Метаболический синдром и риск хронической болезни почек
Метаболический синдром (МС) — это совокупность генетических, физиологических, биохимических и клинических факторов, проявлением которых является развитие инсулинорезистентности, дислипидемии, висцерального ожирения, артериальной гипертензии, гиперкоагуляционного состояния, эндотелиальной дисфункции, гиперурикемии. Высокая актуальность изучения МС обусловлена его значительной распространенностью во всем мире. Примерно у каждого четвертого или пятого взрослого (в зависимости от страны и этнической группы) имеется метаболический синдром. С возрастом отмечается рост заболеваемости. Доля людей с МС среди населения старше 30 лет составляет 10–20 %, а в США — 25 % [1–4]. В среднем распространенность в мире среди мужчин и женщин — 24 %. Если раньше считалось, что МС характерен для людей старшего возраста, то в исследованиях, проведенных American Diabetes Association (Американская диабетологическая ассоциация), показан рост заболеваемости среди молодежи в возрасте 20–29 лет (рис. 1).
/14_u.jpg)
Предполагается, что к 2025 году количество пациентов с таким синдромом составит 300 млн человек. Поэтому Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает МС глобальной эпидемией.
Еще 250 лет назад, задолго до описания МС, итальянский врач Morgagni определил связь между висцеральным ожирением, артериальной гипертензией (АГ), атеросклерозом, высоким уровнем мочевой кислоты в крови и частотой респираторных заболеваний [5]. Современное понимание теоретической и практической сущности МС возникло на протяжении XX–XXI веков. Хронология научных данных о метаболическом синдроме представлена в табл. 1 [6].
В 2009 г. для гармонизации критериев метаболического синдрома несколько международных организаций, включая IDF, Американскую кардиологическую ассоциацию/Национальный институт сердца, легких и крови, Международное общество атеросклероза, Международную ассоциацию по изучению ожирения, опубликовали заключение, в котором сообщается, что для подтверждения диагноза МС необходимо наличие 3 или более из пяти нижеперечисленных критериев [14] (табл. 2).
/15_u.jpg)
Патологические состояния, которые связаны с метаболическим синдромом (инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, гиперкоагуляция, воспаление, поликистоз яичников, атеросклероз), включают также и нарушение функции почек, что приводит к хронической болезни почек (ХБП). Среди хронических неинфекционных болезней ХБП занимает особое место, так как широко распространена, связана с ухудшением качества жизни и высокой смертностью. В течение многих лет на актуальность проблемы ХБП не обращали большого внимания. Лишь в начале XXI века после получения данных больших рандомизированных исследований (NHANES и др.), которые показали высокую частоту ХБП в популяции, исследователи начали интенсивно заниматься этим вопросом. Научные исследования последних лет свидетельствуют о том, что поражение почек может рассматриваться как одно из проявлений МС. В своих работах J. Chen и др. [15, 16] показали, что МС является независимым фактором риска ХБП. Наличие МС увеличивает вероятность развития ХБП у пациентов старше 20 лет в 2,6 раза, причем она повышается по мере увеличения количества критериев МС. Авторы провели исследование с включением более 6000 пациентов, в котором изучали связь МС и ХБП (Third National Health and Nutrition Examination Survey — NHANES III), в результате было продемонстрировано, что метаболический синдром является независимым фактором риска ХБП. У пациентов с двумя, тремя, четырьмя и пятью критериями МС, по сравнению с пациентами с одним критерием МС или вообще без их наличия, вероятность развития ХБП составила соответственно 2,21; 3,38; 4,23 и 5,85. М. Kurella и др. [17] при обследовании 10 096 людей среднего возраста обнаружили, что при МС, который длится более девяти лет, отмечается увеличение риска развития ХБП примерно на 50 %. В 2006 г. Т. Ninomiya и др. изучили взаимосвязь между МС и ХБП [18]. Они осуществили анализ связи между скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и метаболическим синдромом с использованием модели множественной регрессии. Было обнаружено более быстрое снижение СКФ у пациентов с 4 или более критериями МС по сравнению с теми, у кого был только один критерий или они отсутствовали. В 2007 г. М. Tozawa и др. [19] провели проспективное исследование для изучения МС как фактора риска ХБП в азиатской популяции. Они обследовали 6371 чел. с метаболическим синдромом без ХБП или сахарного диабета с 1997 по 2002 год в г. Окинава (Япония). В течение пятилетнего периода наблюдения у 369 (5,7 %) участников была диагностирована ХБП. После корректировки таких показателей, как возраст, пол, отношение к табакокурению и употреблению алкоголя, относительно базового уровня риск развития ХБП составил 1,86.
