах, залучення в патологічний процес перших зап’ястково-п’ясткових суглобів [33]. Ерозивні зміни, формування панусу, властиві ревматоїдному артриту, зазвичай не спостерігаються при ССД [34]. Кісткові ерозії можуть виникати в ділянці шилоподібного відростка або при ураженні карпометакарпального суглоба.
На рентгенографічному дослідженні суглобів можна виявити навколосуглобовий остеопороз та звуження суглобових щілин дрібних суглобів кистей та зап’ястка. Характерний остеоліз дистальних фаланг, який клінічно проявляється вкороченням і деформацією пальців. Іноді у процес залучаються відростки променевих кісток та нижньої щелепи [9]. Остеоліз, як правило, зумовлений судинно-трофічними порушеннями. 
При гістологічному дослідженні гострий синовіт характеризується дифузним лімфоплазматичним запаленням синовію та депозиціями фібрину. Хронічний синовіт гістологічно характеризується судинною облітерацією та синовіальною атрофією [35]. Аналіз синовіальної рідини загалом виявляє нормальну або незначну підвищену концентрацію лейкоцитів < 2000 клітин/мм3 та переважну інфільтрацію мононуклеарами. 
Крепітація сухожилків є ранньою ознакою ССД [9]. Деякі пацієнти відчувають скрипучі шуми (шум тертя сухожилків) при рухах суглобів. Цей симптом пов’язаний із відкладанням фібринозних депозитів на поверхні сухожилкових піхв і фасцій і нерідко передує змінам шкіри. Саме ураження сухожилків зумовлює формування згинальних контрактур. Ураження сухожилків, особливо згиначів кистей верхніх кінцівок, можуть сприяти їх розриву, призводячи до формування деформації кисті та суттєвих функціональних порушень.
Препаратом першої лінії лікування артриту при ССД, як і для уражень шкіри, є МТХ. За умов його недієвості, поганої переносимості чи високої запальної активності слід додати глюкокортикоїди та/або нестероїдні протизапальні препарати за відсутності протипоказань до них. ГК призначають у низьких дозах (< 7,5 мг/д) протягом короткого періоду (< 3 місяців) [34]. Гідроксихінолон є препаратом третьої лінії і його додають до терапії при неефективності вищеперерахованих агентів. Біологічні агенти (ритуксимаб і тоцилізумаб) є препаратами четвертої лінії [36]; препарати, специфічні до терапії ревматоїдного артриту, є п’ятою лінію лікування запального артриту при ССД. Алгоритм лікування ураження суглобів, асоційованих з ССД, наведений на рис. 4.
У даний час немає загальної лікувальної стратегії щодо ССД, існує багато різних підходів та алгоритмів лікування, спрямованих на поліпшення якості життя та виживаності хворих залежно від домінуючого ураження тих чи інших органів та систем. Раннє виявлення захворювання та негайне терапевтичне втручання, очевидно, суттєво змінюють ситуацію та прогноз захворювання. Важливо враховувати, що ССД є гетерогенним захворюванням як з клінічними, так і з лабораторними феноменами й прогностичними факторами. Детальне клінічне фенотипування та ретельна рання оцінка залучення органів — ключі до вибору відповідних лікувальних стратегій. Співпраця лікарів, ревматологів із вузькими спеціалістами допоможе визначити ідеальні діагностичні та терапевтичні варіанти втручання для оцінки кращого варіанта терапії.
Загальні принципи менеджменту хворого на системну склеродермію
— Визначте клінічний фенотип — хвороба характеризується суттєвою клінічною гетерогенністю. 
— Оцініть специфічне ураження систем та органів — захворювання глибше, ніж шкіра.
— Визначте клінічну стадію та активність захворювання — патобіологія захворювання є динамічною та складною.
— Визначте дизайн терапії — специфічна цілеспрямована терапія може позитивно вплинути на тривалість й якість життя пацієнта, а також прогноз хвороби.
Конкретні кроки
Оцініть ступінь шкірного склерозу та його активність
— Лімітований фенотип: пальці, передпліччя, верхні нижні кінцівки, обличчя.
— Дифузний фенотип: залучення проксимальних відділів кінцівок (плечі, стегна), грудної клітки, черевної порожнини.
- Чи наявний свербіж шкіри?
- Чи залучаються в процес нові ділянки тіла?
- Чи зростає щільність у вже уражених ділянках тіла? 
- Які темпи цих змін?
Оцінити модифікований шкірний рахунок за шкалою G.P. Rodnan. 
- Чи існує крепітація сухожилків під час обстеження?
