Международный эндокринологический журнал 3(9) 2007
Вернуться к номеру
Современная пероральная сахароснижающая терапия
Авторы: А.В. КАМИНСКИЙ, к.м.н., старший научный сотрудник
Научный центр радиационной медицины АМН Украины
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
На протяжении последних нескольких лет произошел глобальный пересмотр отношения к сахарному диабету второго типа (СД 2-го типа). Оказалось, что им болеет большая часть (более 90 %) пациентов с СД, он имеет не менее тяжелое течение, чем СД 1-го типа, а продолжительность жизни первых даже меньше, чем вторых. При втором типе патологические процессы развиваются более чем за 10 лет до момента выявления гипергликемии (манифестации заболевания). Поэтому при первичной диагностике стойкой гипергликемии обнаруживают большую часть осложнений диабета. Этим объясняются более жесткие современные подходы к диагностике ранних форм диабета, применяемые еще до этапа выявления стойкой гипергликемии, и к более раннему началу терапии этих сложных метаболических нарушений, включающих дислипидемию, гипертриглицеридемию, эндотелиальную дисфункцию с артериальной гипертензией и т.д.
Перед современным врачом всегда стоит проблемма: какой препарат назначить пациенту, тем более, когда в арсенале имеется большой выбор схожих по действию препаратов? Однако такая «схожесть» имеется только на первый взгляд. Одни препараты используются уже многие годы, их применение вошло в привычку, они стоят недорого, хотя пациенту и приходится принимать их по 2–3 раза в день. А ведь часто пациенты не только не соблюдают необходимые диету и физические нагрузки, но и делают пропуски в приеме медикаментов. Другие препараты — новые — стоят дороже первых, но действуют 24 часа и поэтому принимать их надо всего 1 раз в день. Имеются в арсенале врача и переходные варианты препаратов — «старые» препараты, применявшиеся многие годы, имевшие не лучшие фармакокинетические показатели, однако благодаря некоторым доработкам изменившие свои свойства, приближающие их к новым лекарственным средствам.
Преимущества новых препаратов кроются не только в продолжительности действия, но и в кратковременности их связывания с рецепторами, концентрации действующего вещества в таблетке, наличии активных метаболитов и т.п., что предопределяет безопасность медикаментов, эффективность и в конечном счете способствуют улучшению качества и увеличению продолжительности жизни пациентов.
Особенности развития патологических изменений при СД 2-го типа на некоторых этапах обусловливают необходимость применения различных препаратов или их комбинаций у одного и того же пациента. Принципиальными ориентирами, позволяющими выбрать тот или иной препарат, который наиболее подходит пациенту, являются следующие исходные данные: вес или индекс массы тела пациента, продолжительность болезни и уровень секреции эндогенного инсулина, величина гликемии, наличие инсулинорезистентности.
Большая часть больных СД (около 75–80 %) имеют избыточную массу тела, которая способствует запуску каскада сложных дисметаболических процессов, предшествующих манифестации диабета, таких как инсулинорезистентность, лептинорезистентность, гипоадипонектинемия и другие кардинальные изменения (дефектная секреция инсулина — снижение раннего пика первой фазы, избыточная продукция глюкозы печенью и т.д.). Поэтому лечение большей части этих пациентов необходимо начинать с препаратов, нивелирующих вышеназванные негативные процессы, то есть улучшающих чувствительность клеточных рецепторов к действию эндогенного инсулина, подавляющих патологическую секрецию глюкозы печенью. Прежде всего к таким медикаментозным средствам относят метформин. Применение его для инициации лечения СД 2-го типа рекомендуется практически всеми международными ассоциациями и клиническими руководствами при уровне гликемии до 7–9 ммоль/л, а его эффективность в монотерапии прослеживается на протяжении около 2 лет. В качестве альтернативы могут быть применены сенсибилизаторы инсулина — глитазоны или их комбинации (глитазон + метформин).
Однако сахарный диабет — болезнь с постоянным прогрессирующим течением и сложным патогенезом, поэтому метформин не может бесконечно долго подавлять часть патологических изменений и через какое-то время его использование в монотерапии оказывается неэффективным. Наличие дефектной секреции инсулина при СД 2-го типа предопределяет прием какого-либо средства, улучшающего секрецию инсулина, — секретагога, производного / непроизводного сульфонилмочевины (SUR) (при гликемии натощак порядка 7–15 ммоль/л) или использование препаратов инсулина (при гликемии более 15 ммоль/л).
В случае когда пациент с СД 2-го типа имеет нормальную массу тела (20–25 % случаев) и/или нормальную секрецию эндогенного инсулина (25 % случаев), что несложно установить по уровню С-пептида, или в случае прогрессирующего снижения интенсивности секреции эндогенного инсулина первостепенную важность приобретает изначальное применение каких-либо секретагогов, даже без назначения бигуанидов / глитазонов или в комбинации с ними.