Патофизиология метаболического синдрома и риск хронической болезни почек
1. Инсулинорезистентность и риск ХБП
Инсулинорезистентность — это состояние, сопровождающееся снижением чувствительности периферических тканей на действие эндогенного или экзогенного инсулина. Инсулинорезистентность является важным патофизиологическим фактором при метаболическом синдроме [20].
- Механизм действия инсулина
Инсулин влияет на многие виды обмена веществ в организме. Он способствует поступлению глюкозы в мышечную, жировую и другие ткани, регулирует синтез жирных кислот и хранение глюкозы в виде гликогена в печени, препятствует расщеплению жира в жировой ткани, активирует липогенез и Na+-/K+-АТФазу во многих клетках. Действие инсулина на клетки-мишени начинается после его связывания со специфическим инсулиновым рецептором (ИР) на мембране клеток. ИР обнаружены во многих типах клеток. Наибольшее их количество в клетках печени и жировой ткани (до 20 000 на клетку). Инсулиновый рецептор представляет собой гликопротеин, состоящий из 2 α- и 2 β-субъединиц, связанных дисульфидными связями. При этом α-субъединицы ИР, расположенные на поверхности клетки, связывают инсулин, а β-субъединицы представляют собой трансмембранный белок, который обладает тирозинкиназной активностью. После присоединения инсулина к α-субъединицам происходит аутофосфорилирование β-субъединиц, а затем внутриклеточных белков, таких как субстраты инсулиновых рецепторов (IRS-1 и IRS-2). Активированные инсулином остатки фосфорилированного тирозинового рецептора инициируют сигнальный каскад, который осуществляется двумя путями:
1) через фосфатидилинозитол-3-киназу (PI-3K);
2) митогенактивируемую протеинкиназу (МАРК) [21].
PI-3K обладает двойной ферментативной активностью (липидкиназная, протеинкиназная) и инициирует фосфорилирование тирозина мембранного инсулинового рецептора, который связан с p85-регуляторной субъединицей, активирующей фермент, что приводит к образованию фосфатидилинозитол-3,4,5-фосфата (PIP-3). Это способствует активации эффекторных молекул, которые опосредуют метаболический ответ на действие инсулина. При этом в мембрану включается транспортер глюкозы 4-го типа (GLUT-4) (рис. 2).
При метаболическом синдроме путь активации PI-3K является заблокированным, возможно, из-за фосфорилирования серина инсулинового рецептора. В этом случае действует только второй путь сигнального каскада фосфорилированного рецептора инсулина, который осуществляется через МАРК.
Как отмечалось выше, инсулинорезистентность обусловлена неспособностью инсулинозависимых тканей усваивать часть глюкозы при нормальном содержании инсулина в организме. Это может быть связано со следующими патологическими факторами:
- уменьшением количества ИР и их дефектом;
- выработкой аутоантител к инсулиновым рецепторам и инсулину;
- изменением структуры ИР и инсулина под действием метаболических веществ;
- мутацией генов, ответственных за синтез ИР;
- изменением активности липазы, гликогенсинтетазы;
- молекулярными дефектами белков, передающих сигналы инсулина;
- уменьшением активности транспортера глюкозы GLUT-4.
Одна из ключевых особенностей метаболического синдрома заключается в том, что при нормальном уровне инсулина не происходит образование и выделение из клеток жировой ткани свободных жирных кислот. Адипоциты устойчивы к антилиполитическому действию инсулина, и последовательное повышение содержания свободных жирных кислот в плазме играет важную роль в развитии инсулинорезистентности в мышцах и других тканях-мишенях. Кроме того, избыток жирных кислот блокирует PI-3K-сигнальный путь. Повреждение в PI-3K пути приводит к сосудистой эндотелиальной дисфункции и уменьшению синтеза оксида азота [22, 23]. Kubo и др. изучали влияние гиперинсулинемии на функцию почек в популяции японцев [24]. В исследование были включены 2446 городских жителей Японии в возрасте от 40 до 79 лет без нарушений функций почек, которым предварительно были проведены функциональные и лабораторные анализы, включая глюкозотолерантный тест. Результаты интерпретировали, используя корреляционный анализ и показатели инсулина сыворотки, давления крови, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), ТГ и индекса массы тела (ИМТ), которые отрицательно коррелировали с соответствующим уровнем креатинина сыворотки. Это исследование подтвердило, что гиперинсулинемия была существенным фактором почечной дисфункции в основной популяции. Почечная дисфункция как результат инсулинорезистентности и гипергликемии связана с активацией ренинангиотензиновой системы при повышении уровней ангиотензина II и альдостерона. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия ассоциированы с уменьшением эндотелиальной продукции оксида азота и увеличением оксидативного стресса, которые способствуют прогрессированию диабетической нефропатии [25].
Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, связанные с МС, могут быть причинами ренального воспаления и фиброза. Эффекты инсулина являются многосторонними. Они проявляются через стимуляцию мезангиальных и проксимальных тубулярных клеток, продуцирующих TGF-β (трансформирующий фактор роста β) [26], и способствуют образованию IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста 1) в сосудистых гладкомышечных клетках и других типах клеток [27]. IGF-1, в свою очередь, увеличивает активность тканевого фактора роста и цитокинов. Это проявляется профибриногенным действием на ренальные тубулярные клетки и интерстициальные фибробласты [28]. Кроме того, IGF-1 снижает активность матриксной металлопротеиназы-2, фермента, ответственного за деградацию внеклеточного матрикса, тем самым способствуя экспансии внеклеточного матрикса и ренальному фиброзу.
Патологические нарушения в почках у больных с МС проявляются увеличением микрососудистой тубулярной атрофии, интерстициальным фиброзом и глобальным или сегментарным склерозом [29] (рис. 3).
2. Абдоминальное ожирение и риск ХБП
Ожирение, согласно ВОЗ, — это аномальные или излишние жировые отложения, которые могут нанести вред здоровью. D. Villareal и др. [30] дают определение ожирения как нездорового избытка жира в организме, что увеличивает риск заболевания и преждевременной смерти. Эта патология характеризуется хронизацией процесса и большой вероятностью рецидива. Выделяют 3 типа ожирения — андроидное, гиноидное и смешанное. Андроидный тип проявляется неравномерным распределением жира с избыточным отложением в верхней половине туловища. При этом происходит увеличение количества внутреннего жира. Такое ожирение называют абдоминальным. Абдоминальное ожирение является самостоятельным фактором риска необратимого ухудшения функции почек. При росте ИМТ на 10 % происходит увеличение вероятности стойкого уменьшения скорости клубочковой фильтрации в 1,27 раза.
В развитии МС и его клинических последствий важную роль играет абдоминальное ожирение. В настоящее время жировая ткань считается активным эндокринным органом, который секретирует различные биологически активные соединения. Основной объем жировой ткани занимают жировые клетки — адипоциты (от лат. adeps — жир, cytos — клетка). Адипоциты, также известные как липоциты, или жировые клетки, представляют собой клетки, которые образуют жировую ткань. Их функция заключается в сохранении энергии в виде жира. Они имеют округлую форму диаметром от 25 до 250 мкм. Адипоциты содержат большую липидную каплю, окруженную слоем цитоплазмы. Ядро расположено на периферии (рис. 4). Жир хранится в полужидком состоянии и состоит в основом из триглицеридов и эфиров холестерина. Средний взрослый человек имеет около 30 миллиардов жировых клеток массой 13,5 кг. При избыточном весе адипоциты увеличиваются в размере примерно в 4 раза с одновременным увеличением их абсолютного количества.
Жировая ткань характеризуется выраженной клеточной гетерогенностью. Она состоит из 1/3 адипоцитов и 2/3 преадипоцитов, фибробластов мезенхимальных стволовых клеток, макрофагов, Т-регуляторных клеток, эндотелиальных клеток-предшественников. Малодифференцированные фибробласты превращаются в преадипоциты, которые после прекращения деления преобразуются в адипоциты (рис. 5).
/16_u.jpg)
В последние годы было установлено, что жировая ткань больше не считается инертной, которая способна хранить только жир, а является местом синтеза значительного количества гормонов и биологически активных веществ. В качестве эндокринного органа жировая ткань ответственна за синтез и секрецию некоторых гормонов. К ним относятся гормоны, контролирующие потребление питательных веществ (лептин, ангиотензин), отвечающие за чувствительность к инсулину. Жировая ткань продуцирует такие биологически активные вещества, как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6), резистин, висфатин, адипонектин, PAI-1, белок, стимулирующий ацетилирование (ASP), белок агути, белки внеклеточного матрикса, TGF-β, IGF-1, белки острой фазы и внеклеточного матрикса, матриксные металлопротеиназы, стероиды, свободные жирные кислоты и др. [31] (рис. 6).