Терапевтичний принцип: слід враховувати традиційну цитотоксичну імуносупресивну терапію (наприклад, метотрексат, мікофенолату мофетил та циклофосфамід) або новітні підходи/агенти шляхом участі пацієнта в клінічних випробуваннях з підтвердженням активного, дифузного шкірного захворювання.
Визначення тяжкості уражень периферичних судин: феномен Рейно
- Як часто відбуваються атаки? 
- Чи це впливає на якість повсякденного життя пацієнта та здатність працювати?
- Чи існують виразки, сліди на шкірі (ознаки попереднього пошкодження) або ознаки активної та тривалої ішемії (фіксована блідість або еритематозно-бузкове забарвлення)?
Терапевтичні принципи: терапія дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів є першої лінією лікуванням феномену Рейно. Для більш тяжкого перебігу хвороби (виразки або активна ішемія) можуть бути додані іФДЕ-5, антагоністи рецепторів ендотеліну, аналоги простацикліну та антитромбоцитарна терапія. Дигітальна симпатектомія або ампутація фаланги повинна бути останнім лікувальним засобом.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Список литературы

  1. Kovalenko VM, Shuba NM. Nomenklatura, klasyfikacija, kryterii' diagnostyky ta programy likuvannja revmatychnyh hvorob [Nomenclature, classification, criterias, diagnostics, and programs for rheumatic diseases]. Kyiv; 2004. 156 p. (in Ukrainian).
  2. Pattanaik D, Brown M,  Postlethwaite B,  Postlethwaite AE. Pathogenesis of Systemic Sclerosis.  Front Immunol. 2015 Jun 8;6:272. doi: 10.3389/fimmu.2015.00272.
  3. Jimenez SA, Piera-Velazquez S. Endothelial to mesenchymal transition (EndoMT) in the pathogenesis of Systemic Sclerosis-associated pulmonary fibrosis and pulmonary arterial hypertension. Myth or reality?  Matrix Biol. 2016 Apr;51:26-36. doi: 10.1016/j.matbio.2016.01.012.
  4. Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al, editors. Rheumatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Mosby; 2010. 2228 p. 
  5. Horimoto AMC, Matos ENN, Costa MRD, et al. Incidence and prevalence of systemic sclerosis in Campo Grande, State of Mato Grosso do Sul, Brazil. Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2017 Mar - Apr;57(2):107-114. doi: 10.1016/j.rbre.2016.09.005. 
  6. Barnes J, Mayes MD. Epidemiology of systemic sclerosis: incidence, prevalence, survival, risk factors, malignancy, and environmental triggers. Curr Opin Rheumatol. 2012;24(2):165-170. doi: 10.1097/BOR.0b013e32834ff2e8.
  7. Denton CP, Hughes M, Gak N, et al. BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2016 Oct;55(10):1906-10. doi: 10.1093/rheumatology/kew224.
  8. Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1327-1339. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209909.
  9. Asano Y, Jinnin M, Kawaguchi Y, et al. Diagnostic criteria, severity classification and guidelines of systemic sclerosis. J Dermatol. 2018 Jun;45(6):633-691. doi: 10.1111/1346-8138.14162.
  10. Johnson SR. New ACR EULAR guidelines for systemic sclerosis classification. Curr Rheumatol Rep. 2015 May;17(5):32. doi: 10.1007/s11926-015-0506-3.
  11. Kumánovics G, Péntek M, Bae S, et al. Assessment of skin involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2017 Sep 1;56(suppl_5):v53-v66. doi: 10.1093/rheumatology/kex202.
  12. Czirják L, Foeldvari I, Müller-Ladner U. Skin involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2008;47 Suppl 5:v44-45. doi: 10.1093/rheumatology/ken309.
  13. Müller-Ladner U, Tyndall A, Czirjak L, Denton C, Matucci-Cerinic M; EUSTAR centres. Ten years EULAR Scleroderma Research and Trials (EUSTAR): what has been achieved? Ann Rheum Dis. 2014 Feb;73(2):324-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203997. 
  14. Asano Y. Recent advances in the treatment of skin involvement in systemic sclerosis. Inflamm Regen. 2017 Jun 12;37:12. doi: 10.1186/s41232-017-0047-4.
  15. Lafyatis R. Transforming growth factor β-at the centre of systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol. 2014 Dec;10(12):706-19. doi: 10.1038/nrrheum.2014.137.
  16. Iwamoto N, Distler JH, Distler O.  Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Systemic Sclerosis: from animal models to clinical trials. Curr Rheumatol Rep. 2011 Feb;13(1):21-27. doi: 10.1007/s11926-010-0142-x.
