Журнал «Здоровье ребенка» 6 (74) 2016
Вернуться к номеру
Применение рекомбинантного α-2b-интерферона в лечении острых респираторных вирусных заболеваний у детей
Авторы: Чернышева О.Е.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, г. Лиман, Украина
Версия для печати
Резюме
У статті описані типи і біологічні особливості інтерферонів, що є складовою частиною противірусного захисту дитячого організму. Показано можливості застосування інтерферонів, зокрема α-2b-інтерферону (Лаферобіон), у комплексній терапії гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей починаючи з неонатального періоду.
В статье описаны типы и биологические особенности интерферонов, которые являются составной частью противовирусной защиты детского организма. Показаны возможности применения интерферонов, в частности α-2b-интерферона (Лаферобион), в комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей начиная с неонатального периода.
The article describes the types and biological features of interferons, which are the part of the child’s body antiviral defense. There are shown the possibilities of using interferons, in particular, α-2b-interferon (Laferobion), in the comprehensive treatment of acute respiratory viral infections in children since the neonatal period.
Ключевые слова
рекомбінантний α-2b-інтерферон; гострі респіраторні вірусні захворювання; діти
рекомбинантный α-2b-интерферон; острые респираторные вирусные заболевания; дети
recombinant α-2b-interferon; acute respiratory viral diseases; children
Статтю опубліковано на с. 69-73
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются наиболее распространенными инфекциями у человека. На их долю, включая грипп, приходится не менее 70 % инфекционных заболеваний. Почти 90 % населения как минимум один раз в год переносят одну из респираторных инфекций вирусной этиологии, что в целом предопределяет высокую заболеваемость и даже влияет на показатель смертности. Быстрое распространение в популяции респираторных вирусов обусловлено отсутствием у людей специфического иммунитета, что приводит к повышенной заболеваемости, нередко осложненному течению, колоссальным экономическим затратам. Ежегодная смертность от ОРВИ и их осложнений составляет почти 4,5 млн случаев. В педиатрической практике ОРВИ являются одной из актуальных проблем, что определяется прежде всего высоким уровнем данной патологии у детей всех возрастных групп — от 50 000 до 72 000 случаев на 100 тысяч детского населения [3, 4], что более чем в 2,5–4 раза превышает аналогичные показатели у взрослых [7]. Установлено, что в детском возрасте данные заболевания значительно преобладают в структуре не только инфекционной (почти 90 %), но и всей впервые зарегистрированной патологии (более 60 %) и чаще встречаются у детей, посещающих дошкольные организованные коллективы [7]. В Украине каждый год ОРВИ болеют до 15 млн человек, более половины из которых составляют дети [1, 12, 16]. Это приводит к весьма значимым экономическим потерям, связанным с данной патологией, как прямым, обусловленным лечением и реабилитацией больного ребенка, так и непрямым, вызванным нетрудоспособностью родителей. Экономический ущерб только от гриппа составляет около 400 000 000 гривен в год. Кроме того, лечение ОРВИ и их осложнений (риниты, фарингиты, тонзиллиты, синуситы, оти–ты, ларингиты, бронхиты, пневмонии) занимает 80 % деятельности участкового педиатра. Данные обстоятельства объясняют приоритетность проблемы заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями для здравоохранения любой страны.
Развитие острых респираторных вирусных заболеваний происходит в результате аэрогенного инфицирования различными возбудителями — респираторными вирусами, бактериями, атипичными микроорганизмами. У каждого третьего больного ребенка, особенно раннего возраста, встречаются формы с высоким риском развития жизнеугрожающих синдромов (синдром крупа, нейротоксикоз, судорожный синдром, бронхообструктивный синдром) и бактериальных осложнений, определяющих тяжесть, длительность и исход заболевания [7, 11, 12]. Риск развития осложнений зависит от возраста ребенка — наиболее высок он у младших детей. По мере взросления отмечается снижение вероятности их развития на 20 % каждые последующие 6 лет жизни ребенка [11, 30].