/17_u.jpg)
Первым осложнением на почки, связанным с ожирением, был почечно-клеточный рак [32]. С тех пор эффекты ожирения и связанных с ним заболеваний на функцию почек стали объектом интенсивного изучения [33–36]. Было показано, что ожирение на самом деле является многофакторным заболеванием, при котором жировая ткань не только является местом хранения энергетических запасов, но и функционирует как эндокринный орган с нейрогуморальным и вазоактивным действием, что приводит к повреждению почек (табл. 3).
Ожирение связано с ранним началом гемодинамических изменений почек, гломеруломегалией, гломерулопатией, гломерулосклерозом, повышенной альбуминурией и протеинурией. В работе G. Eknoyan [37] представлены данные о воздействии различных факторов при ожирении, участвующих в повреждении почек (табл. 4).
- Ожирение и прогрессирование заболевания почек
В популяционных эпидемиологических исследованиях было показано, что ожирение связано с началом ХБП и скоростью прогрессирования почечной недостаточности у пациентов с первичными заболеваниями почек [38]. Повышение ИМТ увеличивает риск прогрессирования заболевания почек, приводит к более высоким темпам снижения СКФ и способствует конечной стадии почечной недостаточности (ESRD — End-stage renal disease) [39]. В большом популяционном исследовании оценивали риск ESRD на протяжении нескольких лет. Было показано, что увеличение ИМТ является независимым фактором риска ESRD у тучных людей по сравнению с теми, у кого масса тела была нормальной [40]. В другом популяционном исследовании, в котором участвовали лица в возрасте 20 лет с ИМТ более 25 кг/м2, риск развития заболевания почек был в 3 раза выше даже после коррекции гипертензии и диабета [41].
Гломерулопатия, связанная с ожирением, проявлением которого является фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), активно изучалась на протяжении последних трех десятилетий [42]. ФСГС является одной из форм гломерулопатии, которая приводит к склерозированию клубочка (сегментарные изменения) или части клубочков (фокальные изменения). Еще в 1925 г. Т. Fahrt в атласе патологии опубликовал первые изображения ФСГС и назвал их липоидным нефрозом с дегенерацией [43]. При исследовании ткани почки, полученной при биопсии, признаком ФСГС считают значительное увеличение петель гломерулярных капилляров и, соответственно, самого клубочка. Особенностью ФСГС при ожирении является отсутствие характерных признаков, присущих нефротическому синдрому [44].
- Биологически активные вещества, продуцируемые адипоцитами при поражении почек
Наиболее изученными на сегодняшний день биологически активными веществами, выделяемыми адипоцитами, являются лептин, фактор некроза опухоли α, резистин, ингибитор активатора плазминогена 1-го типа.
- Лептин
Лептин — это полипептидный гормон, состоящий из 167 аминокислотных остатков с молекулярной массой 16 кДа, который продуцируется адипоцитами пропорционально содержанию в них ТГ, регулирует изменения жировых запасов и отвечает за контроль энергетического баланса организма [45]. Физиологическая роль лептина заключается в регуляции аппетита и веса тела. В клетках гипоталамуса этот гормон связывается со специфическими рецепторами, участвующими в повышении аппетита. Это приводит к стимуляции внутриклеточного сигнального пути и снижению регуляции самих рецепторов. При ожирении нарушется чувствительность к лептину (т.н. резистентность к лептину). Это способствует гиперпродукции лептина и оказывает повреждающее действие на функционирование многих органов, в том числе и на почки.
Роль лептина в развитии ХБП считается комплексной. Лептин прежде всего является уремическим токсином [46], поэтому можно говорить о влиянии этого гормона на клинический исход у пациентов с ХБП. Некоторые исследователи предполагают, что лептин — независимый компонент метаболического синдрома [47] из-за его связи с инсулинорезистентностью и окружностью талии [48]. Однако в настоящее время отсутствует единое мнение по этому вопросу. В работе R. Bueno de Olivera [49] подтверждены повышенные уровни лептина у пациентов с ХБП, которые увеличиваются постепенно с одновременным уменьшением СКФ. Концентрация лептина положительно коррелирует с воспалительными маркерами (IL-6 и С-реактивный белок) и факторами, связанными с МС (окружность талии, триглицериды и инсулин). Линейный регрессионный анализ подтверждает, что изменение уровня лептина является независимым предиктором МС. В связи с этим лептин можно рассматривать как потенциальную терапевтическую мишень у пациентов с ХБП.