  17. Gordon JK, Martyanov V, Magro C, et al. Nilotinib (Tasigna™) in the treatment of early diffuse systemic sclerosis: an open-label, pilot clinical trial. Arthritis Res Ther. 2015 Aug 18;17:213. doi: 10.1186/s13075-015-0721-3.
  18. Shouval R, Furie N, Raanani P, Nagler A, Gafter-Gvili A. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Systemic Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(5):937-944. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.01.020.
  19. Denton CP. Advances in pathogenesis and treatment of systemic sclerosis. Clin Med (Lond).2015;15(Suppl 6):s58–63. doi:10.7861/clinmedicine.15-6-s58.
  20. Fernandez-Codina AA, Walker KM, Pope JE. Treatment Algorithms for Systemic Sclerosis According to Experts. Arthritis Rheumatol. 2018 Nov;70(11):1820-1828. doi: 10.1002/art.40560.
  21. Meier FM, Frommer KW, Dinser R, et al. Update on the profile of the EUSTAR cohort: an analysis of the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann Rheum Dis. 2012 Aug;71(8):1355-60. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200742.
  22. Herrick AL. Management of Raynaud's phenomenon and digital ischemia. Curr Rheumatol Rep. 2013 Jan;15(1):303. doi: 10.1007/s11926-012-0303-1.
  23. Golovach IYu, Chipko TM, Korbut NN. Raynaud’s phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis: pathophysiology questions and management at the present stage. Ukrainian rheumatology journal. 2017;(70):15-23. (in Russian).
  24. Bailey SR, Mitra S, Flavahan S, Flavahan NA. Reactive oxygen species from smooth muscle mitochondria initiate cold induced constriction of cutaneous arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Jul;289(1):H243-50. doi: 10.1152/ajpheart.01305.2004.
  25. Garcia-Carrasco M, Jimenez-Hernandez M, Escarcega RO, et al. Treatment of Raynaud’s phenomenon. Autoimmun Rev. 2008 Oct;8(1):62-8. doi: 10.1016/j.autrev.2008.07.002.
  26. Werner C, Baumhakel M, Teo KK, et al. RAS blockade with ARB and ACE inhibitors: current perspective on rationale and patient selection. Clin Res Cardiol. 2008 Jul;97(7):418-31. doi: 10.1007/s00392-008-0668-3.
  27. Baumhäkel M, Böhm M. Recent achievements in the management of Raynaud’s phenomenon. Vasc Health Risk Manag. 2010 Apr 15;6:207-14. doi: 10.2147/VHRM.S5255.
  28. Abraham S, Steen V. Optimal management of digital ulcers in systemic sclerosis. Ther Clin Risk Manag. 2015 Jun 15;11:939-47. doi: 10.2147/TCRM.S82561.
  29. Nitsche A. Raynaud, digital ulcers and calcinosis in scleroderma. Reumatol Clin. 2012 Sep-Oct;8(5):270-7. doi: 10.1016/j.reuma.2012.02.006.
  30. Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum. 2004 Dec;50(12):3985-93. doi: 10.1002/art.20676.
  31. Avouac J, Walker UA, Hachulla E, et al. Joint and tendon involvement predict disease progression in systemic sclerosis: a EUSTAR prospective study. Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):103-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205295. 
  32. Desbois AC, Cacoub P. Systemic sclerosis: An update in 2016. Autoimmun Rev. 2016 May;15(5):417-26. doi: 10.1016/j.autrev.2016.01.007.
  33. La Montagna G, Sodano A,  Capurro V,  Malesci D,  Valentini G. The arthropathy of systemic sclerosis: a 12 month prospective clinical and imaging study. Skeletal Radiol. 2005 Jan;34(1):35-41. doi: 10.1007/s00256-004-0830-6.
  34. Avouac J, Clements PJ, Khanna D, Furst DE, Allanore Y. Articular involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2012 Aug;51(8):1347-56. doi: 10.1093/rheumatology/kes041.
  35. Lóránd V, Czirják L, Minier T. Musculoskeletal involvement in systemic sclerosis. Presse Med. 2014 Oct;43(10 Pt 2):e315-28. doi: 10.1016/j.lpm.2014.03.027.
  36. Smith V, Van Praet JT, Vandooren B, et al. Rituximab in diffuse cutaneous systemic sclerosis: an open-label clinical and histopathological study. Ann Rheum Dis. 2010 Jan;69(1):193-7. doi: 10.1136/ard.2008.095463.

Вернуться к номеру