Для успешного снижения рисков СД необходимо применение оптимизированной терапии, которая заключается в использовании медикаментозных средств, обладающих высоким антигипергликемическим потенциалом, пользующихся успехом не только у лечащего врача, но и у пациентов, то есть обладающих минимальными побочными эффектами и удобных в применении (1 таблетка 1 раз в день), что значительно увеличит правильность выполнения врачебных предписаний.
В настоящее время в арсенале эндокринолога имеются две группы секретагогов: а) производные сульфонилмочевины (глимепирид, гликлазид, глибенкламид и др.); б) меглитиниды — секретагоги, не являющиеся производными сульфонилмочевины (репаглинид является производным бензойной кислоты, а натеглинид — производным фенилаланина). Немногочисленные долговременные сравнительные исследования не показали преимущества применения меглитинидов — препаратов непродолжительного действия, направленных на коррекцию постпрандиальной гипергликемии, перед использованием секретагогов — сульфонилуретиков.
2007/ST62/Untitled-1.gif)
Сульфонилуретики применяются в Европе с 50-х годов, начиная с препаратов первого поколения. Эти препараты осуществляют свои эффекты прежде всего за счет усиления секреции эндогенного инсулина поджелудочной железой. Их выбор достаточно велик, а механизм действия во многом схож. Все они действуют через клеточные SUR-рецепторы и АТФ?зависимые калиевые каналы поджелудочной железы / сердца (сарколеммных и митохондриальных мембран), стимулируют увеличение внутриклеточного соотношения АТФ к АДФ в панкреатической бета-клетке (A. Dornhorst, 2001). Это способствует изменению чувствительности АТФ-зависимых калиевых (K+-ATФ) каналов, приводит к мембранной деполяризации и «втеканию» кальция (Ca2+) в бета-клетку, препятствует вхождению калия. Такое увеличение концентрации внутриклеточного Ca2+ вызывает выход инсулина из бета-клетки в виде секреторных гранул.
Все секретагоги сульфонилмочевины отличаются по относительному сродству к сарколеммным и митохондриальным АТФ-зависимым калиевым каналам. Например, в исследовании Mocanu (2001) глимепирид (Амарил) имел сродство только к сарколеммным каналам, а глибурид — к обоим. Именно поэтому глибурид за счет воздействия на митохондриальные каналы усиливал ишемию миокарда и способствовал увеличению очага инфаркта, в то время как глимепирид, наоборот, не оказывал негативного влияния на эти процессы.
Глибенкламид тоже взаимодействует с обоими типами каналов, безвозвратно ингибирует каналы Kir6.2 и SUR1, вызывая негативные сердечно-сосудистые эффекты.
Наименьшим сродством к таким рецепторам в тканях головного мозга, миокарда, гладких мышц сосудистой стенки среди всех сульфонилуретиков и секретагогов обладают глимепирид (Амарил) и репаглинид, тем самым они оказывают наименьшее негативное влияние на клетки этих тканей.
Амарил (глимепирид) обладает значительными преимуществами по сравнению с другими сахароснижающими средствами (Б. Маньковский, 2002).
Амарил связывается с рецепторами клеточной мембраны, которые имеют наименьшую молекулярную массу (65 кДа) в отличие от других сульфонилуретиков (140 кДа). Это позволяет оказывать более быстрый эффект и менее других удерживать подобную связь (в 8–9 раз), что предопределяет уникальность фармакокинетики (стимуляция транслокации GLUT?4 в 3 раза, как в нормальной бета-клетке) и безопасность (уменьшение вероятности гипогликемии) при достаточной эффективности сахароснижающей активности.
На фоне приема Амарила реже отмечаются гипогликемические состояния, чем при лечении другими известными препаратами — производными сульфонилмочевины, что обусловлено более экономной секрецией инсулина в ответ на прием этого лекарственного средства (Holstein, 2001; Б. Маньковский, 2002). Отсутствует стимулированная экспрессия гликозил-фосфадилинозитолспецифической фосфолипазы С, которая осуществляет независимое от инсулиновых рецепторов фосфорилирование тирозина в инсулин рецепторной субстанции — инсулиномиметический сигналинг глимепирида (В. Полторак, 2005). Меньшая выраженность гиперинсулинемии, возникающей при лечении Амарилом уменьшает, с одной стороны, риск резкого снижения содержания глюкозы в крови, а с другой — возможное отрицательное ее влияние на сосудистую стенку и симпатическую нервную систему (Б. Маньковский, 2002).