- Фактор некроза опухоли α
Ожирение приводит к инфильтрации жировой ткани макрофагами и повышению уровня провоспалительных цитокинов. TNF-α экспрессируется и секретируется жировой тканью. Его концентрация коррелирует со степенью ожирения и связанной с ней резистентностью к инсулину, снижая активность рецептора инсулина. Кроме того, увеличение уровней TNF-α способствует генерации активных форм кислорода (ROS — Reactive Oxygen Species) в гломерулярных и проксимальных тубулярных клетках. Усиление активности ROS приводит к повреждению почек несколькими способами, к которым относятся увеличение ренальной эндотелиальной дисфункции, микроальбуминурия, мезангиальная экспансия и фиброз [50].
- Резистин
Резистин представляет собой адипоцитспецифический цистеинсодержащий пептид, состоящий из 114 аминокислотных остатков с молекулярным весом 12,5 кДа, экспрессируемый жировой тканью [51]. Результаты многих исследований доказывают связь между уровнями резистина в сыворотке и ожирением [52, 53]. S. Dan и др. [54] показали, что уровень сывороточного резистина был выше у пациентов с ХБП по сравнению с контрольной группой. Эта разница была статистически значимой. При этом отмечалась прямая корреляция между снижением СКФ и повышением концентрации резистина. Имеются данные о провоспалительных свойствах резистина. Экспрессия резистина коррелирует с содержанием TNF-α, IL-6, липопротеинассоциированной фосфолипазой А2 и другими факторами, которые служат индикаторами воспалительного процесса. Резистин может влиять на некоторые метаболические пути, связанные с воспалительными и аутоиммунными заболеваниями [55, 56].
- Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа
Первичным ингибитором фибринолитической системы является PAI-1. Это одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой 48 кДа, имеющий в своем составе 379 аминокислотных остатков. Адипоциты синтезируют PAI-1 путем механизма, который регулируется инсулином, глюкокортикоидами, ангиотензином II и цитокинами. Метаболический синдром характеризуется повышенным уровнем циркуляции в крови PAI-1. I. Mertens и др. [57] установили прямую связь между уровнями PAI-1 и массой висцеральной жировой ткани. Системное воспаление вызывает значительное увеличение экспрессии гена PAI-1 в жировой ткани с последующим повышением его в плазме. Изменение фибринолитической системы, связанной с повышением уровня циркуляции PAI-1, играет важную роль в формировании протромботического состояния, связанного с ожирением [58].
3. Дислипидемия и риск ХБП
Одним из основных факторов риска метаболического синдрома является дислипидемия, которая может быть связана с измененным спектром липопротеинов и модифицированными липопротеинами. Дислипидемия, обусловленная МС, представляет собой липидную триаду:
1. Увеличение постпрандиальных липопротеинов с высоким содержанием ТГ.
2. Снижение уровня ХС-ЛПВП.
3. Увеличение небольших плотных частиц ХС-ЛПНП.
Дислипидемия при метаболическом синдроме способствует риску хронической болезни почек. Manttari и др. [59] в исследовании ARIC, используя метод метаанализа, показали, что повышенное содержание триглицеридов и низкий уровень ХС-ЛПВП в плазме являются независимыми факторами риска для развития ХБП. При дислипидемии, которая отмечается у пациентов с МС, могут возникать атеросклеротические изменения почечных артерий, способствующие развитию реноваскулярной артериальной гипертензии. Характерными признаками дислипидемии при МС, приводящими к повреждению почек, являются увеличение содержания в сыворотке ТГ, общего холестерина, ХС-ЛПНП, а также отложение липидов в мезангии и тубулоинтерстиции, что способствует прогрессированию ХБП.
4. Артериальная гипертензия и риск ХБП
АГ диагностируется у 85–95 % пациентов с ХБП (3–5-я стадии). Связь между АГ и ХБП имеет циклический характер. Неконтролируемое повышенное давление крови является фактором риска развития ХБП и способствует его более быстрому прогрессированию. Гипертония считается одной из ведущих причин ХБП из-за патологического воздействия на сосудистую сеть почек. Длительное неконтролируемое высокое артериальное давление приводит к внутригломерулярному давлению, нарушая клубочковую фильтрацию. Повреждение клубочков приводит к увеличению фильтрации белка, что проявляется повышенным содержанием белка в моче (микроальбуминурия или протеинурия). Микроальбуминурия является первым признаком ХБП. Установлено, что уровень микроальбумина достоверно выше у больных с АГ при наличии МС по сравнению с пациентами с АГ, не имеющими метаболических нарушений [60]. Для установления диагноза ХБП используют оценку СКФ, которая помогает определить, насколько хорошо почки фильтруют вещества. У большинства больных с МС отмечаются повышение АГ и, соответственно, нарушение функции почек, которое возможно определить по изменению СКФ [61] (табл. 5).