Наиболее часто, в 80–90 % случаев, ОРВИ у детей вызываются вирусами гриппа и парагриппа, аденовирусами, респираторно-синцитиальными вирусами [12]. Большинство возбудителей являются РНК-содержащими вирусами, исключение составляет аденовирус, в вирион которого входит ДНК.
В литературе имеется значительное количество работ, посвященных вопросам лечения и профилактики респираторных инфекций. Практика лечения вирусных заболеваний определяет две противоположные тактики, когда и врачами, и больными при самолечении в одних случаях терапия не проводится или используются симптоматические средства, в частности жаропонижающие препараты, сосудосуживающие капли в нос, спреи, в других — с первых дней заболевания применяются антибактериальные средства. Не оправдана ни одна, ни другая тактика лечения ОРВИ. Кроме того, применение антибактериальных средств при вирусных заболеваниях нередко осложняет их течение, приводит к росту бактериальной резистентности, развитию ряда побочных эффектов и аллергических реакций. При этом предотвращение бактериальных осложнений на фоне использования антибиотиков не подтверждается клинической практикой [27].
Высокая контагиозность, скорость распространения возбудителей, изменчивость антигенных свойств вирусов, смешанный характер инфекции, развивающаяся резистентность к препаратам, возникновение вторичного иммунодефицита, нерациональная фармакотерапия оставляют вопрос терапии ОРВИ открытым [1, 5, 22]. Поэтому поиск, разработка, внедрение универсальных и перспективных средств терапии и профилактики острых респираторных вирусных заболеваний представляют важную медицинскую и социальную проблему [1, 5, 19, 25, 27].
Система интерферонов (ИНФ) способна надежно защитить здорового человека от вирусных инфекций. Однако в детском возрасте возможно нарушение синтеза интерферонов, что приводит к более частым инфекционным заболеваниям, способным принимать тяжелое и затяжное течение. Также различные отклонения в системе интерферонов могут наблюдаться при нарушениях питания, техногенных загрязнениях окружающей среды, стрессах. Особенно сниженная способность вырабатывать интерфероны обнаружена у детей, находящихся на раннем искусственном вскармливании, часто и длительно болеющих, живущих в неблагоприятной экологической обстановке, подвергшихся внутриутробному инфицированию, а также в осенне-зимние месяцы, чем, возможно, определяются сезонные вспышки вирусных заболеваний. Неоправданное назначение антибиотиков в некоторых случаях также является причиной снижения собственного иммунитета, нарушает синтез интерферонов [6].
Активность интерферонов многогранна и характеризуется противовирусным, иммуномодулирующим, противоопухолевым и антипролиферативным эффектами. Противовирусное действие определяется подавлением синтеза вирусной РНК, белков оболочки вируса, активацией внутриклеточных ферментов протеинкиназы (разрушает фактор инициации синтеза белка с матричной РНК, подавляющий белковый синтез) и аденилатсинтетазы (вызывает синтез веществ, разрушающих вирусную РНК). Роль интерферонов в противовирусной защите подтверждается наличием строгой корреляции между уровнем продукции эндогенного ИНФ и выздоровлением, усугублением тяжести болезни при подавлении активности эндогенного интерферона, и, наконец, профилактическое лечение интерфероном позволяет предотвратить развитие вирусной инфекции [10]. Иммуномодулирующий эффект заключается в способности интерферонов регулировать взаимодействие клеток, участвующих в иммунном ответе, регулируя экспрессию на мембранах клеток молекул главного комплекса гистосовместимости I типа, или в непосредственной активации иммунокомпетентных клеток. Способность интерферонов замедлять или подавлять рост культуры клеток, активировать противоопухолевые механизмы иммунной системы, повышать экспрессию на злокачественных клетках молекул гистосовместимости, модулировать продукцию антител, подавлять действие опухолевых ростовых факторов определяет противоопухолевый эффект. Антипролиферативное действие заключается в способности интерферонов проявлять свойства цитостатиков — подавлять рост клеток за счет ингибирования факторов, стимулирующих пролиферацию клеток [7, 10].