В частности, несколько большая вероятность возникновения гипогликемий при применении глимепирида по сравнению с гликлазидом-МР, что показано в исследовании GAIDE, финансированном фирмой «Сервье» (разница в тяжелых гипогликемиях (3 ммоль/л), не требующих посторонней помощи, составила 8,9 против 3,7 %), что говорит о большей сахароснижающей способности Амарила (за счет активного метаболита и более быстрого нарастания пика концентрации — около 2–4 часов), а их вероятность возможна при приеме обоих препаратов. Как показало данное исследование, большая часть таких гипогликемий наблюдалась преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 80 мл/мин). Кроме того, в данном исследовании гипогликемии чаще всего наблюдались почему-то среди пациентов, получающих минимальные дозы этих препаратов (30–60 мг гликлазида или 1–2 мг глимепирида), что скорее свидетельствует о необученности пациентов (принял препарат — не поел) и/или неадекватной начальной дозе препаратов в том и другом случае. В подтверждение этих слов в исследовании GAIDE не отмечено ни одной гипогликемии при приеме 6 мг глимепирида.
В исследовании GAIDE количество побочных эффектов, не связаных с лечением (преимущественно сердечно-сосудистых), было примерно равное: при приеме гликлазида-МР — 40,9 %, а глимепирида — 40,1 %.
Экспериментальные исследования in vitro на животных показали, что применение различных сульфонилуретиков в условиях гипоксии нарушает компенсаторный процесс открытия K+-ATФ-каналов для калия и уменьшает обусловленную гипоксией вазодилатацию коронарных артерий, что может свидетельствовать об их кардиотоксическом влиянии. Однако у людей концентрации сульфонилуретиков в крови ниже, чем исследуются в экспериментальных работах, а интенсивность этих процессов для разных препаратов отличается, что зависит от сродства препаратов к клеточным рецепторам и K+-ATФ-каналам по силе или по времени воздействия.
В условиях гипоксии эти каналы открываются для калия, который устремляется в клетку, а поступление ионов кальция в клетку, наоборот, блокируется, что уменьшает потребность миокарда в кислороде, способствует возникновению вазодилатации и гипоксии, однако повышает вероятность развития желудочковых аритмий. Такой защитный механизм «ишемического прекондиционирования» позволяет при кратковременных эпизодах ишемии делать сердце более устойчивым к последующим ишемическим атакам. Такое защитное действие доказано только в отношении применения Амарила. Его взаимодействие с АТФ-зависимыми калиевыми каналами отличается от действия других сульфонилуретиков, предполагая большую потенциальную безопасность у больных с ишемической болезнью сердца. Таким образом, Амарил не оказывает повреждающего эффекта на защитный феномен ишемического прекондиционирования миокарда («закаливания ишемией»).
Амарилу присущ ряд других положительных эффектов. В частности, он обладает доказанными антиатерогенными свойствами. Его применение вызывает достоверное увеличение секреции гормона жировой ткани — адипонектина, обладающего защитным антиатерогенным действием по отношению к эндотелию сосудов (ангиопротекция), количество которого снижается по мере увеличения массы тела. Тем самым применение Амарила улучшает функции эндотелия сосудов и влечет увеличение продукции монооксида азота, ответственного за вазодилатацию, косвенно способствуя снижению АД. Помимо этого Амарил снижает количество провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, ингибитор активатора плазминогена 1-го типа и др.), что также уменьшает сердечно-сосудистые проявления СД, ожирения и метаболического синдрома в целом.
Использование Амарила (глимепирида) позволяет уменьшить выраженность инсулинорезистентности за счет внепанкреатических воздействий. Он одновременно снижает продукцию глюкозы печенью, усиливает активность гликогенсинтетазы в мышечной ткани, повышает утилизацию глюкозы в периферических тканях.
Амарил может использоваться и у больных с начальными проявлениями диабетической или гипертонической нефропатии, поскольку слабо кумулируется, и, как и глибенкламид, выводится почками лишь наполовину, в то время как гликлазид и глипизид — на 70–80 %.
Таким образом, Амарил является современным сахароснижающим препаратом третьего поколения, используемым один раз в сутки, с истинным пролонгированным действием. Применение Амарила способствует не только нормализации гликемии за счет стимуляции секреции инсулина бета-клетками, но и нивелированию прогрессирования СД и его осложнений посредством улучшения эндотелиальной функции (ангиопротекция), снижения уровней провоспалительных цитокинов.
Список литературы
1. Dornhorst A. Insulinotropic meglitinide analogues // Lancet. — 2001. — 358. — 1709-1716.
2. Mocanu M.M., Maddock H.L., Baxter G.F., Lawrence C.L., Standen N.B., Yellon D.M. Glimepiride, a novel sulfonylurea, does not abolish myocardial protection afforded by either ischemic preconditioning or diazoxide // Circulation. — 2001. — 103. — 3111-3116.
3. Маньковский Б.Н. Использование глимепирида (Амарила) в терапии больных сахарным диабетом 2 типа // НМТ. — 2002. — № 4. — С. 46.
4. Полторак В.В. Стандарт современных пероральных антидиабетических препаратов // Medicus Amicus. — 2005. — № 5. — С. 16.