Таким образом, совокупность основных факторов, участвующих в повреждении почек при метаболическом синдроме, можно представить следующим образом (рис. 7).
Выводы
1. Существует тесная связь между МС и ХБП.
2. У пациентов с метаболическим синдромом в 2,5 раза чаще наблюдается высокий риск хронической болезни почек и в 2 раза чаще — риск микроальбуминурии.
3. При увеличении ИМТ происходит стойкое уменьшение СКФ.
4. Почечные повреждения при метаболическом синдроме включают клубочковый и канальцевый фиброз, сосудистую ренальную дисфункцию.
5. Факторами риска ХБП при МС являются: инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемия, повышенное артериальное давление, активные формы кислорода, воспалительные цитокины, усиление активности факторов коагуляции, торможение фибринолитической системы.
Пройти тестовое задание к симпозиуму
Список литературы
1. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. — 2002, Jan 16. — 287(3). — Р. 56-9.
2. Eckel R.H., Alberti K.G., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome // Lancet. — 2010, Jan 16. — 375(9710). — Р. 181-3. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61794-3.
3. Gu D., Reynolds K., Wu X. et al. Prevalence of the metabolic syndrome and overweight among adults in China // Lancet. — 16 April 2005. — Vol. 365, № 9468. — Р. 1398-1405. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66375-1.
4. Ford E.S. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. // Diabetes Care. — 2005. — 28(11). — Р. 2745-9.
5. Crepaldi G., Maggi S. The metabolic syndrome: a historical context // Diabetes Voice. — 2006. — 5. — Р. 1-39.
6. Cornier M.A., Dabelea D., Hernandez T.L. et al. The metabolic syndrome // Endocr. Rev. — 2008 Dec. — 29(7). — Р. 777-822. doi: 10.1210/er.2008-0024.
7. Paulescu N. Traité de Physiologie Médicale. — 1920. — 2. (Cartea Românească.)
8. Kylin E. Hypertension-hyperglycemia-hyperuricemia syndrome // Zentralblatt fur Innere Medizin. — 1923. — Р. 44.
9. Vague J. La difff´erenciacion sexuelle, facteur d´eterminant des formes de l’ob´esit´e // La Presse M´edicale. — 1947. — Vol. 30. — Р. 339-340.
10. Moga A., Orha I., Stăncioiu N., Vlaicu R., Cardiopatiile cronice majore. Factori de risc şi perioada de constituire. — Academiei Române, Bucureşti, 1974.
11. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. — December 1988. — Vol. 37, № 12. — Р. 1595-1607.
12. World Health Organization, Report of a WHO consultation: definition of metabolic syndrome in definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. — Part I: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. — 1999.
13. International Diabetes Federation Epidemiology Task Force Consensus Group. The IDF Consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. — International Diabetes Federation Brussels, 2005.
14. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M. et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity // Circulation. — 2009, Oct 20. — 120(16). — Р. 1640-5. — doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644.
15. Chen J., Muntner P., Hamm L.L. et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U. S. adults // Ann. Intern. Med. — 2004, Feb 3. 140(3). — Р. 167-74.
16. Chen J., Gu D., Chen C.S., Wu X. et al. Association between the metabolic syndrome and chronic kidney disease in Chinese adults // Nephrol. Dial. Transplant. — 2007 Apr. — 22(4). — Р. 1100-6. doi: 10.1093/ndt/gfl759.
17. Kurella M., Lo J.C., Chertow G.M. Metabolic syndrome and the risk for chronic kidney disease among nondiabetic adults // Journal of the American Society of Nephrology. — 2005. — Vol. 16, № 7. — Р. 2134-2140.
18. Ninomiya T., Kiyohara Y., Kubo M. et al. Metabolic syndrome and CKD in a general Japanese population: the hisayama study // American Journal of Kidney Diseases. — 2006. — Vol. 48, № 3. — Р. 383-391.
19. Tozawa M., Iseki C., Tokashiki K. et al. Metabolic syndrome and risk of developing chronic kidney disease in Japanese adults // Hypertension Research. — 2007. — Vol. 30, № 10. — Р. 937-943.
20. Natali A., Ferrannini E. Hypertension, insulin resistance, and the metabolic syndrome // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. — 2004. — Vol. 33, № 2. — Р. 417-429.
21. Mathew A., Okada S., Sharma K. Obesity related kidney disease // Current Diabetes Reviews. — 2011. — Vol. 7, № 1. — Р. 41-49.