Основные классы интерферонов — интерферон альфа (α), интерферон бета (β), интерферон гамма (γ) — оказывают значимое влияние на течение РНК-вирусных инфекций. Продукция интерферонов в большинстве случаев провоцируется проникновением в организм бактерий, вирусов или продуктов их жизнедеятельности. Интерферон не только самостоятельно борется с микроорганизмами и злокачественными опухолями, но и активирует другие факторы защиты — макрофаги и естественные киллеры. Согласно исследованиям Е.И. Юлиша и соавторов, у детей, часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями на фоне персистирующего течения вирусных инфекций, имеет место значимое снижение уровня α-интерферона в крови — в 1,5 раза по сравнению с показателем здоровых детей — и многократное повышение содержания γ-интерферона [9, 20, 26, 27]. Также имеются исследования, свидетельствующие о слабой реакции эпителиальных клеток респираторного тракта на вирусную инфекцию и низкую продукцию альфа-2b-интерферона [14], дефиците его синтеза и активности при тяжелом течении ОРВИ [8, 18].
Ошибочное мнение о возможности отказаться от лечения ОРВИ может привести к тому, что респираторные инфекции принимают осложненное течение, могут вызвать обострение хронических состояний, таких как бронхиальная астма, гломерулонефрит, заболевания сердца. Своевременная терапия ОРВИ способствует более быстрому выздоровлению и предупреждает развитие осложнений. Безусловно, лечение ОРВИ должно быть комплексным и строиться индивидуально в каждом конкретном случае.
Достаточно широкое применение при вирусных респираторных инфекциях нашли препараты интерферона, которые, как факторы защиты и средства поддержания иммунитета, обладают широким спектром профилактического и лечебного действия [6].
Одним из первых препаратов интерферона, применяемых в клинической практике, является человеческий лейкоцитарный интерферон. Наряду с целым рядом положительных качеств он имеет и недостатки. Так, даже при применении самых совершенных систем контроля не может быть 100% гарантии того, что полученный препарат не содержит вирусов иммунодефицита человека, гепатитов В, С, D, цитомегаловируса [12]. Кроме того, несмотря на высокоэффективные методы очистки получаемого сырья, невозможно полностью избавиться от балластных белков, следовательно, препараты человеческого лейкоцитарного интерферона потенциально могут являться аллергенами [5].
На смену естественным интерферонам пришли рекомбинантные формы препаратов с интраназальным, парентеральным и ректальным способом введения, такие как Лаферобион, виферон, гриппферон, назоферон, реаферон, липоферон и др. Новые биотехнологические разработки по производству безопасных и эффективных лекарственных средств позволяют синтезировать рекомбинантные интерфероны, такие как препарат Лаферобион, в бактериальных клетках кишечной палочки. Благодаря особым технологиям получают высокоочищенную субстанцию, пригодную для применения у человека, без использования донорской крови, что исключает возможность заражения вирусами гепатита, вирусом иммунодефицита человека, цитомегаловирусом [2]. Отсутствие в процессе применения препарата Лаферобион образования нейтрализующих антител и развития нежелательных эффектов позволяет назначать его при лечении новорожденных детей, в том числе недоношенных [2].
У детей при ОРВИ чаще используют препараты экзогенных рекомбинантных ИНФ для интраназального введения, имеющих специфическую активность [12, 21]. Под действием интерферонов происходят изменения топографии клеточной мембраны, что препятствует фиксации вируса и пенетрации его в середину клетки. Система интерферонов формирует защитный барьер на пути вирусов намного раньше, чем специфические защитные реакции иммунитета, путем стимуляции резистентности клеток, делая их неспособными к размножению вирусов [13]. Назальные формы препаратов рекомбинантного α-2b-интерферона целесообразно использовать для профилактики ОРВИ и при первых проявлениях заболевания [16]. Для назального применения Лаферобион выпускается в виде сухого лиофилизата для приготовления раствора в дозировке 100 тыс. МЕ во флаконах.