22. Shulman Gerald I. Cellular mechanisms of insulin resistance // Journal of Clinical Investigation. — 2000, Jul 15. — Vol. 106(2). — Р. 171-176. doi: 10.1172/JC110583.
23. Roith D., Zick Y. Recent advances in our understanding of insulin action and insulin resistance // Diabetes Care. — 2001. — Vol. 24, № 3. — Р. 588-597.
24. Kubo M., Kiyohara Y., Kato I. et al. Effect of hyperinsulinemia on renal function in a general Japanese population: the Hisayama study // Kidney International. — 1999. — Vol. 55, № 6. — Р. 2450-2456.
25. Sarafidis P.A., Ruilope L.M. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and renal injury: mechanisms and implications // American Journal of Nephrology. — 2006. — Vol. 26, № 3. — Р. 232-244. doi: org/10.1159/000093632.
26. Perlstein T.S., Gerhard-Herman M., Hollenberg N.K. et al. Insulin induces renal vasodilation, increases plasma renin activity, and sensitizes the renal vasculature to angiotensin receptor blockade in healthy subjects // J. Am. Soc. Nephrol. — 2007. — 18. — Р. 944-951. doi: 10.1681/ASN.2006091026.
27. Khamaisi M., Flyvbjerg A., Haramati Z. et al. Effect of mild hypoinsulinemia on renal hypertrophy: growth hormone/insulin-like growth factor 1 system in mild streptozotocin diabetes // Int. J. Exp. Diab. Res. — 2002. — 3. — Р. 257-264. doi: 10.1080/15604280290014008.
28. Wang S., De Nichilo M., Brubaker C., Hirschberg R. Connective tissue growth factor in tubulointerstitial injury of diabetic nephropathy // Kidney Int. — 2001. — 60. — Р. 96-105. doi: 10.1046/i.1523-1755.2001.00776.x.
29. Sowers J.R. Metabolic risk factors and renal disease // Kidney International. — 2007. — Vol. 71, № 8. — Р. 719-720. — http://dx.doi.org/10.1038/si.ki.5002006.
30. Villareal D.T., Apovian C.M., Kushner R.F., Klein S. Obesity in older adults: Technical review and position statement of the American Society for Nutrition and NAASO, the Obesity Society // American Journal of Clinical Nutrition. — 2005. — 82. — Р. 923-934.
31. Coelho M., Oliveira T., Fernandes R. // Arch. Med. Sci. — 2013. — 9. — 2. — Р. 191-200. doi: 10.5114/aoms.2013.33181.
32. Pan S.Y., Des Meules M., Morrison H., Wen S.W. Obesity, high energy intake, lack of physical activity, and the risk of kidney cancer // Cancer Epid. Biom. Prev. — 2006. —15. — Р. 2453-60. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0616.
33. Sivestava T. Nondiabetic consequences of obesity on kidney // Pediatr. Nephrol. — 2006. — 21. — Р. 463-70. doi: 10.1007/s00467-006-0027-4.
34. Rutkowski P., Klasen A., Sebekova K. Renal disease in obesity. The need for greater attention // J. Ren. Nutr. — 2006. — 16. — Р. 216-33. doi: 10.1053/i.im.2006.04.017.
35. Chertow G.M., Hsu C., Johansen K.L. The emerging body of evidence: obesity and chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — 17. — Р. 1501-2. doi: 10.1681/ASN/2006040327.
36. Mathew A.V., Okada S., Sharma K. Obesity related kidney disease // Curr. Diabetes Rev. — 2011. — 7. — Р. 41-9.
37. Eknoyan G. Obesity and chronic kidney disease // Nefrologia. — 2011. — 31(4). — Р. 397-403. — doi: 10.3265/Nefrologia.pre2011.May.10963.
38. Praga M. Obesity — a neglected culprit in renal disease // Nephrol. Dial. Transpl. — 2002. —17. — Р. 1157-9.
39. Iseki K., Ikenuya Y., Kinjo K. Body mass index and the risk of development of end-stage renal disease in a screened cohort // Kidney Int. — 2004. — 65. — Р. 1870-9. doi: 10/1111/i.1523-1755.2004.00582.x.
40. Hsu C., McCulloch C.E., Iribarren C., Darbinian J., Go A.S. Body mass index and risk for end-stage renal disease // Ann. Intern. Med. — 2006. — 144. — Р. 21-8.
41. Sjerblad E., Fored C.M., Lindbald P. Obesity and risk for chronic renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — 17. — Р. 1695-702. doi: 10.1681/ASN.2005060638.
42. Praga M., Hernandez E., Morales E., Campos A.P., Valero M.A., Martinez M.A. et al. Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis // Nephrol. Dial. Transplant. — 2001. — 16. — Р. 1790-1798.