Перспективным является назначение α-2b-интерферона в виде ингаляций через небулайзер. Преимущество ингаляционной терапии заключается в том, что она может использоваться для освобождения верхних дыхательных путей от патологического содержимого, а также для доставки лекарственных препаратов к слизистой оболочке дыхательных путей. При этом возрастает интенсивность всасывания в организм лекарственного вещества, увеличивается его депонирование в подслизистом слое верхних дыхательных путей и создается высокая концентрация данного средства в очаге поражения. Лекарственное вещество распыляется и в виде аэрозоля оседает на слизистых оболочках верхних дыхательных путей. Применение небулайзерной терапии ОРВИ еще не получило широкого распространения. Однако высокая эффективность данной терапии позволяет рекомендовать ее для широкого использования в медицинской практике [23]. Для ингаляции через небулайзер Лаферобион (порошок в ампулах по 100 000 МЕ) применяется из расчета 25–30 тыс. МЕ/кг/сут на 3 приема. Содержимое ампулы предварительно необходимо растворить в 3 мл физиологического раствора хлорида натрия [15]. В последние годы появились сведения об эффективности ингаляционной коррекции интерферонового статуса препаратами ИНФ-α у новорожденных детей с синдромом полиорганной недостаточности [24], подтверждаемые достоверным повышением уровня этого цитокина в сыворотке крови на фоне лечения.
Таким образом, ингаляционное использование рекомбинантного α-2b-интерферона, учитывая эффективность, безопасность, удобство применения, может быть рекомендовано для клинической практики при лечении у детей острых респираторных заболеваний в первые дни, для профилактики ОРВИ — при контакте с больными вирусными инфекциями в течение всего срока угрозы инфицирования, при сезонном повышении заболеваемости, в организованных коллективах (детских и взрослых), группах риска — у медицинских работников, учителей, особенно в период эпидемии.
Еще одной формой препарата Лаферобион являются ректальные суппозитории. Применение препарата Лаферобион в форме ректальных суппозиториев позволяет свести к минимуму возможность взаимодействия с другими лекарственными препаратами [2]. В состав ректальных суппозиториев Лаферобион входят рекомбинантный α-2b-интерферон (по 150 000, 500 000 МЕ), токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и твердый жир. Среди преимуществ суппозиториев при ОРВИ у детей — биодоступность препаратов, удобство применения, отсутствие гриппоподобного синдрома, высокий уровень абсорбции лекарственного вещества, отсутствие метаболического эффекта первого прохождения через печень [2, 16]. Наличие в комплексе препарата Лаферобион мембраностабилизирующих компонентов, цитопротекторов — токоферола ацетата и витамина С — обусловливает повышение противовирусной активности интерферона в 10–14 раз путем усиления его иммуномодулирующего действия на Т- и В-лимфоциты. Включение в состав препарата Лаферобион антиоксидантов препятствует окислительному разрушению молекул интерферона и способствует сохранности биологической активности лекарственного продукта [28].
Методика использования и дозирование ректальных суппозиториев Лаферобион:
— новорожденным, в том числе недоношенным с гестационным возрастом более 34 недель, — по 150 000 МЕ 2 раза в сутки;
— недоношенным с гестационным возрастом менее 34 недель — по 150 000 МЕ 3 раза в день 5 дней. Перерыв между курсами — 5 дней;
— детям первого года жизни — по 150 000 МЕ 2 раза в сутки;
— от 1 года до 7 лет — 500 000 МЕ 2 раза в день;
— 7–14 лет — 1 млн МЕ (2 суппозитория) 2 раза в сутки.
Курс лечения при ОРВИ — 5 дней.
В исследованиях А.П. Юрцевой и соавторов выявлено, что применение ректальных суппозиториев Лаферобион у детей, часто болеющих ОРВИ, осложненными бронхообструктивным синдромом, способствует модуляции иммунного ответа клеточным и гуморальным звеньями, происходит повышение уровня ИНФ-γ и интерлейкина-4, снижение концентрации общего IgE, отмечаются положительная динамика показателей антиоксидантной защиты, снижение продуктов перекисного окисления липидов [29]. По заключению авторов, профилактическое назначение препарата Лаферобион способствует снижению частоты ОРВИ и приступов бронхообструкции. Таким образом, использование препарата является перспективным средством профилактики бронхообструктивного синдрома у детей, протекающего на фоне ОРВИ.
Клиническая эффективность и безопасность ректальных суппозиториев Лаферобион при лечении ОРВИ у детей различного возраста описана в работах С.Л. Няньковского и соавторов [17].
Очень небольшой спектр противопоказаний к использованию препарата связан с индивидуальной повышенной чувствительностью к его компонентам; заболеваниями щитовидной железы, сердечно-сосудистой системы и эпилепсией; тяжелым нарушением функции почек, печени. Как правило, побочные реакции — легкие или средней тяжести, после окончания лечения исчезают [27].
Таким образом, несмотря на огромное количество препаратов для лечения ОРВИ и гриппа, представленных на современном фармацевтическом рынке, выбор лекарственного средства остается актуальной задачей для практикующего врача.
Данные исследований последних лет свидетельствуют о том, что включение α-2b-интерферона в комплексную терапию и профилактику ОРВИ способствует уменьшению выраженности воспалительного процесса, длительности заболевания, риска развития осложнений. Тактика назначения лечения и ведения больного ребенка с ОРВИ или гриппом напрямую связана с тяжестью инфекционного процесса, формой заболевания и наличием осложнений. Успех терапии зависит от правильной оценки состояния больного и раннего начала терапии. Одним из перспективных направлений не только профилактики, но и лечения вирусно-бактериальных заболеваний у детей всех возрастных групп, включая недоношенных новорожденных, является применение рекомбинантных α-2b-интерферонов, которым свойственно не только блокирование размножения инфекционных агентов, в частности вирусов, но и предотвращение инфицирования здоровых клеток, что способствует уменьшению тяжести заболевания, снижению частоты осложнений и профилактике рецидивов инфекции.
Несмотря на проводимые исследования, необходимо дальнейшее наблюдение, накопление результатов клинических исследований, касающихся обобщения сведений об эффективности действия препарата Лаферобион, различных его форм, особенностей применения у детей разного возраста с целью профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций.
Список литературы
1. Бекетова Г.В. Интерфероны в лечении острых респираторных вирусных инфекций у детей // Ліки України. — 2011. — № 3 (149). — С. 106-109.
2. Дудник В.М. Патогенетичні особливості використання препаратів інтерферону в педіатрії // Інформаційний лист про нововедення в сфері охорони здоров’я. — № 158-2013. — Протокол № 1 від 30.04.2013.
3. Ершов Ф.И., Григорян С.С., Орлова Т.Г., Семененко Т.А., Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А., Нестерина Л.Ф., Исаева Е.И. Этиопатогенетические подходы к лечению ОРВИ у детей // www.interferon.su/php/content.php?id=49.
4. Ершов Ф.И. Современная иммунопрофилактика и терапия гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций // Consilium medicum. — 2009. — № 11. — С. 79-82.
5. Ершова И.Б., Косенко В.С., Осычнюк Л.М., Осипова Т.Ф., Мочалова А.А. Липосомные формы интерферонов в педиатрической практике при лечении ОРВИ у детей // Здоровье ребенка. — 2009. — № 2 (17). — C. 20-23.
6. Зайцева О.В. Актуальная проблема сегодняшнего дня: лечение и профилактика вирусных инфекций // http://www.interferon.su/php/content.php?id=497.
7. Заплатников А.Л. Иммунопрофилактика и иммунотерапия острых респираторных инфекций у детей // Лечащий врач. — 2006. — № 9. — C. 50-56.
8. Казмирчук В.Е. Пособие по клинической иммунологии для практических врачей / В.Е. Казмирчук, Д.В. Мальцев. — К.: Здоров’я України, 2012. — 368 с.
9. Клинико-иммунологический статус детей, воспитывающихся в доме ребенка / Юлиш Е.И., Балычевцева И.В., Гадецкая С.Г. [и др.] // Совр. педиатрия. — 2010. — № 1 (29). — С. 63-71.
10. Колобухина Л.В. Виферон в лечении острых респираторных вирусных инфекций // РМЖ. — 2003. — № 5. — C. 306.
11. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Острые респираторные вирусные инфекции в амбулаторной практике врача-педиатра. — М., 2005. — 61 с.
12. Крамарев С.А. Лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей // Рациональная фармакотерапия. — 2008. — № 3/2. — C. 24-28.