43. Jennet J., Olson J., Schwartz M., Silva F. Pathology of the Kidney // Heptinstall’s. — 2007. — P. 386.
44. Kambham N., Markowitz G., Valeri A., Lin J., D’Agati V. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic // Kidney International. — 2001. — Vol. 59, № 4. — Р. 1498-1509.
45. Myers M.G. Jr, Munzberg H., Leinninger G.M., Leshan R.L. The geometry of leptin action in the brain:more complicated than a simple ARC // Cell. Metab. — 2009. — 9. — Р. 117-123. doi: 10.1016/i.cmet.2008.12.001.
46. Vanholder R., de Smet R., Glorieux G. et al. Review on uremic toxins: classification, concentration, and interindividual variability // Kidney Int. — 2003. — 63. — Р. 1934-1943.
47. Lee M.C., Lee C.J., Ho G.J. et al. Hyperleptinemia positively correlated with metabolic syndrome in renal transplant recipients // Clin. Transplant. — 2010. — 24. — Р. 124-129.
48. Stenvinkel P., Heimburger O., Lonnqvist F. Serum leptin concentrations correlate to plasma insulin concentrations independent of body fat content in chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. — 1997. — 12. — Р. 1321-1325.
49. Bueno de Oliveira R., Liabeuf S., Okazaki H. et al. The clinical impact of plasma leptin levels in a cohort of chronic kidney disease patients // Clin. Kidney J. — 2013. — 6. — Р. 63-70. doi: 10.1093/ckj/sfs176.
50. Sowers J.R. Metabolic risk factors and renal disease // Kidney International. — 2007. — Vol. 71, № 8. — Р. 719-720. — http://dx.doi.org/10.1038/si.ki.5002006.
51. Savage, D.B., Sewter C.P., Klenk E.S. et al. Resistin/Fizz3 expression in relation to obesity and peroxisome proliferator-activated receptor-γ action in humans // Diabetes. — 2001. — 50. — Р. 2199-2202.
52. Lee J.H., Chan J.L., Yiannakouris N. et al. Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: Cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — 88. — Р. 4848-4856. doi: 10.1210/ic.2003-030519.
53. Won J.C., Park C.Y., Lee W.Y. et al. Association of plasma levels of resistin with subcutaneous fat mass and markers of inflammation but not with metabolic determinants or insulin resistance // J. Korean Med. Sci. — 2009. — 24. — Р. 695-700. doi: 10.3346/jkms.2009.24.4.695.
54. Dan S., Adytia P., Banerjee P., Bal C., Rov H., Banerjee S. Effect of chronic kidney disease on serum resistin level // Niger J. Clin. Pract. — 2014 Nov — Dec. — 17(6). — Р. 735-8. doi: 10.4103/1119-3077.144387.
55. Ellington A., Malik A., Klee G. et.al. Association of plasma resistin with glomerular filtration rate and albuminuria in hypertensive adults // Hypertension. — 2007. — 50. — Р. 708-714. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.095257.
56. Filkova M., Haluzik M., Gay S., Senolt L. The role of resistin as a regulator of inflammation: Implications for various human pathologies // Clin. Immunol. — 2009. — 133. — Р. 157-170. doi: 10.1016/j.clim.2009.07.013.
57. Mertens I., Van Gaal L.F. Obesity, haemostasis and the fibrinolytic system // Obesity Reviews. — 2002. — Vol. 3, № 2. — Р. 85-101.
58. Lijnen H.R. Role of fibrinolysis in obesity and thrombosis // Trombosis Research. — 2009. — Vol. 123, № 4. — Р. 46-49. doi: 10.1016/S0049-3848(09)70143-4.
59. Manttari M., Tiula E., Alikoski T., Manninen V. Effects of hypertension and dyslipidemia on the decline in renal function // Hypertension. — 1995. — Vol. 26, № 4. — Р. 670-675.
60. Pontremoli R., Nicolella С., Viazzi F. et al. Microalbuminuria is an early marker of target organ damage in essential hypertension // Am. J. Hypertens. — 1998 Apr. — 11(4, Pt. 1). — Р. 430-8.
61. Mule G., Nardi E., Cottone S. еt al. Influence of metabolic syndrome on hypertension-related target organ damage // J. Intern. Med. — 2005 Jun. — 257(6). — Р. 503-513. doi: 10.1111/j.1365-2796.2005.01493.x.
/14_u2.jpg)
/15_u2.jpg)
/15_u3.jpg)
/17_u2.jpg)