13. Крамарєв С.О., Євтушенко В.В. Оцінка ефективності рекомбінантного інтерферону альфа для профілактики та лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей // Здоров’я України. — 2008. — № 18/1. — C. 49-50.
14. Лечение и профилактика острых респираторных инфекций у часто болеющих детей / Знаменская А.А., Фомина В.Л., Учайкин В.Ф. [и др.] // Лечащий врач. — 2011. — № 1.
15. Максимова С.М., Самойленко И.Г., Бухтияров Э.В., Максимова Н.В. Небулайзерная терапия в детской пульмонологии // Здоровье ребенка. — 2010. — № 5 (26). — С. 87-91.
16. Марушко Ю.В., Голубовська Ю.Є., Марушко Є.Ю. Застосування рекомбінантного інфтерферону альфа‑2b у педіатричній практиці // Здоровье ребенка. — 2016. — № 2 (70). — С. 81-86.
17. Няньковський С.Л., Няньковська О.С., Яцула М.С. Клінічні особливості використання інтерферонів при лікувані ГРВІ у дітей // Здоровье ребенка. — 2015. — № 5 (64). — С. 7-12.
18. Образцова Е.В. Препараты интерферона и его индукторы при гриппе и ОРИ у детей / Е.В. Образцова, Л.В. Осидак, Е.Г. Головачева // Детские инфекции. — 2010. — Т. 9, № 1. — С. 35-40.
19. Петленко С.В., Романцов М.Г., Шульдякова О.Г., Коваленко А.Л. Снижение респираторной заболеваемости подростков в период неустойчивой эпидемической ситуации по ОРЗ и гриппу // Клинические исследования лекарственных средств: Материалы IV Международной конференции. — М., 2004. — C. 171-172.
20. Подходы к лечению и реабилитации часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями детей, проживающих в доме ребенка / Юлиш Е.И., Балычевцева И.В., Висягин В.Б. [и др.] // Здоровье ребенка. — 2010. — № 2 (23). — С. 32-39.
21. Попов В.Ф. Лекарственные формы интерферонов. — М.: Триада-Х, 2002. — 136 с.
22. Романцов М.Г., Шульдякова О.Г., Коваленко А.Л., Ершов Ф.И. Медикаментозная профилактика респираторной заболеваемости в период неустойчивой эпидемической ситуации по гриппу // Фундаментальные исследования. — 2004. — № 4. — С. 14-16.
23. Таточенко В.К. Острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей — лечение и профилактика // Доктор.Ру. — 2003. — № 12. — С. 12.
24. Шкурупій Д.А., Похилько В.І., Мамонтова Т.В. Інгаляційна корекція вмісту інтерферону-α в новонароджених із синдромом поліорганної недостатності // Клінічна та експериментальна патологія. — 2013. — Т. XII, № 1 (43). — С. 176-179.
25. Шульдякова О.Г. Респираторные инфекции у детей // Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях / Под ред. М.Г. Романцова, Ф.И. Ершова. — М., 2007. — C. 233-277.
26. Юлиш Е.И. Реабилитация часто и длительно болеющих детей при различном течении персистирующих инфекций / Е.И. Юлиш, С.Я. Ярошенко // Вестн. физиотерапии и курортол. — 2010. — Т. 16, № 6. — С. 193.
27. Юлиш Е.И. Противовирусная терапия в лечении острых респираторных заболеваний у детей // Современная педиатрия. — 2013. — № 5 (53). — С. 1-4.
28. Юлиш Е.И. Цитомегаловирусная инфекция у детей. Подходы к лечению при различном течении инфекционного процесса // Здоровье ребенка. — 2015. — № 4 (64). — С. 7-14.
29. Юрцева А.П., Фофанова О.В., Осадець Н.Б., Боднар О.П. Ефективність застосування лаферобіону в дітей із рецидивуючим бронхообструктивним синдромом, які часто хворіють на гострі респіраторні захворювання // Здоровье ребенка. — 2014. — № 5 (56). — С. 81-86.
30. Whitley R.J., Hayden F.G., Reisinger K.S. et al. Oral oseltamivir treatment in children // Ped. Inf. Dis. — 2001. — 2. — 127-133.